全 文 ：#思路与方法#
中药新药研发思路与方法的探索
王 停t 3 o张建军t o张德芹t o高学敏t o荆 鲁u
kt q北京中医药大学 临床中药学教研室 o北京 tsssu| ~u q中国中医研究院 西苑医院 o北京 tsss|tl
随着当代人类疾病谱的变化 o一些新的疾病如高泌乳素
血症 !糖尿病性脂代谢紊乱等正严重危害着人类的健康 ∀由
于目前治疗这些疾病的中成药空缺 o笔者由此想到一个问
题 }如何选择和开发治疗这类疾病的中药新药 现将笔者在
实践中摸索出的一套关于中药新药研究开发的思路与方法
阐述如下 ∀
1 研究疾病的确定
进行新药研究与开发 o首先要确定所要研究的疾病 ∀一
般来讲 o研究者所研究的应该是那些从中 !西医角度对其机
理和治疗方法都有一定研究的疾病 o如高泌乳素血症 !糖尿
病性脂代谢紊乱等 ∀这就需要进行文献检索 o文献研究可使
研究者对该疾病的发病机制 o中西医两种治疗方法的优缺
点 o有一个系统的了解 o帮助研究者确立所要研究的疾病种
类 o并为以后的中药复方设计打下基础 ∀以治疗高泌乳素血
症的新药研究为例 o通过文献研究 o笔者认识到高泌乳素血
症是多种原因引起的血清泌乳素k° o又称催乳素l浓度增
高k° t qvy ±°²¯#ptl的一种下丘脑垂体疾病 o好发于女
性 o临床可见月经稀少 !闭经 !溢乳 !不孕等症状 ∀现代医学
对其发病机理的认识为生理 !病理和药理性等因素干扰了抑
制 ° 分泌的多巴胺 o使得 ° 分泌增加 ~中医学对其病因
病机的认识则以肝郁 !肾虚 !血瘀为主 ∀目前西医治疗本病
主要依赖溴隐停 o但存在副作用大 !易复发 !° 降低水平不
易控制 !价格昂贵等诸多弊端 ~而中医药的辨证论治在治疗
高泌乳素血症方面则具有不良反应小 !不易复发 !泌乳素降
低稳定 !价格便宜等诸多优势 o选择这类疾病进行研究有较
大的实际意义 ∀
2 复方设计及初步优化
中药复方的设计是新药研发成功的关键 ∀复方设计的
基本原则应以中医理法方药的思想为主 o结合现代中药药理
研究及循证医学的思想选药组方 ∀
辨证论治是中医学的精髓 o中医的理 !法 !方 !药是辨证
论治的具体体现 o即根据疾病所表现出的病因 !病机 !病位 !
病性等来确定中医的证 o在辨证准确的基础上 o确定恰当的
治法 o选择合适的药物 o酌定用量 o妥善配伍组方 ∀由此
≈收稿日期 ussv2tt2tw
≈基金项目 国家自然科学基金kvsszs|ttl
≈通讯作者 3王停 oר¯ }kstslywz{xzyx
笔者可以简易快速地从我国目前 tu {ss多种可用中药中筛
选出有效中药 o这实际上是对复方的初步优化 ∀
在设计复方时 o要兼顾中西医两种理论的长处 o中医从
整体宏观上把握 o辨证论治 ~西医则从微观上入手 o针对该病
发病机理 o选择有效药物 ∀同时结合文献分析 o选择在复方
中出现频率较高的中药 o这其中包括循证医学的思想 ∀如治
疗高泌乳素血症的复方设计 o中医认为 o肝郁 !肾虚 !血瘀为
高泌乳素血症的病因病机 o治以疏肝解郁 o调补肝肾 o活血祛
瘀之法 o可选用柴胡 !香附 !枳壳等药疏肝解郁 ~熟地 !女贞
子 !巴戟天 !菟丝子等药调补肝肾 ~丹参 !山楂等药活血化瘀 ∀
西医认为 o高泌乳素血症是由多种因素干扰了抑制 ° 分泌
的多巴胺 o使得 °分泌增加所致 ∀结合现代中药药理学研
究成果 o如麦芽中含麦角类化合物 o有拟多巴胺抑制 ° 分
泌的作用 ~芍药甘草汤有降低血清 ° 等作用 ∀这些中药的
现代研究成果都是复方设计的依据 o但最终还要统一到中医
的认识上来 ∀同时 o通过计算机对文献的统计显示 o麦芽 !菟
丝子 !柴胡等药在治疗高泌乳素血症的文献中出现频率较
高 ∀综合以上因素 o笔者设计了一个由 z味中药组成的初步
处方 ) 通经回乳方 o该方尽量符合中西医两种理论 o以求达
到最佳组合 o这实际上完成了复方的初步优化过程 ∀
3 动物实验验证组方
中药复方的设计只是初步拟定好的一个复方 o客观上这
个复方能否达到良好的疗效还需要通过动物实验及临床验
证 ∀笔者首先应进行动物实验验证 o以上述设计的治疗高泌
乳素血症的复方为例 o可在成功复制大鼠高泌乳素血症模型
的基础上 o观察该方对高泌乳素血症大鼠血清泌乳素 !雌二
醇 !孕酮含量以及对子宫 !卵巢 !乳腺病理形态学的影响 ∀结
果发现 o通经回乳方有降低高泌乳素血症大鼠血清泌乳素 !
雌二醇 !孕酮含量的作用 o同时对改善子宫 !卵巢 !乳腺病理
形态学也有一定作用 ∀
4 临床验证组方
在动物实验验证有效的基础上 o在征得患者同意的前提
下 o对该方可做自身对照的小样本临床验证 o如果该方有效
则可进入下一步的复方再优化 o如果无效则需要重新组方 ∀
笔者在临床上应用通经回乳方对 vs例高泌乳素血症患者进
行自身对照治疗后发现 o该方有显著降低患者血清中泌乳
素 !孕酮含量的作用 ∀
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第 u|卷第 w期
ussw年 w月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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5 复方再优化
临床证明该方有效 o并不说明方中各药味和药量的组合
已是最佳 o只能说明它是成千上万药物与药量组合之中的有
效组合之一 o那么如何寻找到最佳组合呢 这就涉及到数学
中的最优化问题 ∀中药复方的再优化就是针对有效复方 o通
过考察各味药物及各药不同用量的适当组合变化对效应指
标的影响 o揭示方中各药对于药效贡献程度的规律 o寻找效
应指标相对最优时的药物组成及各药用量的特殊组合 o即
/最优化0复方的过程 ∀
笔者进行中药复方再优化的核心技术是直接试验设计
技术k⁄¬µ¨¦·∞¬³¨µ¬° ±¨·¤¯ ⁄¨ ¶¬ª±o简称 ⁄∞⁄l o该技术是由张学
中教授历时十载 o在正交设计和均匀设计的基础上提出的 ∀
直接试验设计的原理 !数学模型及以 x种优良性准则作为评
价试验点均匀性标准的立论依据已得到证明 ∀本方法筛选
的试验方案比均匀设计的优良性好 o比正交设计的试验次数
少 ∀依据本方法的思想和原理编制的用于试验方案设计的
计算机软件k ⁄l o能较好地实现设计构想 o并能准确 !快捷
地运算出试验设计方案 ∀ ⁄∞⁄技术突破了多因素实验设计
一般要援引正交表或均匀设计表的传统 o综合考虑了 x种优
良性准则 o直接面向实际问题的因素和水平 o选择和评价试
验方案 ~利用国际公认的计算机统计软件 ≥≥系统编制有关
的实验结果分析程序 o使分析结果更加科学并符合实际需
要 ∀运用 ⁄∞⁄技术进行试验设计与分析 o可显著提高试验
效益 o具有较高的应用价值 o已得到科研 !管理及相关领域学
者的广泛关注 ∀以通经回乳方为例 o复方再优化的具体方法
可按以下步骤进行 ∀
5 q1 确定方中各药用量范围 以中医药理论及相关专业知
识为指导 o结合药物的性质及用药实际 o参考5中国药典6及
有关药物使用规定 o确定方中各药用量的考察范围 ∀
5 q2 编制因素2水平表 以药物作为因素 !用量作为水平 o
在考察的用量范围内 o结合专业知识确定考察各药的用量间
隔作为/步长k≥·¨³l0 o并依此划分各药的用量水平 o编制因素
2水平表 ∀
5 q3 利用 ⁄ 软件安排实验方案 运用以直接实验设计
技术指导思想的试验方案筛选计算机软件k ⁄软件l o按其
有关的技术要求 o进行具体实验方案的筛选 o确定实验组次 o
给出考察各特征点所对应的药物与用量的不同组合 ∀
5 q4 进行药效学实验 依据中医药理论及复方的功效和主
治病证 o结合有关的临床及实验研究的理论 o确定评价药效
水平的效应指标 o制定具体药效学实验技术路线 o并通过各
组实验 o考察和测定反映药效水平的有关效应指标 ∀
5 q5 利用 ≥≥软件求解回归方程 以药物与用量的不同组
合作为/解释变量0k∞¬³¯¤±¤·¬²± √¤µ¬¤¥¯ l¨ o以反映药效水平的
不同效应指标作为/应变量0k ¶¨³²±¶¨ √¤µ¬¤¥¯ l¨ o结合中医药
有关专业知识 o利用 ≥≥软件进行多元回归分析 o求解回归
方程 ∀
5 q6 通过回归分析找出不同效应指标对应的最优方 根据
回归分析 o并结合中医药理论和临床用药实际 o计算不同效
应指标最优时所对应的药物及其用量组合 o从而推导出理论
上针对不同效应指标的/最优方0及对应的/最优0药效值 ∀
5 q7 整合最优方 结合医药学专业知识 o综合评价药效水
平 o针对不同效应指标所对应的多个/最优方0进行整合 o形
成整合/最优方0 ∀重组复方时 o有 v条原则需要考虑 }≠ 药
效指标在评价疗效中的重要性和实验过程中的稳定性 o并以
对此类指标贡献度大者作为主要依据 o其他指标作为参考 ~
药物的组合是否符合医理和药理 ~≈ 出于经济的考虑 o即
在相同或相近的情况下 o选药以价廉易得 !制剂简便 !质控严
格的药物 ∀
5 q8 利用动物实验验证最优方 将理论上的/整合最优方0
与/原中药复方0重复前述实验过程 o取得各效应指标实际
值 o并与理论上的效应值进行比较和相关分析 o最终确定/最
优化0复方 ∀
6 新方的临床验证及其开发前景的展望
经过再优化后的新方是否达到最佳疗效还需通过临床
实践检验 ∀对要验证的新方 o同样必须在征得患者同意的情
况下 o做自身对照的小样本临床实验 ∀如果该方有效 o说明
复方再优化的方法是正确的 o可以考虑进行新药的研发 ∀进
行新药研发时 o应按新药审评办法进一步完成相关药学实验
和临床研究 ∀具体开发前景 o应根据药物的实际情况酌定开
发成有效成分制剂或有效部位制剂或复方制剂 ∀
7 讨论
任何事物内部都存在一定的规律 o上述研究思路实际上
体现了从理论2实践2再理论2再实践的认识事物过程 o它遵循
了唯物辩证法的思想 ∀中药复方药物的筛选是一个系统化
工程 o如何简易快速地从我国目前 tu {ss多种可用中药中筛
选出有效中药 o可以通过中医的理 !法 !方 !药理论来解决 o这
实际上也是对复方的初步优化 ∀至于寻找方中各药味和药
量的最佳组合则属于数学所要解决的范畴 ∀为什么不能继
续使用中医的理论方法呢 这是因为中医药理论是建立在
以古代哲学及古代科学为基础之上的 o古代科学的特性是对
现象进行描述 !对经验进行总结和对事物进行猜测性思辨 o
它对解决复方初步优化的问题是可以的 ∀但对解决象复方
的再优化这样的复杂问题就困难了 o就必须和现代科学技术
相结合 o如与现代统计学 !数学 !计算机等理论相结合 ∀为了
在众多的中药中筛选出具有特殊作用机制或特别疗效的药
物 o过去多采用大规模的普筛 o其费用很大 o成功率极低 ∀运
用中医理 !法 !方 !药理论进行的复方初步优化 o并结合现代
科学为技术支撑的复方再优化 o其目的性强 o费用低 o成功率
较高 ∀笔者通过研发治疗高泌乳素血症新药的研究 o尝试了
一条中药新药研制的新路 o希望这一尝试能起到抛砖引玉的
作用 ∀
≈责任编辑 古云侠
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第 u|卷第 w期
ussw年 w月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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