全 文 ：#药事管理#
uss个中药新药品种概况
及补充通知中常见工艺问题浅析
周跃华 o杜晓曦
k国家食品药品管理局 药品审评中心 o北京 tsssv{l
为了解近年来申请注册的中药新药药学研究资
料的概况及申报资料中的常见工艺问题 o我们对
usst ∗ ussu年 uss个申请临床研究的中药新药的
基本概况和补充通知中的工艺内容进行了统计分
析 o试图从中找出规律 o发现新药工艺研究资料中常
见的一些共性问题 ∀以期为我国中药新药申报单位
的产品研发提供借鉴 o为今后新药技术指导原则的
修订提供参考 ∀
供本次分析用申请临床研究的中药新药为
usst年下半年至 ussu年收申号连续的 uss个品种
k其中 ousst年连续收审号的品种 xs个 oussu年连
续收审号的品种 txs个l o未经过人工挑选 o具有一
定的代表性 o但是 o因为只是阶段性数据 o所以统计
结果只能代表所统计时间段内的情况 ∀
1 uss个中药新药品种概况
1 q1 新药的类别
uss个中药新药类别的分布情况见表 t ∀
表 t usst ∗ ussu年部分中药新药的类别分布情况
新药的类别 品种数 百分比r h
一类 u t qs
二类 ys vs qs
三类 {x wu qx
四类 wx uu qx
五类 { w qs
表 t中 oys个二类新药中包括有效部位新药原
料药 uu个 o有效部位投料的注射剂 x个 o净药材投
料的注射剂 z个k其中 u个为小针改输液 o应为四类
新药 o按二类要求l o有效部位的各种剂型 uy个 ∀四
类新药中包含 u个改剂型的同时申请增加适应症的
品种 ∀从以上数据可以看出 o现在申请临床研究的
中药新药仍以三类新药为最多 o体现出中医临床多
≈收稿日期 ussv2sx2tx
≈通讯作者 周跃华 ר¯ }kstsl y{x{xxyy ∞2°¤¬¯}¼∏¨ 2
«∏¤½tuvw ¶¬±¤q¦²°
以复方治疗疾病的特色 o二类新药上升幅度较大 o反
应出在中药多年研究积累的基础上 o单味药材新药
开发力度加大的趋势 ∀
1 q2 剂型分布
usst ∗ ussu年部分中药新药剂型分布情况见
表 u ∀
表 u usst ∗ ussu年部分中药新药剂型分布情况
剂型 品种数 百分比r h 剂型 品种数 百分比r h
硬胶囊 xy vt q{ 粉针剂 | x qt
软胶囊 z w qs 滴丸 ts x qz
颗粒剂 v{ ut qy 合剂 z w qs
注射液 { w qx 其他 uu tu qx
普通片剂 t| ts q{
统计的 uss个品种中除 uw个原料药没有剂型
外 o其余 tzy个新药的剂型分布情况见表 u ∀从剂
型的分布情况看 o被统计新药的剂型相对较集中 o传
统的丸剂 !散剂等在新药中已很少见 o硬胶囊剂 !颗
粒剂 !普通片剂已成为新药剂型的主流 o该 v种剂型
的新药品种数之和占被统计中药新药总数的
yw qu h ∀注射液及粉针剂也占有一定的份额 o软胶
囊 !滴丸则是近些年在中药新药中增加较快的剂型 o
反应出随着我国中药制药工业的发展 o新药的剂型
也在不断进步 ∀其他剂型中有 uu个品种 !tw种剂
型 o分布较分散 o体现了剂型多样化的趋势 o一些新
剂型也在新药中得到应用 ∀其他剂型中有软膏剂 !
咀嚼片 !缓释胶囊 !栓剂 !灌肠液 !橡胶膏剂 !分散片 !
喷雾剂 !微丸 !膜剂 !散剂 !凝胶剂 !泡腾片 !液体胶囊
等 ∀此外 o大孔树脂 !超滤 !超临界萃取等技术在新
药研究中的应用也时有出现 o新技术的应用在一定
程度上对于中药制药的现代化起到了积极的推动作
用 ∀
1 q3 适应症分布
uss个品种中 o除原料药外的 tzy个品种的适
应症分布情况表明 o新药的开发与临床疾病谱密切
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第 u{卷第 ts期
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相关 o心血管 !精神神经 !消化 !呼吸是分布较多的适
应症 ∀心血管疾病中较多的是冠心病 !心绞痛 !高脂
血症等 ~精神神经疾病中以中风 !脑梗塞 !血管性痴
呆等较多见 ~消化系统适应症较多见的有 }肝炎 !脂
肪肝 !胃炎 !结肠炎等 ~呼吸系统适应症较多见的有 }
上呼吸道感染 !支气管炎等 ~妇科适应症中较集中的
有妇科炎症 !更年期综合症 !痛经 !月经不调等等 ∀
表 v usst ∗ ussu年部分中药新药适应症分布情况
适应症 品种数 百分比r h 适应症 品种数 百分比r h
心血管 vw t| qv 肿瘤 ts x qz
妇科 t| ts q{ 消化 uv tv qs
内分泌 y v qw 精神神经 uz tx qw
泌尿生殖 ts x qz 呼吸 uu tu qx
风湿骨科 { w qx 五官其他 tz | qz
1 q4 审评概况
在 uss个申报的新药中 o仅从药学内容分析 o直
接因药学问题不批准或退审的品种有z个 o占
v qx h ~药学方面符合新药临床研究前要求 o直接建
议批准临床研究的品种有 u{个 o占 tw h ~因药学方
面存在问题需补充资料的品种 tyx个 o占 {u qx h o
其中需补充工艺研究资料的品种 tu{个 o占 yw h o
需补充质量标准研究资料的品种 txy个 o占 z{ h ∀
以上品种的药理毒理及临床研究资料的审评情况未
予统计 o故以上数据仅反应所统计新药药学方面的
审评概况 ∀
2 中药药学研究资料中的常见工艺问题分析
从以上 uss个品种中 o因工艺问题需补充资料
的 tu{个品种的补充通知内容看 o中药新药的申报
资料中确实存在一些共性问题 o以下就补充通知中
的有关药学问题谈一些个人的看法 ∀
2 q1 工艺中常见问题分析
补充通知中 o工艺部分的问题较多分布在提取 !
中试 !干燥 !稳定性研究等方面 ∀具体情况见表 w ∀
其中 o有些品种中同时存在多种问题 ∀
表 w 部分中药新药补充通知中工艺内容ktu{个品种l
内容分类 品种数 百分比r h 内容分类 品种数 百分比r h
中试数据 ws vt 辅料标准 tw tt
正交实验 v| vs 提取条件 tt |
浓缩干燥 vy u{ 工艺路线 ts {
稳定性 vw uz 出粉率 { y
成型工艺 t| tx 转移率 w v
挥发油 t{ tw 提取方法 v u
纯化条件 t{ tw
注 }百分比是指 }因该类问题需补充资料的品种数占因工艺问题
需补充资料的品种总数ktu{个l的百分比
2 q2 中试试验
中试试验中最常见的问题有 }中试数据不全 ~对
中试成品的考察指标少 ~投料量过低 ~成品率过低 ~
无关键药材的含测数据 o难以计算转移率等 ∀中试
研究是对实验室工艺合理性的验证与完善 o是保证
制剂≈制法 达到生产可操作性的必经环节 ∀由于种
种条件的限制 o实验室完成的新药生产工艺往往不
完全适合于大生产的实际情况 o需要在中试阶段予
以调整 ∀如中药挥发油的提取 o大部分生产企业直
接采用多功能提取罐提取 o但由于油水分离装置的
结构问题及热交换面积较小等原因 o常常会造成挥
发油的损失较多 o难以达到与实验室挥发油测定装
置相同的提取率 ∀再如挥发油的环糊精包合工艺 o
实验室有时采用磁力搅拌器进行包合 o或采用超声
法包合 ∀这些方法在大生产中都难以实现 o需要根
据实际情况改用胶体磨或搅拌浆法等进行包合 o实
验室摸索的最佳包合工艺条件在中试时也需要重新
优选 o而不是直接套用实验室的条件 ∀中试试验最
好在工作原理及结构与大生产相同的设备条件下进
行 o采用实验室条件简单放大将起不到中试的作用 ∀
中试规模一般应为制剂处方量的 ts倍以上 o有
效成分以及有效部位新药可视具体情况确定 ∀为了
解工艺的稳定性 o至少需进行 v批中试 o积累生产数
据 o包括投料量 !半成品量 !质量指标 !辅料用量 !成
品量及成品率等 ~还包括制剂通则要求的一般质量
检查和含量测定结果 ~此外 o还需提供中试用药材 !
半成品 !成品的含测数据 o用以分析中试条件下 o有
效成分的转移情况 ∀
2 q3 正交实验
正交实验出现问题较多的是 }≠取样量过少 o有
的正交实验用药材每份才 ts ∗ us ªo试验误差对结
果的干扰大 ~不同工艺过程放在一个表中考察 o难
以充分说明工艺的合理性 ∀不同的工艺步骤 o因各
自的影响因素均较多 o安排在同一个正交实验表内
不能充分考察各影响因素的影响 o此外还使样品的
制备时间延长 o如提取与醇沉 o上柱吸附与洗脱 ∀ ≈
因素的水平设计不合理 ∀正交实验及均匀设计的最
优点分析也仅局限于试验考察的范围内 o不能随意
外推 ∀试验所得的最优点是局部最优 o不是全局最
优 ∀在制剂工作中只要达到期望的试验目的 o试验
即可中止 o必要时 o应对所选的工艺条件进行验证 ∀
正交实验设计中因素水平的安排 o应建立在预试的
基础上 o没有依据盲目选择试验的因素 !水平 o可能
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使所选参数偏离最佳工艺条件 ∀ …设计不合理 o无
法对试验结果进行统计分析 ∀正交实验表中一般应
设立空白项 o无空白项的应安排重复实验 ∀ 验证
试验 ∀研究中若因种种原因 o未选用正交实验的最
优条件 o应进行验证实验 o以说明工艺条件选择的合
理性 ∀同时 o最好提供实验用药材的含测数据 o以便
于考察有效成分的提取率 ∀ ¡评价指标 ∀在工艺路
线初步确定后 o可根据具体情况选择主要有效成分
或指标成分的提取量为正交试验的考察指标 o对工
艺参数进行比较 o在有效成分因没有合适标准品等
原因难以进行含测时 o可选用理化性质与有效成分
相近的指标成分进行比较 ∀当复方的工艺路线采用
分组提取的方法时 o对每组的提取工艺应分别建立
考察指标 o并应注意指标成分的理化性质与提取溶
媒 !有效成分的理化性质等之间的关系 ∀在有成熟
的相关技术条件可借鉴时 o也可提供相关文献资料 o
作为制订合理工艺条件的依据 ∀正交试验的考察指
标还需要注意其可比性 o以提取物中有效成分的含
量作为比较指标可比性较差 o建议以提取的有效成
分量为评价指标 ∀
2 q4 浓缩干燥
浓缩干燥工艺方法及工艺条件是药学研究的重
要内容之一 o但有部分申报资料中未提供相关研究
资料 ∀虽然浓缩干燥工艺较简单 o但对有效成分的
保留有重要影响 ∀如常压干燥 !减压干燥 !喷雾干
燥 !冷冻干燥 o不同的方法和条件对热敏性成分的破
坏程度相差很大 o需重视浓缩干燥工艺的研究 ∀特
别是对于将药液直接浓缩干燥成干浸膏 o再粉碎后
成型的工艺 o应对浓缩干燥前后样品中有关成分的
量进行比较 o对浓缩干燥的方法及条件进行选择 ∀
2 q5 稳定性
稳定性研究中的常见问题有 }缺零月数据 !缺试
验用样品的包装条件 !考察指标不全 !含测指标或方
法改变后不重新考察稳定性等等 ∀稳定性研究是确
定新药有效期的依据 o建议尽可能通过试验 o反应出
与新药的安全性 !有效性相关的成分的含量变化 ∀
一 !二类新药的原料药 o可考虑进行稳定性影响因素
的考察 o了解高温 !光照 !高湿条件下药物本身的稳
定性 o为包装材料和储存条件的选择提供依据 ~复方
中药制剂可考虑在质量标准以外 o采用其他可以反
应新药质量的指标对复方新药的稳定性进行考察 o
以尽可能在现有技术条件下全面考察样品的稳定
性 ∀大类成分的含测 !浸出物量 !特定条件下某一波
长处的吸收值 !生物活性检查 !指纹图谱等等都是可
以考虑的方法 o这些方法可以不列入质量标准 o但可
以在一定程度上反映样品的稳定性 ∀稳定性研究的
目的是了解新药的稳定性 o为新药有效期的合理确
定提供依据 ∀稳定性研究与工艺研究一样 o可以超
出质量标准的范围选用合适的指标 o以达到研究的
目的 ∀
2 q6 中药复方的工艺路线
中药复方中所含成分较复杂 o不同提取工艺所
得成分不同 o可能直接影响药物的有效性及安全性 o
由于相关基础研究工作薄弱 o给中药复方提取工艺
路线的确定带来一定困难 ∀处方中不同药物所含成
分的理化性质各异 o不考虑其理化性质的差异 o一概
采用传统的混合水煎的方法 o未必是合理的工艺 ∀
目前的技术条件下 o较合理的方法是根据新药的功
能主治及复方药味所含有效成分的理化性质及其药
效作用 o选择一个至多个指标对工艺路线进行评价 ∀
复方中药工艺路线的选择 o最好能够采用合适的主
要药效学指标 o这样有利于复方中的有效成分的保
留 o且适用于有效成分不明确的情况 ∀在复方中的
有效成分较明确时 o有效成分的保留率也是较好的
指标 ∀但若不考虑新药的功能主治 o仅以某一已知
可测成分为工艺路线的选择指标 o就有可能使所选
择的所谓/最佳0工艺路线事实上偏离了新药的功能
主治 o导致真正有效成分的丧失 ∀如绿原酸具有抗
菌作用 o在金银花 !菊花 !茵陈 !杜仲 !山楂 !旋覆花 !
小蓟等药材均含有一定量的绿原酸 ∀在以抗菌为主
要作用的复方工艺选择时 o以绿原酸为指标是合适
的 o但对于抗心肌缺血等其他作用为主的复方 o若也
以绿原酸为工艺选择的指标 o则有可能在尽可能多
地保留绿原酸的同时 o使得真正的有效成分大量丧
失 o从而影响药效 o失去了工艺选择的意义 ∀
2 q7 挥发油问题
中药复方中的药材常含有挥发油类成分 o对于
其取舍建议可从以下 w方面考虑 }≠ 从疗效考虑 ∀
若挥发油与新药的药效相关 o应考虑提取 ∀如用于
退热的复方制剂中含有的柴胡 o可考虑提取挥发油 ∀
从毒性考虑 ∀药材所含挥发油有一定毒性时 o可
考虑弃去 ∀如某复方中药用于冠心病的治疗 o方中
含肉豆蔻 o改剂型时比原剂型增加了提取挥发油工
艺 o单从药学角度考虑合理 o但肉豆蔻挥发油是该药
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的主要毒性成分 o可引起肝脏变性 o且未见该挥发油
在心血管方面具有活性的报道 ∀综合考虑认为 o提
取挥发油欠合理 ∀ ≈从挥发油的含量考虑 ∀含量较
多的 o如药典规定有挥发油含量限度要求的药材品
种 o在无相关毒性研究报道时 o可考虑提取 ~含量过
低的药材 o工业化生产时提油难度大 o一定条件下 o
可考虑不提取 ∀ …从剂型考虑 ∀剂型不同对挥发油
的处理方式不同 ∀如液体制剂 o即使挥发油含量较
低的药材 o也可以提取芳香水后 o配料时加入成品 ∀
而固体制剂 o当含量少时可不必提油 o否则给成型工
艺带来困难 ∀
2 q8 大分子有效部位的工艺问题
近年来 o有效部位新药的申报数量与前几年相
比有较明显的增加 ∀但其中也存在一些问题 o部分
品种的基础研究仍较薄弱 ∀尤其是大分子二类新药
中 o有时还存在工艺过于简单 !有效成分与大量杂质
混杂 !质量难以控制等问题 ∀植物多糖的生物活性
与其分子量 !分子结构等密切相关 ∀但有的多糖类
新药 o采用水提醇沉后即制成制剂的工艺 o提取物中
只有一部分多糖是有效的 o过于简单的工艺使所得
提取物过于混杂 o批与批之间的成分差异大 o可能直
接影响药效的稳定 o也给产品质量的控制带来问题 ∀
事实上 o分级醇沉 !膜分离 !透析等技术已经可以达
到工业化生产的要求 o制备纯度相对较高多糖的技
术条件已基本成熟 ∀在生产过程中加强纯化处理 o
有利于保证产品质量的稳定 o有利于提高产品质量
的可控性 ∀与此相似的还有蛋白类有效部位新药 o
一些动物来源的新药 o其提取物中仅小部分酶类成
分具有生物活性 o但简单的处理常使其与没有活性
的大量杂蛋白共存 ∀此时 o若不加以纯化 o简单地以
蛋白类成分为有效部位 o则无法控制产品质量 ∀
3 结语
从补充通知内容看中药新药的研究状况 o是一
个有利的角度 o从中可以反应出现有申报资料与法
规和技术要求之间的距离 o从中也可以反应出中药
新药工艺研究中存在的一些共性问题 ∀本文仅对有
限的数据进行了粗浅的分析 o对有关问题提出了一
些个人的看法 o抛砖引玉 o与业内人士共同探讨 ∀愿
我国的中药新药的研究水平不断提高 o愿我国的中
药生产和研发单位开发出更多更好的新药 ∀
≈责任编辑 刘
k上接第 |{v页l
表 u 厚朴酚回收率试验结果
样品量
rª
厚朴酚
含量r°ª
加入量
r°ª
测得量
r°ª
回收率
r h
平均值
r h
≥⁄
r h
s qw|v z s qsxw v s qstv x s qsyz { tss
s qw|| u s qsxw | s qsuz s s qs{u s tss qw
s qwyt y s qsxs { s qsxw s s qtsv { |{ qt |{ qz t qu
s qw{{ v s qsxv z s qstv x s qsyz s |{ qx
s qw|t u s qsxw s s qsuz s s qs{s v |z qw
s qw{w x s qsxv v s qsxw s s qtsy t |z q{
表 v 含量测定结果
批号 和厚朴酚r h 厚朴酚r h
sts{s{ s qsxt s qstt
susvuv s qswz s qsuu
susws{ s qsxw s qswu
4 讨论
4 q1 样品供试液制备方法的选择 o据文献报道≈w o
和厚朴酚与厚朴酚可用石油醚 !甲醇或环己烷提取 ∀
由于石油醚的提取效率低 !步骤繁复 o故舍弃不用 ∀
用甲醇提取 o会将胃甘胶囊中的主要成分甘草类黄
酮也大量提出 o在和厚朴酚与厚朴酚的 °≤ 条件
下也可被检出 o干扰了和厚朴酚与厚朴酚的分析 o故
本实验采用正己烷为溶剂 ∀同时 o对超声提取时间 !
提取溶剂量等因素对提取率的影响进行试验 o结果
表明在制备样品供试液时 o以 tx °正己烷超声 us
°¬±效果最好 o如超过 us °¬±o测得结果无明显差
异 ∀
4 q2 根据样品含量测定结果看 o每批制剂中和厚朴
酚与厚朴酚含量不稳定 o主要是因为厚朴原药材产
地不同所致≈w ∀建议在中药制剂生产时 o应选用符
合一定质量标准的原药材 o以保证中药制剂的质量 ∀
≈参考文献
≈t 朱自平 o张明法 o沈亚琴 o等 q厚朴对消化系统的药理作用 q中国
中药杂志 ot||z ouukttl }y{y q
≈u 中国药典 q一部 qusss qyx q
≈v 周羽琪 o章建民 o高家鉴 q°≤ 法测定开胸顺气胶囊中和厚朴
酚与厚朴酚的含量 q中成药 oussu ouwkul }|v q
≈w 陈发奎 q常用中草药有效成分含量测定 q北京 }人民卫生出版
社 ot||z qwyw q
≈责任编辑 刘
#z||#
第 u{卷第 ts期
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