全 文 ：剂行为 ~≈ 重点抓住/ 输入0与/ 输出0参量 o在不打开黑箱的
前提下 o确定方剂的药理作用 o尽可能建立方剂成分k组分l
与效应的联系 ~…按先整体模型 !后器官组织模型顺序进行
实验研究 ~给药方式应与临床用药相似 o进行细胞 !分子水平
的药效学研究时 o所用成分k组分l应是在整体用药时可到达
细胞与分子部位 o否则药效研究成果就难以科学阐释机理 o
并推论到临床 o指导用药 ∀
3 关于中药新药开发模式
中药新药应达到安全有效 o质量可控 o携带方便 o作用
k适应证l明确 o机理大致清楚 ∀中药新药来源于方剂 o方剂
具有复杂系统的复杂性 !整体性 !非加和性 !自稳定 !自组织
等特征 o因此方剂作为研究对象是非线性的 o源于方剂的中
药新药研究 o似应吸收复杂性科学 ) 非线性科学研究成果 o
改变西药开发模式中不适合于中药新药开发的思维方式 o从
整体出发 o以临床为基础 o将其他领域中复杂体系研究的成
功经验与方法技术应用于中药新药的开发 o从而提升中药新
药开发的水平 o提高新药临床疗效与科技含量 ∀
以西药开发模式进行中药新药开发 o强调动物实验研究
的先导性作用 o单体化合物与复杂体系的区别常易被忽略 o
并过分倚重动物实验药理学研究成果 o从而影响到对新药母
方的先期临床疗效评价 o及新药与母方临床疗效差异的比
较 o新药开发有一定的盲目性 o也不能克服实验动物模型疗
效与临床疗效存在的差异 o导致新药动物实验有效 !临床疗
效有限的两难局面 ~此外 o新药成分的取舍缺乏有力的科学
依据 o导致可能必要药物成分k组分l的丢失 ~不以人体临床
试验结果为线索的药效与作用机理研究 o也有一定的盲目
性 o有可能导致新药发挥作用的关键环节与机理被忽略 ∀
整体观 !辨证论治是中医的特色与精华 o我们认为中药
新药开发要在中医理论指导下 o从整体入手 o以有效方剂为
出发点 o突出安全有效 !稳定可控这一目标 o重视安全性与疗
效的临床评价 o动物实验与临床人体研究相互补充 o突出临
床研究在新药开发过程中的作用 o充分考虑方剂的复杂性 o
运用复杂性科学的指导思想与研究方法 o减少药物成分k组
分l取舍与调整的盲目性 o有利于在制剂过程中客观科学地
保留必要成分k组分l o又改善新药的外观 ~重视临床评价 o使
中药新药的疗效更为可靠 o减少盲目开发 ~重视药物安全性
评价 o新药的安全较有保证 o并避免不良反应的滞后发现 ~以
人体临床研究结果为药效学实验研究指标体系的线索 o使新
药作用机理研究中观察指标的选择更趋于合理 ∀
总之 o以复杂性科学指导中药新药开发 o是与中医药学
重视整体的学科要求相适应 o可以克服当前以西药开发模式
来研制中药新药中存在的不足 o有利于开发出疗效可靠 !安
全可控 !符合时代潮流及防病治病需要的中药新药 ∀迪特里
希#德尔纳在5失败的逻辑6≈y 里反复强调 }/ 世界上一切事物
都是相互关联的 o用简单的因果关系 !线性思维的方法解决
复杂系统的问题会导致灾难性的后果 ∀0中药新药的开发若
能运用复杂系统思维及方法 o或许可以避免因追求简单清楚
而导致的不利结果 o开发出适应临床治疗的新药 ∀
≈参考文献
≈t 王浴铭 o张群增 o朱凤云 o等 q黄连配伍吴茱萸对对黄连中主要
化学成分的影响 q中国中药杂志 ot||w ot|kul }ttx q
≈u 黄 熙 o文爱东 o藏益民 o等 q川芎伍用丹参煎剂对川芎嗪药物
动力学的影响 q中国中西医结合杂志 ot||w otwkxl }u{{ q
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籍出版社 ot||z qtv q
≈w 陈 红 o周爱香 o郭淑英 o等 q桂枝汤方中药对对体温双向调的
作用研究 q中国实验方剂学杂志 ot||| oxktl }tu q
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作用的实验研究 q中国医药学报 ot||s oxkul }vw q
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绞痛临床疗效观察 q中医杂志 ousss owtk{l }wzt q
≈z 迪特里希#德尔纳 q失败的逻辑 q王志刚译 q上海 }上海科技教育
出版社 ot||| q
≈责任编辑 刘
中药二类新药研究中的几个问题
王智民
k中国中医研究院 中药研究所 o北京 tsszssl
随着我国中药现代化研究进程的推进 o以及在新药研究
和开发中对国际规范的认识 !认可和接受 o使我国近年来中
≈收稿日期 ussu2sw2sv
≈通讯作者 电话 }kstsl{wstwtu{ ∞2°¤¬¯}½«¬°¬±pº¤±ª
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药新药的研究 !开发 !审评 !生产等有了较大的进步 o特别是
对于二类新药的研制上 o越来越多的企业和研究单位重视二
类新药的研究和开发 ∀目前k截止到 ussu年 w月l已批准生
产的二类新药原料和制剂约 uu 个 o进行临床研究的约 us
个 ∀因此 o针对二类新药研究过程的几个问题 o提出一些笔
者的见解 o供同行争鸣 ∀
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第 uz卷第 x期
ussu年 x月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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1 有机溶媒残留的问题
在中药二类新药的制备工艺中 o所接触或利用的溶媒大
多包含有机溶剂 o而传统制法上一般是水和乙醇 ∀在药品的
制备工艺中 o如果采用了有机溶剂 o而不对溶剂残留进行限
定 o将会危害患者的身体健康 o严重者甚至危及生命 ∀国际
上对于药品生产中应用有机溶媒的溶剂残留有严格的规定 o
≤ k±v≤l把有机溶媒分为 v 类 o针对不同类型的溶剂残留
有相应的标准 ∀针对中药生产中常用的或可能用到的溶剂 o
其溶剂残留的国际标准如下 }
第一类溶剂 }应避免的溶剂 o为人体致癌物 !疑为人体致
癌物或环境危害物 ∀如苯 o浓度限度 u Λª#ªp t o属于致癌物 ~
四氯化碳 o浓度限度 w Λª#ªp t o属于毒性及环境公害 ∀
第二类溶剂 }应限制的溶剂 o为非遗传毒性动物致癌或
可能导致其他不可逆毒性k如神经毒性或致畸性l的试剂 o以
及可能具有其他严重的但可逆毒性的溶剂 o见表 t ∀
表 t 第二类溶剂国际标准
溶剂
°⁄∞
r°ª#§p t
限度
rΛª#ªp t
乙腈 w qt wts
环己烷 v{ q{ v {{s
氯仿 s qy ys
二氯甲烷 y qs yss
o2二甲基甲酰胺 { q{ {{s
乙二醇 y qu yus
甲酰胺 u qu uus
正己烷 u q| u|s
甲醇 vs qs v sss
甲基丁酮 s qx xs
2甲基吡咯烷酮 w{ qw w {ws
吡啶 u qs uss
四氢萘 t qs tss
甲苯 { q| {|s
第三类溶剂 }低毒性溶剂 o无须制定接触限度 ~该类溶剂
的 °⁄∞k人的日摄入量l为每天 xs °ª或以上 o如乙醇 !醋酸 !
丙酮 !醋酸乙酯 !四氢呋喃 !甲酸 !乙醚 !正丁醇 ! u2丁醇 !甲
乙酮 !二甲亚砜 !醋酸甲酯 !醋酸丙酯 !醋酸丁酯 !醋酸异丙
酯 !甲酸乙酯 !戊烷 !正丙醇 !u2丙醇 !正庚烷 !正戊醇等 ∀
没有足够毒性资料的溶剂 }如石油醚 !甲基四氢呋喃 !异
丙醚 !甲基异丙酮 !三氯乙酸等 ∀这类在赋形剂 !原料药和制
剂生产中也许会被生产商采用 o但尚无足够的毒理学数据 o
因此 o没有 °⁄∞值 o生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂
中残留水平的合理性论证 ∀
对于在生产过程中 o采用第一 !二类溶剂者 o建议在新药
审评中 o严格要求溶剂残留量检查 ∀如果生产过程必须采用
这些溶剂时 o在生产工艺中 o应当对这些溶剂的三废处理提
出具体的方案和防护措施 ∀
2 对照品的结构确证问题
研制新的对照品供二类新药进行质量控制是很常见的 o
对于其纯度和含测等问题 o一般不会有大问题出现 o往往出
现的是最基本的结构确证问题 ∀如何把好对照品的结构关
呢 笔者认为 o结构确证应当包括如下内容和相应的数据支
持 }理化常数 o元素组成 !分子量和分子式k可用 ≥ o元素
分析l o对照品相对构型和绝对构型的确定数据 ~对于苷类 o
苷元的相对构型和绝对构型的确定 o糖的种类和数量的确
定 o连接方式的确定 ∀测试的各种光谱 o应注明仪器及其型
号 o测试日期 o测试者 ∀熔点建议用 ⁄× 或 ⁄≥≤ 图 ∀元素
分析应取 v次实验数据的平均值 ∀在结构确证的具体细节
上 o应当进行规范化书写 ∀建议的规范化书写方式如下 }
方式 t }按照光谱 o进行结构分析 ∀例如对照品 的结
构解析 ∀
红外光谱 }
仪器 o型号 o测试单位 ~主要峰的解析 o如 o ou o
≤ o≤ p o苯环或烯烃的取代 o炔基等 ∀其他的主要峰
可以用表格进行归属 o注明振动类型 ∀
紫外光谱 }
仪器 o型号 o测试单位 ~主要峰的解析 !归属和跃迁类型 ∀
核磁共振谱 }
仪器 o型号 o测试单位 ~利用 ⁄∞°× 等技术确定出碳的类
型后 o根据碳氢 !氢氢等相关数据 o在可能的情况下 o对质子
进行全部归属 ~利用其他相关数据 o确定出立体结构及结构
间的相关关系 o最后确定出化合物的相对立体构型 ∀分析所
用的相关数据最好列表 o以便于核对 ∀
≤⁄谱 }
仪器 o型号 o测试单位 ~对于有手性结构化合物 o应利用
对照品自身的紫外吸收或引入发色团或位移试剂 o或与已知
的绝对构型的化合物进行化学沟通反应后进行测定 o确定对
照品的绝对构型 ∀
÷2衍射谱 }
仪器 o型号 o测试单位 ~提供相关测试方法和测试数据 o
以便确定所得到的 ÷ 光衍射结构是相对构型还是绝对构
型 ∀
综合解析部分得出结论 o如果是已知化合物 o应与文献
对照 o并提供相应的文献 ∀
方式 u }按照化合物的结构进行一步步的确定 ∀
提供各种仪器及其型号 o测试单位 ∀
解析可分为结构母核 !各取代基位置 !立体结构 !绝对构
型的确定步骤 ∀例如 vΒ2 取代的确定证据 } 数据 o质子
的化学位移和偶合 o氢氢 !碳氢相关及远程相关关系 o∞
等 o化学转化后的化合物的信号改变情况等 ∀这样 o对所有
基团及其取向进行诸个逻辑分析 o得出最后结构确证的结
论 ∀其结构是已知化合物者 o应与文献对照 o并提供相应的
文献 ∀其各种相关关系应列表 ∀
≈责任编辑 刘
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中 国 中 药 杂 志
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