全 文 ：中药新药制备工艺研究的技术要求及问题分析
杜晓曦
k卫生部 药品审评中心 o北京 tsssxsl
≈中图分类号 u{v ~ |wv ≈文献标识码 ≤ ≈文章编号 tsst2xvsukusstltu2s{su2sv
制备工艺的研究是中药新药研究的一个重要环节 o是药
效毒理研究 !临床研究的基础 ∀笔者结合近几年新药审评工
作的实践 o就中药新药制备工艺研究的技术要求谈谈自己的
认识 o供同行参考 ∀
按照研究工作的实际步骤 o可将工艺研究的内容分为以
下 y部分 ∀
1 对处方的分析
对处方的分析即对处方所涉及的中医药理论的理解和
对方剂中药物进行方药分析 ∀在实际工作中 o对一个已经立
项准备进行研制的新药 o一般首先看到处方 ∀可以从 x方面
对处方进行分析 }≠以中医药理论作指导了解本处方的君臣
佐使 !功能主治 ~ 了解本处方药味的传统用法 ~≈ 了解本处
方药味的性味归经 !有毒无毒 ~…确认处方中药味炮制与否 !
炮制的目的与方法 ~ 检索现代研究文献 o了解各药味所含
化学成分及其理化性质 o了解方中各药味的药理作用 o特别
是与本处方功能主治相关的药理作用 ∀对一类 !二类新药 o
应能确定化学成分与药效的关系 o对三 !四类新药一般是复
方而言 o应尽可能地掌握化学成分与药效之间的关系 ∀
以上所作工作的目的在于使后面工艺路线的设计有的
放矢 o避免盲目性 ∀在审评中笔者见到有些实验者在对于处
方不完全了解的情况下匆忙设计工艺路线 !优选工艺条件 o
往往使得工艺先天不足 o存在难以弥补的缺陷 ∀
2 剂型的选择
2 q1 剂型是药物使用的必备形式 ∀在进行提取工艺 !制剂
成型工艺研究之前 o首先要选择和确定剂型 ∀选择剂型时要
考虑以下因素 }≠ 临床需要 ∀例如治疗急症 !重症的 o注射剂
当属优选剂型 ∀ 药物性质 ∀例如一 !二类新药 o有效成分
或有效部位已经明确时 o应根据它们的物理 !化学性质设计
最佳剂型 ∀ ≈ 用药对象 ∀例如儿科用药应尽可能选择易于
服用的剂型 ∀ …处方剂量 ∀处方剂量小时剂型选择难度小 o
处方剂量大时应选择载药量大的剂型 ∀例如某三类新药 o胶
囊剂 o每粒内容物重 s qx ªot次 y粒 ot日 v次 ∀属剂型选择
不当 ∀ 其他因素 ∀药物的味道 !服用方便与否等等都应在
选择剂型时予以考虑 ∀
≈收稿日期 usst2sy2tx
2 q2 在剂型选择方面常见以下问题 }≠ 新药研制者往往忽
视剂型选择 ∀在/工艺研究0资料中没有剂型选择内容或是
一笔带过 ∀ 新剂型少 ∀这反映出中药制剂整体水平滞后 o
中药新药的研制者勇于尝试研究 !使用新剂型的也不多 ∀ ≈
在新药中仍然存在工艺粗糙 !剂型落后的问题 ∀ …中药制剂
较之化学药品比较突出的问题是服用量大 ∀这个问题在中
药新药中也普遍存在 ∀其根本原因是粗提物多 ∀在我国即
将加入 • × 的今天 o使中药国际化 o优化中药剂型和工艺 o
使/有效的粗提物0变为 / 有效的精提物0已经成了我们必须
重视并且在今后的新药研制中予以解决的问题 ∀
3 提取工艺的研究
中药新药的研究大多数是以中药材为起始原料 ∀为了
达到疗效高 !剂量小的要求 o除少数情况直接使用药材粉末
外 o一般药材都需要经过提取 ∀
3 q1 药材的鉴定与前处理
投料前的药材必须经过鉴定 ∀鉴定的目的是辨明真假 !
优劣 ∀现在中药材市场情况复杂 o从药材公司购进的药材多
数产地不明 ∀中药注射剂的原料必须固定产地 ∀一般口服 !
外用制剂的原料也提倡产地进货 o特别是生产单位产地进货
尤其必要 ∀从药材公司购入的中药材 o应当请有中药鉴定专
业知识的人员进行初步鉴定 o鉴定依据是5中国药典6 !部颁
等药材标准 ∀没有条件的或者对多来源的药材 o仅凭形态 !
气味难以分辨的 o应当送当地药检所鉴定 ∀药材标准中有含
量测定的应对药材进行相关成分的含量测定 ∀在工艺研究
过程中我们发现某一指标成分在提取物中的含量很低 o如果
没有测定药材的含量 o就难以判断是由于工艺条件设置不合
理造成的 o或是药材本身含量低造成的 ∀
投料前的药材应经过前处理 ∀即对药材进行净制 !切
制 !炮炙 !粉碎 ∀对哪些药材进行什么样的前处理 o应根据方
剂对药性的要求 !药材质地 !特性和不同提取方法的需要来
决定 ∀需炮制的药材应明确炮制目的 !炮制方法及其依据 ∀
炮制方法与5中国药典6 !省级中药材炮制规范不同的 o应提
供炮制方法的实验研究资料 ∀特别需要注意的是 o中药炮制
伴随中医药的应用已有千年以上的历史 o中国幅源辽阔 o各
个地区的炮制方法 !用药习惯大不相同 o有些炮制方法 !炮制
所用辅料已经不适应现代化工业生产的要求 o这样的炙法一
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般应避免采用 ∀例如某新药 o有一味药是用人乳汁炙的 o就
属此例 ∀
3 q2 提取工艺路线的设计与选择
3 q2 q1 提取工艺路线设计的原则是使中药新药的生产工艺
具有科学性 !先进性及生产的可行性 ∀
3 q2 q2 提取工艺路线设计的基础是对处方进行分析 o即了
解方剂的功能 !主治 ~通过查阅文献分析每种药材所含的有
效成分与药理作用 ∀
3 q2 q3 工艺路线设计的方法是 ≠ 对于处方中药味有效成分
或有效部位基本清楚的 o如一类 !二类新药 o可以根据其理化
性质及提取原理 o基本确定工艺路线或设计不同的工艺路
线 o根据提取物中有效成分含量的多少来选择确定 ∀ 对复
杂问题应全面考虑 o设计多条路线 o通过预试验加以选择 ∀
如复方中有些药味基础研究k化学成分 !理化性质 !药理作
用l几乎是空白 ~有些药味虽然所含化学成分有文献报道 o但
药理作用不甚明确 ~有的药味在处方中为佐使药起到引药归
经 !调和诸药的作用 o该药的作用与化学成分尚找不到相关
性 ~有的处方是祖传的验方 o方中药味是一般中医极少用的 o
化学成分更不清楚 ∀面对这些复杂情况 o很难确定一种工艺
路线 o这时往往根据具体情况 o设计多条路线 o经过预试验加
以比较 ∀较常见的方法是将不同工艺路线得到的提取物通
过药效学试验进行比较 o即用动物实验筛选工艺 ∀ ≈ 提取工
艺路线的选择没有一种固定的方法 o换言之方法不限 ∀研究
者可以通过各种方法 !手段来证明所选定的提取工艺最大限
度地富集了有效成分 !最大限度地发挥了方剂的疗效 ∀例 }
某一溶血栓的新药 o在工艺路线研究中 o设计了不同的工艺
路线 o用体外溶栓实验进行优选 ∀可见生物活性检测法也可
以用于工艺路线的优选 ∀
3 q3 工艺路线设计中应予注意的问题
3 q3 q1 对四类新药进行工艺路线设计时切忌不作考察盲目
地照搬照套原剂型的老工艺 ∀如果原剂型是地标升部颁的
品种 o原工艺大多没有经过实验优选 o依据不足 ∀应当对新
剂型的工艺进行研究 !优选 ∀如果原剂型是5中国药典6品
种 o也应当对工艺进行考察 ∀有些研制者认为 o5中国药典6
收载的药肯定是有效的 o既然有效为什么还要研究工艺呢 ∀
此种想法有片面性 ∀作为一个药品 o在确保疗效的同时还要
求它起效快 !毒副作用小 !质量稳定 !服用方便 !价廉易得 ∀
一个老药 o虽然有效 o但可能存在着某一方面的缺点 ∀研制
四类新药的目的应当是改掉其缺点 o保持甚至增强疗效 ∀所
以 ot|||年 x月颁布的5新药审批办法6附件二/分类与申报
资料的说明与注释0第 tt条明确指出 }/改变剂型的药品 o除
按规定报送资料外 o还应提供原剂型的工艺 !质量标准资料
及新剂型与原剂型在制备工艺 !剂型 !质量标准 !稳定性和临
床对比试验的研究资料 o说明新剂型药品的优 !缺点0 ∀
3 q3 q2 对传统工艺 o要继承 o但不能盲目地继承 o应加以研
究 !探求机理 o做到知其然并知其所以然 ∀
3 q3 q3 应当重视对提取溶媒的选择 ∀选择溶媒应当考虑利
于有效成分溶出 !不影响药物疗效 !化学成分清楚 !质量稳
定 !安全 !价廉易得等 o而水和乙醇基本满足这些条件 ∀但是
有些中药新药研制的基础是验方 o在过去的应用历史中有了
比较成型的工艺 o应用了一些传统的溶媒 ∀这种情况要慎重
对待 ∀如某新药酊剂 o方中蚂蚁用 ww度白酒冷浸 ws § ∀对
这样一个工艺我们会提出为什么用白酒而不用乙醇 依据
什么确定用 ww度白酒 o有否作过不同度数白酒的对比 酿
造原料 !酿造方法不同则白酒的成分 !质量不同 o所以本品所
用白酒应固定酿造原料 !酿造方法 o制订质量标准 ∀
3 q3 q4 在需要两种以上溶媒提取时应注意先后顺序 ∀
3 q3 q5 应充分考虑大生产的可行性 ∀
3 q3 q6 对热不稳定性成分应注意减少受热时间 ∀例如某复
方含丹参 o考虑到丹参的水溶性成分丹参素类是有效成分 o
但是非水溶性成分丹参酮类也与疗效相关 ∀这两部分都要
保留 o既要水煮又要醇提 ∀研制者设计了先水煮 o后醇提 ∀
这会带来两个问题 o一是在大生产中水提后 o药渣已吸水 o药
渣之间还有残余的水溶液 o再加醇很难控制醇浓度 ∀再者 o
丹参酮类对热不稳定 o在水煎煮时已有大部分被破坏 o使得
醇提得率极低 ∀修改工艺 }先醇提再水提 o将原工艺的提取
液混合浓缩改为将第一次醇提取液单独浓缩 o大大缩短了丹
参酮类成分的受热时间 o结果显著提高了丹参酮类的提取转
移率 ∀
3 q3 q7 不能将提取工艺路线的选择与提取条件的选择同时
进行 o应当先初步确定工艺路线 o再进行具体工艺条件的筛
选 o否则往往使考察结果无法评价 ∀
3 q4 提取工艺技术条件的研究
提取工艺路线初步确定后 o应充分考虑可能影响提取效
果的因素 o进行科学 !合理的试验设计 o采用准确 !简便 !具有
代表性 !可量化的综合性评价指标与方法 o优选合理的提取
工艺条件 ∀
3 q4 q1 在影响因素比较少时 o可采用单因素 !多水平的对比
研究 ∀例如提取莪术挥发油 ∀莪术是植物的干燥根茎 o形态
是卵圆形 !长圆形或纺锤形的 o直径 t qx ∗ w ¦° ∀对于这样一
个药材 o采用水蒸气蒸馏法提油 o影响提油量的因素主要是
药材粉碎程度和提取时间 ∀对这 u个因素 o我们可以采取固
定一个 o考察另一个的单因素考察方法 ∀也可以设计一个 u
因素 !v水平的正交试验加以考察 ∀
3 q4 q2 在大多数情况下 o影响因素不是单一的 o对多因素 !
多水平同时进行考察 o一般最常用的是正交试验方法 ∀
3 q5 正交试验常见问题
3 q5 q1 正交试验方法不清楚 !指标成分含量含义不明确 o实
验结果无从评价 ∀
3 q5 q2 样本量太小 o实验误差大 o造成实验结果与常理不
符 ∀
3 q5 q3 正交试验中因素 !水平设计不当 o造成实验结果没有
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意义 ∀为了避免此种情况的发生 o我们提倡先作预实验 ∀例
如水提取正交试验 o提取次数 !时间 !加水量均设 u水平 o结
果提取 u次明显优于 t次 ∀但 v次如何 o不得而知 ∀所以选
择 u水平设计时应慎重 o一般多为 v水平 ∀但是即使是 v 水
平的设计 o如果 v 水平不当 o也有可能正交试验结果是 Α ,
Β , Χ v因素对提取效果均无显著性影响 o即 v水平间均无显
著性差异 oΠ值均大于 s qsx ∀
3 q5 q4 对异常的数据不作重复实验 o不加以分析 o将错就
错 o听之任之 ∀
3 q5 q5 正交试验考察指标选择不当或评分方法不当 ∀考察
指标应尽可能多地包含有效部位 ∀如大黄 t味单提 o考察指
标选择总蒽醌和结合蒽醌比选择单一成分大黄酸或大黄素
更合理 ∀在 u个或 u个以上考察指标时 o正确的评分方法才
能得出正确的结论 ∀
3 q5 q6 不够重视对实验结果的分析 ∀一是直观分析 o二是
方差分析 ∀在 u个以上考察指标时 o综合直观分析 !方差分
析结果 o往往很难确定一个工艺条件 o常常会在 u ov个工艺
条件上难以取舍 o这时应作验证实验 o最终确定工艺条件 o并
且应当注意验证实验的样本量不宜太小 ∀
4 分离 !纯化 !浓缩与干燥工艺研究
4 q1 分离与纯化工艺研究
4 q1 q1 常用的分离方法有沉降分离法 !滤过分离法 !离心分
离法 ∀常用的纯化方法有水提醇沉法 !醇提水沉法 ∀其他的
纯化方法有酸碱法 !盐析法 !透析法 !吸附法 !离子交换法 !结
晶法等 ∀
4 q1 q2 分离纯化方法的选择应根据新药类别 !剂型 !给药途
径 !处方量及提取液性质来决定 ∀如丹皮酚有结晶性 o可以
通过结晶法达到纯化目的 ~二类药需要富集有效部位 o所以
吸附法常被应用 ~注射剂对药液中的不溶性微粒有严格限
制 o所以常用超滤方法 ~黄芩苷的提取应用了酸碱法 ~在复方
提取液纯化中常常应用水醇法和醇水法 ∀
4 q1 q3 无论采用哪种方法 o都应当说明该方法应用的合理
性 o提供纯化物含量指标 o必要时应通过实验确定纯化工艺
的具体条件 ∀如水提醇沉法应优选醇沉浓度 ~醇水法应优选
加水量 ~酸碱法应优选 ³ 值 ∀
4 q1 q4 对于新建立的方法 o还应进行方法的可行性 !安全性
研究 o提供相应的研究资料 ∀如大孔吸附树脂 o特别是新型
号的大孔吸附树脂或是混合型的大孔吸附树脂 ∀
4 q2 浓缩与干燥工艺研究
4 q2 q1 常用的浓缩方法有减压蒸发 !薄膜蒸发 ~常用的干燥
方法有减压干燥 !沸腾干燥 !喷雾干燥 !冷冻干燥 ∀
4 q2 q2 浓缩 !干燥方法应根据药物性质来选择 ∀
4 q2 q3 浓缩 !干燥方法的具体工艺参数应经实验优选确定 ∀
例如常用的喷雾干燥法 o其主要影响因素有 w个 }提取液的
密度 !雾滴大小 !进风温度和出风温度 ∀
4 q2 q4 浓缩 !干燥方法及条件的优选 o应在有相应生产设备
的制药企业中进行 ∀
5 制剂成型工艺研究
制剂成型工艺是将药物半成品与辅料进行加工处理 o制
成剂型 o形成最终产品的过程 ∀辅料品种与用量应经实验优
选确定 ∀应当明确选择的目的 !试验方法 !结果 !结论 ∀应注
意处方量与最终制成量之间的关系 ∀根据中药用药量大的
特点 o提倡应用先进的成型方法和设备 o尽可能减少辅料用
量 o以期减少服用剂量 ∀
6 中试研究
中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善 o是
保证工艺具有大生产可行性的必经环节 ∀供质量标准 !稳定
性研究 !药效毒理研究 !临床研究的样品都应当是经过中试
研究的成熟工艺制备的产品 ∀中试规模应达到处方量的 ts
倍以上k这里所说的不是 t日处方量 o是以出成品 t sss个单
位计算的处方量l ∀提供至少 v批中试生产及检测数据 ∀包
括批号 !投料量 !半成品量 !辅料量 !成品量 !成品率 ∀检测数
据包括制剂通则要求的检查项目 !微生物限度检查及含量测
定结果 ∀
综上所述 o中药新药制备工艺研究的技术要求的核心是
研究 o通过研究优选工艺 !优选剂型 ∀目的是使中药新药的
工艺 !剂型更具科学性 !先进性 o通过新药的研制促进 !带动
中药制剂整体水平的提高 ∀
≈责任编辑 刘
5中国中药杂志6近况简介
据 t|||年度中国科技期刊引证报告 o在中国科技论文统计源期刊ktvss余种l中 o我刊总被引频次为 |v| o名列前 us位 ~
影响因子为 s qvwx o据中医药学类期刊首位 ∀
继 t||{ ot|||年之后 o本刊 usss年度再度获得中国科协择优支持基础性 !高科技学术期刊经费资助 o是获得该项资助的
基础性 !高科技优秀期刊中唯一的中药学术性刊物 ∀
本刊获得 usss年全国中医药优秀期刊一等奖 ∀
本刊为中国自然科学核心期刊 o中国中文核心期刊 ~为/中国科学引文数据库0及/中国学术期刊综合评价数据库来源0期
刊 o并由5中国期刊网6及5中国学术期刊k光盘版l6全文收录 ∀
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k生物学文摘l o°k国际药学文摘l等收录 o历年均进入 ≤ 千
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