全 文 ：#综述#
中药复方制剂药物动力学国内研究最新进展
韩立炜 o任天池
k北京中医药大学 中药学院 o北京 tsssu|l
关于中药有效成分的药物动力学k以下简称药
动学l研究已有很多报道 o但对中药复方制剂的研究
则是近十几年才发展起来的 ∀结合中药复方制剂的
中医药理论特点 o进行药动学研究 o对指导临床合理
用药 !阐述组方原理 !制订合理的制备工艺 !评价制
剂质量以及研制新药均有重要意义 ∀t||u年以前
的中药复方制剂的药动学研究前人已有综述≈t o本
文拟就 t||u年以后的最新研究动态加以综述 ∀
1 研究概况
111 血药浓度法 这种方法源自化学药物的研究 o
理论比较成熟 o且严谨 !准确 o用于研究中药复方制
剂的关键是找到能代表复方药效的有效成分及其测
定方法 ∀
11111 放射性同位素示踪法 最初研究中药复方
制剂的药动学时 o常采用这种方法 o此法灵敏度高 o
如在对如意金黄散黑膏药进行研究时 o以氚代小檗
碱作示踪剂 o考察了不同制备工艺黑膏药中小檗碱
在不同动物体内的血药浓度≈u ∀但此方法若不结
合其他分离方法 o则不能区分原形药 !代谢物及放射
性杂质 o缺少专一性 o所以在近几年的研究中已很少
应用 ∀
11112 分光光度法 此法由于灵敏度低 o专一性
差 o且须将生物样品进行彻底净化 !分离 o近几年的
药动学研究已不采用此法 ∀虽然应用荧光检测器代
替紫外2可见光检测器可较大地提高灵敏度 o但仍由
于干扰因素较多而较少应用 ∀
11113 原子吸收光谱法 本法灵敏度较高 o近年常
用于含金属微量元素的复方制剂 ∀如牛黄清心丸中
的砷≈v 及四物汤中的铜 !锌 !铁≈w 等的药动学研究 ∀
11114 色谱法 在近年的研究中 o最常用的是气相
色谱k≤l法和高效液相色谱k°≤l法 ∀随着联用
技术的迅速发展 o气质联用k≤2 ≥l !液质联用
≈收稿日期 t|||2tu2sy
k≤2 ≥l等技术使气相 !液相色谱的应用更加广泛 o
且提高了灵敏度和专一性 ∀如在速效救心丸的研究
中 o采用 ≤2 ≥ 测定了动物和健康人服药后冰片
的药动学参数≈x ~五灵胶囊≈y !丹参加黄芪注射
液≈z !银黄冲剂≈{ 等采用了 °≤ 法 o而川芎伍用
丹参煎液的研究采用了三维高效液相色谱kv⁄2
°≤l并结合四谱鉴定的方法≈| ∀
血药浓度法用于中药复方制剂的药动学研究
中 o也存在着以下的不足 }所测有效成分的药理作用
未必能反映中药制剂的整体药效 ~复方中的配伍会
对化学成分在体内的药效发挥和药动学参数产生显
著影响 ~多次采血既会对受试者造成损伤 o还会因药
物与血浆蛋白结合 !膜屏障及药物代谢产物等影响
药物在体内的真实浓度 ∀
近年 o有研究者提出了/复方效应成分动力学0
的假说≈ts o认为中药复方进入人体内的化学成分数
目有限 o可定性 !定量 o吸收代谢过程中可能产生新
的活性物质 o各组分间存在 °2°⁄的相互作用 o且
化学成分的生理活性与母方效应相关 ∀该假说又称
/复方药动学0 o即复方中君臣佐使和剂量的改变将
严重影响其药动学参数 o这种影响所引起的变化经
统计学处理 o有显著意义 o并与临床疗效和毒副反应
密切相关 o可以证明中药七情理论的正确与否≈tt ∀
该假说围绕川芎进行了一系列研究≈| otu ∗ tw ∀此假
说的进一步完善需要先进的科学仪器和检测手段 o
对效应成分的系统筛选以及足够量进行药理试验效
应成分的获得等 o而实现这些条件尚有很大难度 ∀
还有研究者提出了 / 中药胃肠药动学0的概
念≈tx o即通过对代表方剂的有效成分在胃肠道内溶
出 !分解 !代谢和吸收的观察 o揭示其有效成分之间
相互作用的规律 o阐明其有效成分在胃肠内的药动
学变化与药效的相互关系 o从而确定中药胃肠药动
学的内涵 o建立规范化技术方法和应用领域 ∀该研
究者认为中药在胃肠道内的代谢和中药复方制剂各
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第 ux卷第 tt期
usss年 tt月
中 国 中 药 杂 志
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有效成分在胃肠道的相互作用 o是影响该制剂生物
利用度 !疗效和安全性等的重要因素 o所以中药胃肠
药动学的中心问题是有效成分在胃肠内的动态变化
及与药效的关系 ∀该研究思路的提出具有一定的创
新性 o然而其具体研究方法是否可行 o有待进一步验
证 ∀
112 生物效应法 相对于血药浓度法而言 o生物效
应法更符合中医药基本理论 o因为所测的各项参数
反映了复方中多种药物 !多种成分的综合疗效和协
同效应 o更真实地反映了复方制剂的体内动态过程 o
体现了复方中药制剂配伍的整体性 ∀而且 o就临床
意义而言 o药物效应半衰期比血药浓度半衰期更为
重要 o对评价中药复方制剂的内在质量和指导临床
用药更具有现实意义 ∀但由于生物间差异较大 o故
测定误差比化学法大 o且测定的参数均具有表观性 ∀
11211 药物累积法 此法适用于毒理效应与药理
效应为同一组分产生的复方中药制剂的药动学研
究 ∀该法以死亡率为直接测定指标 o故简便易行 ∀
如参附注射液≈ty !健脑合剂≈tz !羚羊感冒胶囊≈t{
的药动学研究 ∀但由于在实验中 o多采用¬³给药 o
与临床给药方式差异较大 o而且实验剂量大 o易造成
动物组织的器质性损伤 o从而影响第 u次用药的体
内消除 o从而导致药动学参数的改变 o故此法目前应
用较少 ∀
11212 药理效应法 此法以用药后的药理效应为
指标 o测定比药物累积法复杂 o但此法测定各种表观
药动学参数的指标与复方的功能主治及临床用药目
的相一致 ∀如以抗普萘洛尔所致心率减慢为指标的
桂龙增脉饮≈t| o以镇痛为指标的小活络丸≈us !痛经
口服液≈ut 和复方花粉油剂≈uu 以及以血小板聚集抑
制率为指标的四物汤≈uv 等中药复方制剂的研究 ∀
但是以中药复方的某个作用为指标求算药动学
参数具有很大的局限性 o仅能部分反映中药复方的
总体作用 o故有研究者以复方的不同药理作用为指
标 o对同一复方进行多方位的考察 ∀如对麻黄汤 !桂
枝汤 !银翘散 !桑菊饮等解表方剂的研究不仅以解
热≈uw 和发汗≈ux 的药理作用入手 o又以抑制肠蠕动
亢进作用为指标进行了研究≈uy o多项药效指标药动
学的探讨 o促进了复方作用机理的研究 ∀
2 成绩及意义
2 q1 确定用药方案 o保证临床用药安全 !合理 !有效
通过药动学参数的测定 o可了解药物的吸收 o分布
及消除等情况 o从而确定临床的给药方案 o如给药方
式 !给药间隔 !给药剂量等 ∀如对牛黄清心丸的药动
学研究表明 ot日 u次 !t次 v ª的服用方法是合理
的 o不会造成砷中毒≈v ∀
212 优选工艺与剂型 o促进剂型改革 同一复方按
不同制备工艺制成的同一剂型 o其药动学参数也有
差异 o生物利用度也可能不一致 ∀如如意金黄散黑
膏药分别用渗漉法 !超滤法 !综合法提取有效成分并
与传统方法制备的膏药进行药动学比较 o结果表明 o
综合法制备的黑膏药生物利用度最高 o吸收最
好≈u o故可确定最佳提取工艺为综合法 ∀
213 阐述组方原理 o完善中医药理论 在对川芎伍
用丹参煎剂对川芎嗪药物动力学影响的研究中 o发
现川芎伍用丹参后引起川芎嗪吸收减慢和生物利用
度的降低 o这可能有助于解释临床上较少用川芎单
独伍用丹参的原因≈| ∀
214 评价内在质量 o促进中药质量控制科学化 以
小活络丸的镇痛效应为指标 o按照5药典6规定严格
选取药材 o加工 !炮制 !粉碎后制成蜜丸 o作为参比制
剂 o研究市售小活络丸的生物利用度 o结果表明 }参
比制剂峰值和 ≤ 值均大于市售制剂 ∀两种市售
制剂虽为同一药厂生产 o仅批号不同 o但生物利用度
有一定差异 ∀吸收速度 !达峰时间和其他动力学特
征参数没有明显变化 o说明这种方法可以用来研究
制剂在体内被利用的速度和程度 o为控制中药复方
制剂的内在质量提供了客观依据≈uz ∀
215 揭示中西医用药体系的契合点 通过对四物
汤和六味地黄汤中铁 !锌 !铜在动物体内吸收情况的
研究发现 o现代医学中已经证实的与造血机制密切
相关的铁和铜的含量及吸收量均以四物汤为最高 o
这与中医认为四物汤为补血要方非常一致 o而且这
一含量还明显高于元素对照液组 o更揭示了四物汤
组方的合理性 ∀另外现代医学认为内分泌失调是引
起月经不调的重要原因之一 o而内分泌系统与微量
元素锌密切相关 o而四物汤能使家兔的血锌浓度增
加 o揭示了四物汤调经的某种物质基础及作用机
理≈w ∀
216 为新药的研制开发提供理论依据 中药复方
制剂给药后 o体液经过分析 o有可能发现在体外分析
中未发现的成分 ∀如川芎煎剂大鼠灌胃后 o含药血
清经 °≤ 分析 o发现色谱图与煎剂对照液相比增
加一个新峰≈| o若通过药效试验证明该成分为复方
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的效应成分 o则可通过某些鉴定方法确定出结构 o为
新药合成提供一条捷径 ∀
3 展望
311 °2°⁄模型将日益受到重视 将以血药浓度
为指标的药物动力学与以药理效应为指标的药效学
结合起来 o找出血药浓度2药理效应2时间三者的关
系 o通过由血药浓度求出的有关药动学参数 o预测药
物在体内的疗效 o从而提高治疗水平 o并使中药复方
制剂的药动学研究既准确 !严谨 o又反映复方的整体
作用 ∀
312 种属间的类推将逐步深入 中药复方制剂在
人体内的研究报道不多 o主要原因是所测有效成分
含量太低 o取血少则不易测出 o取血多则对人体损伤
较大 o所以 o找出不同动物种属间的相似性及类推规
律 o有助于预测复方制剂在人体内的变化 ∀
313 病理模型动物药动学研究值得推广 目前 o对
中药复方制剂的研究 o多在正常动物体内进行 o而已
有研究者证明 o同一药物在不同状态的动物体内 o药
动学参数会有变化≈u{ ou| ∀以病理模型动物研究复
方制剂的药动学 o符合用药目的 ∀同时 o通过与正常
动物体内药动学参数的对比 o可能有助于探讨复方
的作用机理 ∀
总之 o对中药复方制剂的药动学研究方兴未艾 o
通过中药学 !药理学 !化学及数学等多学科工作者的
共同努力 o一定会寻找到一条具有中医药特色的研
究思路 o并使这项研究日益精确 !全面 !科学 ∀
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≈责任编辑 李 禾
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