全 文 ：#专论#
关于中药活性成分的认识及其研究方法
王本祥t o周秋丽u
kt1 长春中医学院 新药研究中心 o吉林 长春 tvssut ~
u1 白求恩医科大学 医学生物工程研究所 o吉林 长春 tvssutl
什么是中药有效成分的问题 o至今大家在认识
上仍有很大的不同 o致使各自所采用的研究方法亦
有所不同 o最终导致彼此所开发药物的质量标准和
药效都有很大差异 ∀目前 o我国中成药的质量标准
与发达国家的药品质量标准有较大差距 o致使我国
的中成药很难进入发达国家的药品主流市场 ∀为早
日改变我国中成药在国际药品市场上的不利地位 o
我国中药研究工作者必须对中药的有效成分有一个
科学的认识 o然后确立一种科学的研究 !分析和制备
中药有效成分的方法 o使我国中成药的质量标准符
合发达国家的药品质量标准 ∀本着百家争鸣和百花
齐放的精神 o就有关中药有效成分的概念 !来源及分
析有效成分的化学结构及生物活性等几个重要问题
与同道们商榷 o以期求得共识和达到加速中药现代
化的目的 ∀
1 何谓中药有效成分
至今 o关于什么是中药有效成分的认识很不一
致 ∀有人提出中药介于药物和食品之间的论点 o认
为中药材中所有化学成分都是有效成分k简称全成
分论l≈t ∀当然我们的认识与这种观点差异较大 o
否则就不会探讨和分析中药有效成分的问题了 ∀
近 ts年来 o在报章杂志和学术会议上经常有人
提出中药复方的作用为多成分和多靶点综合效应的
观点k简称多成分论l≈t ∀提出这种论点的学者们
的论据很简单 o他们说因为中药复方由多味中药组
成 o如果一味中药含十几种乃至几十种成分 o那么一
个复方就可能含几十种乃至上百种成分 o所以一个
中药复方的作用是几十种乃至上百种成分的综合效
应 ∀这样看来研究中药复方的有效成分谈何容易 o
这也是至今人们对中药复方有效成分研究望而却步
的主要原因 ∀其实 / 全成分论0和 / 多成分论0
≈收稿日期 t|||2ts2ut
的认识本质是相同的 o即他们都把中药材中的化学
成分看成为有效成分 ∀对上述−全成分论. 和−多成
分论.的观点 o我们持谨慎和保留态度 ∀这是因为 o
唯物辩证法认为 o如果是存在着两个以上矛盾的复
杂过程的话 o就要用全力找出它的主要矛盾 o捉住了
这个主要矛盾 o一切问题就迎刃而解了 ∀疾病和治
疗疾病的药物是矛盾是对立统一体的两个方面 o例
如治疗高血压症的中药复方 o因为血压升高是该过
程的主要矛盾 o所以中药复方中降血压成分应视为
解决主要矛盾的主要有效成分 ~而其它 o如镇静和利
尿等有助于高血压治疗和康复的成分应视为解决主
要矛盾的次要有效成分 ∀所以解决这一问题的关键
在于能否找到该复方降血压以及镇静 !利尿有效成
分 ∀我们认为任何一个较好的和符合中医组方原则
的中药复方中 o君药经常为一种 o其中主要有效成分
不会很多 o可能只有一种或几种化合物 ∀而臣药或
佐使药中的次要有效成分可能几种或更多些 o诸种
次要成分对主要有效成分的药理作用起到作用协
同 !相加 !拮抗影响 o最后表现的综合效应 o就是该复
方的药理作用 ∀而那些具有其它生物活性的化学成
分则不能视为本复方特定药理作用的有效成分 o当
然 o在中成药或水煎剂中 o不能被吸收和无复方特定
药理作用的许多化学成分都不能视为有效成分 ∀如
此看来 o在一个治疗高血压的中药复方中 o降压和辅
助降压的镇静 !利尿成分为该复方的有效成分 o这样
的成分不会很多 o几种乃至更多些 ∀
另外 o吸收入血的某些成分 o经过富集和提纯后
需要加大到高于其原来在血清中的浓度许多倍时 o
才具有与本复方相关的药理作用 o这样的化学成分
也不应视为本复方的有效成分 ∀所以当用高灵敏度
的检测技术 o如高效液相色谱仪k°≤l和电喷雾
质谱仪k∞≥ ) ≥l确定吸收入血的化学成分时 o不
能就认为它们检测出的化学成分都是有效成分 o应
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该说它们当中有一部分可能是有效成分 ∀而那些低
于最小有效量或有效浓度的吸收入血化合物 o依我
们的观点它们也不一定是该复方的有效成分 ∀如果
以上述观点审视和研究中药复方的话 o我们有可能
研究和开发出药味更少和疗效更高的新药 ∀综上所
述 o我们认为中药复方的药效为其主要有效成分与
次要有效成分的综合效应 ∀我们的观点与/全成分
论0和/多成分论0的区别 o在于我们认为中药复方的
有效成分不是很多 o而是有限和较少的 ∀
2 中药复方有效成分的来源
临床上的各种口服中成药 o其吸收入血产生药
效的有效成分大致有以下 w个来源 }≠ 药材固有的
化学成分 ~加工炮制和煎煮过程的产物 ~≈肠内菌
代谢产物 ~…吸收入血进入肝脏经/首过效应0的代
谢产物 ∀上述认识已经为大量的研究报道所证实 ∀
目前大多数从事中药化学的研究者 o对中药有效成
分的第 ≠和 两种来源比较熟悉 o而对第 ≈ 和 …两
种来源知之不多 o否则就不会出现毫无根据的将口
服制剂直接改革成中药注射剂的做法 ∀
日本学者≈u ∗ w 和我们≈x oy 的研究已经证明 o中
药苷类成分k如甾体皂苷和黄酮苷类化合物l在口服
后都要被肠内菌代谢成新的代谢物 o某些肠内菌代
谢物是其真正的有效成分 o有些化合物经门静脉吸
收进入肝脏后 o又可被肝脏代谢成新化合物≈z ∀可
见 o原药材中的化合物乃是前体药物 ∀
3 研究中药有效成分的切入点
要想阐明一个复方在体内究竟是何种化学成分
起到治疗作用及其作用机制 o并非简单和容易解决
的事情 ∀以前人们称其为理不出头绪的一团乱麻 o
或称其为难以琢磨的/黑匣子0 ∀如何打开这个/黑
匣子0乃是我们药学工作者为之奋斗多年和梦寐以
求的事情 ∀因为如果能破译这个/黑匣子0 o我们将
从中获得许多宝贵的信息 o如可能开发出中药复方
一类新药 !可能发现许多有活性的先导化合物 !可能
从分子水平揭示复方的作用机制和各有效成分的相
互配伍关系等等 ∀现在首要问题是先要确定/黑匣
子0的位置和打开它的途径 ∀我们认为中药活性成
分的/黑匣子0在血清中 ∀因为只有血清是上述 w种
来源的活性成分共存的唯一位置 ∀无论是药材中的
固有成分 !煎煮过程产生的成分或经肠内菌和肝脏
代谢产生的成分 o绝大部分有效成分k除了治疗胃肠
道内疾病 o如肠炎和胃溃疡外l都要在吸收入血后才
能产生治疗作用 ∀因此应该把服药动物或人的血清
做为研究和分析中药有效成分主要对象 ∀在国家自
然科学基金会和国家中医药管理局的资助下 o我们
相继研究了大鼠和人口服单体化合物人参皂苷
¥t≈x oy ! ªt≈z o{ !淫羊藿苷≈| !氧化苦参碱及有效
部分黄山药总苷和人参二醇组皂苷以及中药复方
k芍药甘草汤和参附汤l肠内菌代谢物和吸收入血成
分的化学结构和生物活性 ∀不难看出我们的上述研
究工作是由简单到复杂 o除芍药甘草汤和参附汤的
研究仍在进行外 o其它研究已陆续完成 ∀总的看来 o
在我们确立的前述中药有效成分概念的前提下 o对
°≤和 ∞≥2 ≥检测的吸收入血化学成分进行活
性分析 o结果表明 o真正的有效成分是有限的和少数
的 ∀可见 o由于将血清作为分析中药有效成分的切
入点 o就把本来十分复杂的问题大大地简单化了 ∀
实践证明 o我们提出/中药复方的药效为其主要有效
成分和次要有效成分的综合效应0的观点比较符合
实际 ∀而/两多论0只能使许多人对中药研究陷于茫
然不知所措的境地 ∀
4 确定吸收入血成分的生物活性和化学结构的方
法
411 吸收入血成分的确定
实验动物一般选用大鼠 o一组大鼠灌胃所试药
物 o另一组灌胃相同体积生理盐水 ∀给药后 o将大鼠
置于不锈钢制的代谢笼中收集大量尿液 o从而富集
了某些吸收入血的代谢物 ∀收取足够的尿液后 o于
给药后适当时间k估计血药浓度最高的时间l将大鼠
剪头处死 o接取血液 o制备血清 ∀将上述尿液和血清
用适当的溶媒萃取 o回收溶媒后得到提取部分 ∀以
薄板层析k×≤l !高效液相层析k°≤l和电喷雾
质谱k∞≥2 ≥l等平行检查对照组和给药组尿液及
血清提取物在谱图上的差异 ∀要根据已经掌握的复
方中各种中药的已知化学成分 o选择几种溶媒处理
血和尿液样品 ∀在用 °≤ 检测样品时 o为了防止
漏检 o不能只用一种检测器 o最好用紫外检测器
k ∂ ⁄l !蒸发光散射检测器k∞≥⁄l或电化学检测
器k∞≤l等几种检测器进行检测 o这样才能保证把样
品中有和无紫外吸收的化合物都能检测出来 ∀实践
证明 o一般情况下 o药物肠内菌代谢物可用 ×≤ 检
测 o尿样品经富集后 o许多代谢物在 °≤ 谱图上
显示明显 o由于吸收入血成分在血清样品的浓度甚
低 o故往往在尿液样品中检出的成分 o而在血清中却
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难于检测到 ∀因此 o我们非常重视尿液的富集和检
测 ∀至于是否有些化合物仅在血和胆汁中存在 o而
其在尿液中却不存在的情况 o尚难断言 ∀为防止这
种情况出现 o我们认为也应收集动物的胆汁进行检
测 ∀我们也经常采集服药人的血清和尿液进行分
析 o确定吸收入血药物成分 ∀实践证明 o综合应用
×≤ o°≤ 或 ∞≥2 ≥ 对服药动物和对照动物的
尿液 !血清和胆汁进行细致的对比检测分析 o可基本
上确定吸收入血成分 ∀
412 吸收入血成分生物活性的确定
用上述方法确定吸收入血成分后 o对于可大量
获得的样品 o可用整体药理学方法确定其活性 o对于
暂时尚不能大量获得的样品 o可用离体药理学方法
或检测与整体药理有关的细胞因子分泌或作用的方
法确定其活性 ∀如当我们用肠内菌代谢研究证明 o
人和大鼠灌服人参皂苷 ªt 后 o尽管其在肠道内被
代谢成为几种代谢物 o但只有代谢物 «t 被明显吸
收入血 ∀由于目前尚难于大量获得 «t o于是 o我们
首先观察 «t对 × °2t细胞分泌细胞因子的影响 o
发现 «t可促进 × °2t细胞分泌 × ƒΑ及其 ° 2
的基因表达 ∀进一步研究证明 «t 对离体肿瘤
细胞有抑制作用 o最后在整体抗肿瘤实验中也证实
«t对几种移植性肿瘤有抑制作用 ∀
复方有效成分的检测方法和程序更为复杂一
些 o如给大鼠灌服芍药甘草汤后 o对每个吸收入血的
代谢物 o不但要检测其镇痛作用 o而且还要检测其镇
静和解痉作用 o甚至还要观察各成分之间的配伍协
同作用 ∀实践证明 o在吸收入血的代谢物中 o只有少
数化学成分具有特定药理作用 ∀
413 有效成分化学结构的确定
如果灌胃给予的化合物为已知结构的苷类化合
物 o经检测其吸收入血的某一成分为活性成分 o那么
用 ∞≥2 ≥就可直接确定其吸收入血成分的化学结
构 ∀因为用 ∞≥2 ≥ o可直接捕捉检测样品中与已
知结构苷类化合物及其代谢产物分子量相对应的准
分子离子峰 o然后再对各离子峰进行二级k直至三
级 !四级l质谱分析 o根据次级碎片的脱糖规律基本
上可以确定入血成分的化学结构 ∀
对于出现于血及尿液中的有效成分为非苷类未
知化合物 o则不能用 ∞≥2 ≥直接确定其化学结构 o
只能从尿液中将其富集或用肠内菌代谢的方法将其
制备提纯后 o按常规方法做光谱学分析后 o才能确定
其化学结构 ∀
5 富集和制备吸收入血代谢物的方法
用 ×≤ o°≤ 或 ∞≥2 ≥等检测方法 o通过对
比分析对照组和给药组血清或尿液样品的谱图 o可
以确定吸收入血代谢物的存在 ∀但如何制备和获得
一定量的代谢物 o供给光谱学分析和生物检测 ∀就
目前的制备技术来看 o尚有一定难度 ∀我们实验室
采取下述方法获得代谢物 ∀
511 肠内菌代谢法制备代谢物
当用 ×≤ 和 °≤ 对比分析血清 !尿液和肠内
菌代谢物 o并证明在血清或尿液中均存在同肠内菌
代谢物相同的成分时 o即表明该代谢物是其前体化
合物经肠内菌代谢后的产物 ∀于是 o我们可用离体
肠内菌代谢其前体化合物的方法制备该代谢物 o并
用常规植物化学分离方法从肠内菌代谢物中将其制
备和精制出来 ∀在我们实验室经常采用这种方法制
备代谢物 ∀
如果研究对象是中药复方 o我们必须用灌服单
味药的方法首先确定吸收入血代谢物是来自何种单
味中药及属何类化合物 ∀然后从该单味药中提取该
化合物 o进一步进行离体肠内菌代谢和得到吸收入
血代谢物 ∀
512 尿液富集法制备代谢物
如果综合分析表明 o某种入血代谢物不是肠内
菌代谢产物 o其在血清中浓度很低 o血清量又非常
少 o所以从血清中制备出一定量的代谢物以供光谱
学分析及生物活性检测几乎是不可能的 ∀因此我们
采用给大鼠或人多次服用药物 o然后收集大量尿液 o
从中富集和提取代谢物供光谱学分析和生物活性检
测 ∀实践证明 o通过尿液富集代谢物的方法也是可
行的 ∀
6 由代谢物组成复方中药制剂的设想
经过上述对灌服中药动物和人的血清 !尿液及
肠内菌代谢物样品的交叉印证分析 o可确定吸收入
血代谢物 ~再用整体和离体药理学方法 !细胞因子及
基因表达方法确定吸收入血代谢物的活性 ~然后可
用各种适宜的方法k化学合成 !水解 !酶解及细菌代
谢等l制备吸收入血的有效成分 ~最后可参考各种吸
收入血有效成分的血药浓度 o将各有效成分配制成
新的中药复方制剂 o该复方制剂无论口服或注射都
应该具有与口服原中药制剂相同的药理作用 ∀由于
该复方中只存在有效成分 o更由于是用有效成分配
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制而成 o所以制剂中每个成分的含量都会像西药复
方制剂那样精确 ∀这样的中药复方制剂的质量标
准 o完全可以同世界各发达国家的药品质量标准接
轨 ∀近五年来 o我们按上述思路和研究方法进行中
药活性成分的研究 o经历了从单个化合物 !有效部分
到复方中药的活性成分的研究实践 o初步证明上述
研究中药复方有效成分和开发中药新药的思路是可
行的 ∀
中药有效成分 o特别是中药复方有效成分的研
究 o是我国目前颇受重视的研究课题 ∀因为这项研
究关系着中药的现代化 o关系着中医药走向世界 o更
关系着我国中成药能否早日进入西方药品主流市
场 ∀回顾我们的工作历程 o面对中药有效成分研究
我们也曾茫然不知所措 o不知从何处下手 ∀对中药
有效成分来源 !属性的认识及化学和生物活性分析
方法的建立 o都有一个不断深化认识和探索的过程 o
从中取得了一些经验和教训 ∀在此我们衷心希望与
同道们交流 !商榷 o目的只有一个 o那就是为中药现
代化尽我们每个人的微薄之力 ∀
≈参考文献
≈t 吴风锷 o吴 蔚 o田 军 1 中药现代化理论和方法研究 1 天然
产物研究与开发 ot||| ottkul }|v1
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≈x 陈 昕 o周秋丽 o王本祥 1 人参皂苷 ¥t的肠内菌代谢 1 药学
学报 ot||| ovw }wts1
≈y 陈 昕 o周秋丽 o王本祥 1 人参皂苷 ¥t在大鼠肠内菌代谢物
吸收入血成分的研究 1 药学学报 ot||| ovw }w{t1
≈z 王 毅 o刘铁汉 o王 巍 o等 1 人参皂苷 ªt 的肠内菌代谢的
研究kl人参皂苷 ªt及其代谢产物吸收入血的研究 1 药学
学报 ousss ovx }u{w1
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ªt ¤±§ «t q ¦·¤ °«¤µ°¤¦²¯ ≥¬±ousss out }z|u q
≈| 刘铁汉 o王本祥 o王 毅 o等 q淫羊藿苷的肠菌代谢研究kl淫
羊藿苷及其肠内菌代谢产物对 × °2t细胞分泌细胞因子的
影响 1 药学学报 ousss ovx }uwx1
≈责任编辑 方文贤
全国中药研究与发展学术会议征文通知
为了促进中药的现代研究 o加强中药学领域研究 !生产与临床人员彼此间的信息交流 o推动我国/十五0
期间中药科研进程 o商讨我国入关后中药发展新对策 o积极推动中药与国际接轨 o湖南中医学院药学院与中
国中药杂志社拟于 usst年 ts月中 !下旬在湖南省联合举办/全国中药研究与发展学术会议0 ∀届时将有国
家中医药管理局科教司和国家药品监督管理局有关领导与专家莅会指导 ∀
会议主要内容 }
t !我国/十五0期间中药基础研究主要课题 ∀
u !我国入关后中药发展方向与对策 ∀
v !中药新药开发研究与成果推广 ∀
会议期间将进行中药学各学科k包括中药理论 !质量标准 !工艺制剂 !药事管理 !中药药理 !中药临床药
理 !中药药房 !临床应用等l学术论文交流 ∀
会议征文启事如下 }
t !欢迎中药学界各学科教学 !科研 !临床 !药房等有关人员积极投稿 o参加会议 ∀
来稿请寄 }北京东直门内北新仓 t{号中国中药杂志社 方文贤 !古云霞收 o并在信封注明/征文0字样 o
同时汇寄审稿费每篇 vs元 o汇至北京东直门内北新仓 t{号中国中药杂志社 张尚云收 ∀
u !欢迎各有关企业 !事业单位及药厂赞助会议 ∀联系人 }中国中药杂志社 方文贤 !程志铭 ∀电话 }
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