全 文 ：#专家述评#
中药新制剂成型性研究思路与方法
侯世祥
k华西医科大学 药学院 o四川 成都 ytsswtl
中药新制剂研制是一系统工程 o就制剂学研究
而言 o制剂的成型性研究是在药材的炮制 !浸出 !纯
化 !浓缩或干燥等系列工艺研究后 o获得半成品的基
础上 o根据半成品特性和医疗要求 o将其制成能直接
供临床应用剂型的工艺过程 o包含制剂处方设计与
成型工艺设计 o它是中药新制剂制备工艺研究中最
后而又十分重要的环节 ∀然而 o在不少新制剂制备
工艺研究申报资料中 o重视获得半成品的工艺研究 o
而忽视成品的成型性研究 o未提供成品组成与分剂
量 !服用量确定的任何依据 o这样难于考察浸出 !纯
化工艺的合理性与操作的可重复性 o也难于保障最
终产品质量的稳定性和有效性 o这种倾向应予纠正 ∀
本文概述中药新制剂成型性研究一般应考虑的问
题 o以供参考 ∀
1 制剂处方设计一般应考虑的问题
制剂处方设计是据药物性质 !医疗要求 !给药途
径 !剂型特点等筛选辅料的过程 ∀其目的在于解决
制剂的成型性 !有效性 !安全性 !稳定性与使用方便 o
由中药制剂的特点决定 o一般应考虑以下问题 }
1 q1 制剂处方设计与剂型 !浸出 !纯化工艺和疗效
间的关系
中药新制剂欲达到现代制剂要求 o应处理好制
剂处方设计与剂型 !浸出纯化工艺和疗效间的关系 ∀
制剂的生命力在疗效 o而疗效是由药材中各中药成
分的综合作用所体现 ∀从药材到制剂的每一步工艺
是否保留了综合有效中药成分是必须首先考虑的问
题 o这里/综合有效中药成分0是指体现这个方剂功
能主治的物质基础 ∀对一个复方来说 o显然所含的
不是一种或 u种单一化学成分 o因此 o若能了解方剂
中各药材含哪些成分 o研究哪些是有效成分 o在浸出
方法中各成分间有无相互作用 o作用产物是有害还
是有益的 o然后设计浸出方法和工艺 o让其具较高的
收稿日期 }t||{2tu2sz
选择浸出与分离性能 o使成分清楚 o纯度提高 o在制
剂处方设计时 o就较易于达到现代制剂要求 o这是新
中药制剂研究努力的方向 ∀然而 o中药制剂成分的
复杂性 o方剂发挥中医功能主治作用机理研究的艰
巨性 o试验 !分析手段的局限性 o一时还难以将综合
有效中药成分及其作用机理一一搞清楚 ∀因此 o目
前需要从实际出发 o无论半成品的成分是否清楚 o纯
度如何 o在设计制剂处方时 o一般宜据此半成品的理
化性质研究和方剂的功能主治 o筛选相适应的剂型 o
再据该剂型要求和物料特性设计制剂处方 ∀那种未
充分了解 !分析方剂组成和半成品特性 o不作可行性
预试 o便先确定剂型 o让前 v步工艺适应剂型要求的
设计思路就中药新制剂制备工艺研究而言 o似乎欠
妥 ∀
1 q2 物料的物理 !化学特性
制剂处方设计的内容随剂型而有较大差异 o当
剂型确定后 o设计的制剂处方是否符合该种剂型基
本要求 o能否成型 o成型后是否稳定 o分剂量准确否 o
含量是否均匀 o能否崩解 !释放 o充分发挥药效等 o这
些质量问题均与药物k半成品l和辅料k统称为物料l
的物理化学性质密切相关 o通常半成品的物理 !化学
特性便成为筛选辅料的主要依据 ∀因此 o一般应首
先研究半成品与制剂成型性 !稳定性有关的理化性
质及其影响因素 ∀然后 o有针对性地选用辅料 o以解
决制剂在成型性与稳定性方面存在的问题 ∀辅料的
筛选过程 o实际上是半成品理化性质及其与辅料相
互作用的实验研究过程 o如此设计的制剂处方有充
足的实验依据 o更趋于合理 ∀
1 q3 中药新制剂的生物等效性问题
在西药新制剂的研究中 o通常将药时曲线下面
积k ≤l !达峰浓度k Χ°l !达峰时间k Τ°l基本相
等的 u 种制剂认为具有生物等效性 k
¬²¨ ∏´¬2
√¤¯¤±¦¨l o它以能建立药物有效血药浓度测定方法为
前提 o借以说明新制剂与原剂型比较药物吸收达到
#w#
第 ux卷第 t期
usss年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²qt¤±qousss
有效浓度的速度 !程度与总量 o是评价西药制剂生物
等效性的客观指标 ∀鉴于中药制剂的复杂性 o目前
用血药浓度法或生物效应法测得的药动学参数均具
有表观性 o一般只代表一种成分的体内过程 o或一种
生物效应的表观参数 o仅以此难以评价复方中药制
剂的整体生物效应 ∀虽然目前体内药动学研究还没
有纳入中药新制剂必须研究项目中 o然而等效性问
题是制剂研究的关键所在 ∀因此 o应根据中药新制
剂的特点 o宜在研制中 o从体内 !体外 u个环节 o主动
考虑新制剂的生物等效性问题 o并努力探讨适合中
药制剂特点的生物等效性评价指标与评价方法 ∀
中药新制剂的研制是在有效方剂基础上进行
的 o/有效0是新制剂开发的前提 o因此中药新制剂的
等效性至少应与原方剂 !原剂型比较 ∀为保持其等
效性甚至提高生物效应 o在新制剂研制的各环节均
需采取相应的方法与评价指标 o就制剂处方设计而
言 o通过炮制 !加工 !浸出 !纯化所得半成品是否保留
了体现原方剂功能主治的中药有效组分的种类和数
量 ~与原剂型比较 o所选辅料对药物的崩解 !释放 !溶
出是否产生不良影响等 o直接关系到中药新制剂的
生物等效性问题 o必须认真考虑 ∀比如新制剂分剂
量与服用剂量确定时 o若没有足够的药理或药代动
力学研究依据 o就应以原方剂处方组成与一日剂量
为基础 o根据制备工艺中半成品的收率和辅料用量
来确定 o使成品的服用量应相当于原方剂一日药材
量 o这样方能保证等效性 ∀这一点常被有的研制者
忽略 o应引起重视 ∀
1 q4 辅料及其选择原则
辅料是剂型设计时 o为解决制剂的安全性 !有效
性 !稳定性 !成型性加入处方中的 !除主药以外的一
切药用物料的统称 ∀不同剂型里 o辅料的作用不一
样 o其习惯称谓不同 ∀中药制剂处方设计过程实质
是依据半成品特性与剂型要求 o筛选 !应用药用辅料
的过程 ∀因此 o应熟悉 !了解辅料在制剂中的作用及
选用原则 ∀
1 q4 q1 辅料的作用 辅料在药物剂型中起两方面
的作用 }一是药品必须通过辅料形成剂型后方能发
挥疗效 ∀古人早有明示 }/病势深也 o必用药剂以治
之 ∀0这是辅料对药物疗效的被动影响作用 ∀二是受
辅料制约的剂型因素可影响和改变药物的疗效 o这
是辅料对药物疗效的主动影响作用 ∀药物借辅料形
成剂型 o以保证药物的有效性 ∀提高药物的稳定性 o
降低药物的毒 !副作用 o掩盖 !改善药物不良臭味 o提
高或延长药物疗效 o这样的例子是很多的 ∀总之 o借
助辅料使药物能安全 !有效 !稳定 !方便的应用于临
床成为可能 ∀
辅料对药物疗效的主动影响主要是根据医疗要
求 o通过辅料改变药物的理化特性 o控制药物释放 !
溶出性能 o从而有目的地把握药物显效速度 o甚至改
变药物的疗效 ∀如急症病人 o需速效剂型 o由于吸收
速度溶液型 胶体型 乳浊型 混悬型 o对难溶性
药物 o筛选能增加药物溶解度的辅料 o便成为溶液剂
或注射剂处方设计的主要内容 ~若设计为固体剂型 o
则应以筛选能使药物从剂型中迅速分散 !释放 !溶出
为主的辅料 ~选用固体分散体载体材料 o使药物成微
晶甚至分子分散 o作成具固体分散体特性的滴丸 !片
剂等固体制剂 o同样具有速效作用 ∀又如慢性病人 o
需用药持久 !缓和 o宜采用缓慢释放剂型 o在处方设
计时 o以筛选能降低药物溶出速度和减小药物扩散
速度的辅料为主 ∀通常药物在由固体辅料形成的固
体制剂中的扩散与溶出较液体分散介质形成的液态
制剂中为慢 o所以常用填充剂 !吸收剂 !粘合剂 !包衣
材料等以减小药物扩散与溶出速度 o达到缓慢释放
的目的 ∀
1 q4 q2 辅料选用原则 选用辅料有 u个最基本的
原则 }一是满足制剂成型 !有效 !稳定 !方便要求的最
低用量原则 ∀即是说用量要恰到好处 o用量最少不
仅可节约原料 o降低成本 o最主要是可减少剂量 o使
应用方便 ∀二是无不良影响原则 ∀即不降低药品疗
效 o不产生毒副作用 o不干扰质量监控 ∀通常情况下
要求辅料为/惰性0物质 o即其物理 !化学 !生物学性
质稳定 o但绝对/惰性0的物质难以找到 o避免不良影
响 o充分用其有利影响 o是辅料选用研究中的重要内
容 ∀一般应作体外药物与辅料相互作用的研究 o考
察辅料对主药的物理稳定性 !化学稳定性与生物学
稳定性是否有影响 o因为主药的稳定性直接影响其
疗效 ∀若辅料自身具有一定的利于主药疗效的生理
活性 o则一般应在药效学研究中设计辅料空白 !半成
品k浸出物l !成品的对比实验 o以说明辅料选用的合
理性 ∀例如 o某外用制剂 o以洁肤 !止痒为其主要功
效 o主药相当药材量仅 y h o但其中加入作为起泡剂
的辅料聚氧乙烯月桂醇醚的量高达 tx h o又未提供
辅料空白对比试验数据 o象这样的设计 o难以说明辅
料选用的合理性 ∀
#x#
第 ux卷第 t期
usss年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²qt¤±qousss
2 中药新制剂成型工艺设计一般应考虑的问题
中药新制剂成型工艺即是将半成品与辅料加工
处理 o制备成剂型并形成最终产品的过程 ∀显然 o研
究内容随剂型而异 o其重点在成型工艺路线的选用 o
物料k药物加辅料l的加工处理方法与方式 o及成型
设备的选择与应用 ∀成型工艺设计一般应考虑如下
问题 }
2 q1 成型工艺路线的选择与制剂处方设计间的关
系
不同的剂型 o其成型工艺迥然不同 o就是同一剂
型亦可有不同的成型工艺路线 ∀虽然药剂学已为目
前常用剂型提供了较为成熟的多种成型工艺路线 o
如丸剂的制备就可用塑制法 !泛制法与滴制法 v种
成型工艺路线 o但选择何种工艺路线为佳 o一般要由
制剂处方决定 ∀制剂处方中半成品的物理性状 !化
学性质是选择成型工艺路线的依据 o而工艺路线又
可改变处方中辅料的组成与用量 ∀例如 o以干膏为
半成品制备颗粒剂 o可采用一定浓度乙醇 o以湿法制
粒工艺路线制备 ~以清膏为半成品 o则以流化喷雾制
粒 o即一步制粒为佳 ~若仍采用湿法制粒 o势必要用
大量辅料作为吸收剂 o使服用剂量增大 ∀又如 o富含
挥发油且为其有效成分的方剂 o欲制备成合剂 o一般
应采取增溶操作的工艺路线 o使不溶于水的挥发油
均匀分散在溶剂中 ∀可见成型工艺与制剂处方设计
二者相辅相成 o并非一成不变 ∀
2 q2 成型工艺与生产设备间的适应性
现代制药企业要形成规模化生产 o必定要使工
艺流程自动化 !生产设备程控化 ∀由于实验室研究
的结果 o受条件限制 o样本量小 o代表性相对较差 o与
上一定规模的中试生产会有一定差距 ∀因此为使实
验研究的成型工艺适应规模生产设备的要求 o一般
要通过中试 o调整成型工艺路线和技术参数 o并为成
型设备选型提供依据 ∀如硬胶囊剂的成型工艺 o系
将物料充填入选定的硬胶囊壳 o即成 ∀看似简单 o但
物料的流动性与均匀性却直接影响充填的质量 o因
此 o物料的粒度要求 !是否制粒等物料加工处理工艺
便成为成型工艺研究的主要内容 o而这些又应结合
胶囊填充机的类型统筹考虑 ∀一般若选用自由流动
型填充机 o而物料流动性又差者 o则应考虑采用制粒
成型工艺 ~若选用螺旋钻压进式填充机 o因机械往复
运动 o挤压式充填 o能避免分层和充填不均现象 o只
要物料混合均匀 o也可用直接填充成型工艺 o等等 ∀
至于所选设备的型号 !性能 !生产能力等要求 o一般
应由预计产量和中试研究结果确定 ∀
2 q3 物料加工处理方法的选择
成型工艺不仅是由物料变成成品的一瞬间 o而
包含了将主药k半成品l与辅料加工处理成待成型物
料的全过程 ∀这一过程选择何种方法 o用什么指标
评价 o直接关系到成型制剂的质量 ∀虽然不同剂型
对成型物料有不同的要求 o但在设计方法和选择指
标时宜注意以下原则 }
2 q3 q1 针对性原则 应根据拟制备的剂型和要求 o
针对具体物料 o设计相应的方法和有说服力的指标 ∀
忌/杀鸡用牛刀0 o方法设计不切实际 o不合理 ~亦忌
方法 !结论与结果不符 o出现文不对题现象 ∀例如 o
用 v个月室温留样初步稳定性实验方法及结果 o作
为成型工艺筛选的方法与评价指标 o此种设计不尽
合理 ∀因为 o该方法是作为成品稳定性考察用的 o用
于工艺筛选费时 o不切实际 ~若工艺条件对药品稳定
性影响较大 o需要稳定性作指标评价时 o以设计加速
稳定性实验方法为宜 ∀
2 q3 q2 可比性原则 影响成型工艺的因素常不止
一种 o在用单因素筛选法考察某一因素影响程度时 o
其他因素所取水平应相对固定 o若几个因素所取水
平同时变化 o其结果显然难以正确判断 o无可比性可
言 ∀例如 o用机械湿法制粒 o影响颗粒质量的因素有
粘合剂的粘性与用量 !软材搅拌时间 !加料量 !筛网
装置的松紧度等等 ∀若以单因素筛选软材搅拌较佳
时间 o则应固定其他影响因素的条件 o仅变动搅拌时
间k如 x ots otx °¬± v个水平l o以颗粒松紧度与粒
度为指标 o确定较佳时间 ∀以此为固定水平 o如此逐
一筛选其他因素的较佳条件 ∀忌作后面实验时 o不
用前面已筛选的最佳条件而任意设置一条件 o如此
既无可比性 o又是做无用功 o这种设计思路应该避
免 ∀
2 q3 q3 对照试验原则 遵循/有比较才有鉴别0的
原理 o在中药新制剂成型工艺中更应采用对比研究
的基本实验方法 o那种 / 有制无研0 k或 / 研而不严
谨0l的成型工艺 o难以对其合理性作出评价 ∀例如 o
口服液的配液成型工艺中规定调 ³ 至 x qx o实验者
用ts h 盐酸或氢氧化钠 o将药液³从u qx调至
| qx共 {个梯度 o以是否产生沉淀或浑浊为其指标 o
欲说明调节 ³ 的依据 o但此试验未测原药液 ³ 以
作对照 o因此必须调节 ³ 的依据不足 ∀
#y#
第 ux卷第 t期
usss年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²qt¤±qousss
2 q3 q4 平行操作原则 凡是外界影响因素较大 o又
需进行多因素对比试验者 o一般应在同样实验条件 !
环境与时间下 o同一人操作 o避免带来主观误差 o使
结果科学 !可信 ∀
2 q3 q5 重复性试验原则 成型工艺必须具备可重
复性 o这样的工艺才具生产 !实用价值 ∀欲达此要
求 o在实验研究中就应贯彻重复性实验原则 ∀如片
剂分剂量的确定 o决定片重的因素有浸膏收率 !辅料
用量 o及相当方剂一日药材剂量 o一般应由方剂量与
浸膏收率决定辅料用量和片重 ∀若不经多次重复 !
计算并控制一定误差范围 o而是以一次结果匆忙决
定 o难以使质量稳定 ∀
3 结语
上述制剂成型设计中一般应考虑的问题仅提及
思路与原则 o在实验中 o还应针对具体研究对象 o充
分运用现代药学科学理论与技术 o通过踏实的实验
研究 o使之不断充实和完善 ∀
≈责任编缉 李 禾
中药青核桃镇痛作用研究与展望
杜 旭t o李玉文t o倪 雁t o高奎滨u o周东滨u o杨桂英u
kt q哈尔滨医科大学 第一临床医学院 o黑龙江 哈尔滨 txssst ~
u q黑龙江省中医研究院 o黑龙江 哈尔滨 txssvyl
摘要 目的 }对中药青核桃镇痛作用的研究情况进行介绍与展望 ∀方法 }用原子吸收分光光度计对青核桃中
含有的镇痛活性成分进行了测定 ∀以青核桃无机盐及模拟成分 w种钾盐为实验样品 o盐酸吗啡为阳性对照 o用小
鼠热板法 !小鼠醋酸扭体实验 !阻断麻醉实验等进行了多项镇痛实验 ∀通过观察对大鼠丘脑束旁核痛反应神经元
电活动的影响 o对小鼠脑内钾 !钙离子含量的影响 o对小鼠脑内 x2 × 含量的影响等对青核桃镇痛机理进行探讨 ∀
介绍了本课题及国内外临床应用青核桃的情况 ∀结果 }中药青核桃中含有的无机钾盐是镇痛活性成分 ∀多项镇痛
实验表明 }青核桃无机盐及模拟成分 w种钾盐确有较强的镇痛作用 ∀青核桃无机盐及模拟成分硫酸钾对大鼠丘脑
束旁核痛神经元放电活动有显著影响 ~可影响小鼠脑内钾 !钙离子含量 o提高 n r≤¤u n比值 ~使小鼠脑内 x2 × 含
量增加等说明钾盐在中枢神经系统作用下 o可降低脑内钙含量增高钾含量 o同时又激发某些神经元使之释放递质
等调制了痛觉反应是其主要镇痛机理 ∀国内外临床观察取得了较一致的结果 ots °¬±内止痛者占 |s h以上 o作用
可持续 w ∗ y «∀结论 }本项研究提出了/钾能镇痛0的新论点 ∀中药青核桃有可能成为较理想的镇痛新药 ∀
关键词 青核桃 ~无机钾盐 ~镇痛作用
疼痛在生理学 !医学与心理学领域中占有特别
重要的位置 ∀疼痛作为一种较原始的感觉与反应 o
几乎所有人都能感受到 ∀除造成身心痛苦外 o还能
引起复杂的继发反应 o严重时可危及生命 ∀因此 o为
控制疼痛 o人们曾进行坚持不懈的努力 ∀现代化学
药物多半具有较严重的毒副作用 o从天然植物中寻
找 !研制理想的镇痛药物 o一直是国内外科学工作者
研究的热点之一 ∀
青核桃是胡桃科植物核桃楸 ϑυγλανσ µ ανδ2
σηυριχα ¤¬¬°的未成熟果实 o新鲜全果供药用 ∀其
收稿日期 }t||{2ts2uy
基金项目 }国家自然科学基金资助课题kv{{s|vzl
外皮即青核桃皮又称青龙衣 ∀核桃楸生长于山区的
阔叶林内和木缘地带 o主产于东北各省 !河北 !山东
及山西 o在黑龙江山区分布极广 ∀
5开宝本草6最早记载胡桃治疗 / 急气心痛0 ∀
5本草纲目6中记载胡桃有 / 治腰脚重痛0 !/ 心腹疝
痛0 !/小肠气痛0等作用 ∀民间流传用青核桃泡酒口
服可止胃痛 ∀在国外如德国 !法国民间曾用核桃酒
代替吗啡 !阿片酊作止痛药 ∀国内有报道 o用青核桃
酒剂k青龙衣l治疗胃痛 !痛经 !癌症痛等 o收到良好
的效果≈t ott ∗ tv ∀zs年代以来 o我们对青核桃进行了
大量研究工作 o通过整体动物 !神经传导系统 !丘脑
束旁核痛觉中枢 !脑内有关离子及神经递质等不同
方面的实验肯定了青核桃的镇痛作用 !探讨了其作
#z#
第 ux卷第 t期
usss年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯ qux o²qt¤±qousss