全 文 ：口服雄黄对大鼠脏器中铜 !锌 !硒含量的影响
程增江t o赵 霖t o田 鹤u o丛 涛t o李 珍t o鲍善芬t
kt q解放军总医院 营养科微量元素研究室 o北京 tss{xv ~u q哈尔滨制药三厂 o黑龙江 哈尔滨 txsstsl
≈摘要  目的 }探讨大鼠较长时间口服雄黄后体内铜 !锌和硒含量的变化 ∀方法 }用不同剂量的雄黄kxs otxs o
wxs °ª#®ªp t#§p tl给 • ¬¶·¤µ大鼠持续灌胃 x周 o测定大鼠主要组织脏器中铜 !锌和硒的含量以及肝肾组织中金属
硫蛋白的含量 o并测定实验结束前 x §每只大鼠粪和尿中铜的累积排出量 ∀结果 }口服中低剂量的雄黄对大鼠体内
组织中铜 !锌和硒水平的影响甚微 o口服高剂量的雄黄后大鼠心脏中锌含量下降 o脾脏和骨骼中铜含量升高 o肾铜
水平较对照增加约 u倍 ∀大鼠肝肾组织中金属硫蛋白的含量几乎不受口服雄黄的影响 ∀结论 }肾铜蓄积是大鼠服
用高剂量雄黄后体内微量元素变化最为显著的特征 o肾铜的蓄积有可能是造成雄黄肾脏毒性的机制之一 ∀
≈关键词 雄黄 ~肾脏毒性 ~铜 ~锌 ~硒
≈中图分类号  • u{x qx o• ||u ≈文献标识码  … ≈文章编号  tsst2xvsukusstlsv2st|w2sw
雄黄在我国有着悠久的使用历史 o许多中药处
方如牛黄解毒片等均含雄黄 ∀历代本草和医书都记
载雄黄有毒 o近年来也时有因服用雄黄或雄黄制剂
中毒的报道≈t  o但有关雄黄毒理方面的研究和报道
很少 ∀先前的一些研究发现 o动物口服可溶性无机
砷k亚砷酸盐或砷酸盐l后会导致铜在肾脏中的蓄
积 o并且有报道随饮食中无机砷含量的增加肾铜水
平呈线性升高≈u ∗ w  ∀虽然砷与铜之间相互作用的确
切机制及其对于砷中毒的意义并不清楚 o然而由于
微量元素铜在机体内具有广泛的生物学作用 o对这
一现象值得深入探讨 ∀雄黄的主要成分是四硫化四
砷k„≥w≥w o一般简写为 „≥u≥ul o雄黄作为一种含砷矿
物药长期服用究竟会对机体组织器官中铜 !锌 !硒等
元素产生怎样的影响至今缺乏报道 o本实验对此进
行了研究 ∀
1 材料与方法
111 试药及试剂
雄黄精矿粉由湖南雄黄化工股份有限公司提
供 o经水飞工艺处理后测得 „≥u≥u 的含量 |v qyt h o
可溶性砷含量 s qtt h o含铜 !锌分别为 ts q|y oty q{w
Λª#ªp t ∀硝酸和高氯酸为优级纯 o其他试剂为分析
纯级 ∀
112 动物及处理
≈收稿日期  usss2sv2tu
≈基金项目  国家中医药管理局中药扶植基金资助项目k中医
药财≈t||{ vw号l
雄性 • ¬¶·¤µ大鼠 vy只k中国医学科学院实验动
物繁育场提供l o体重约 tws ªo随机分为 w组 o每组 |
只 o置于有机玻璃代谢笼中单笼喂养 o自由进食k≥⁄2
u饲料 o中国医学科学院实验动物繁育场提供 o含
铜 !锌和硒分别为 tx qvs oyy qvy otxz qv{ ±ª#ªp tl和
饮水k含 ‘¤≤¯s qtw ª#p t的去离子水l ∀适应性喂
养 t周后 o其中 v组大鼠每天给以雄黄溶液灌胃 t
次 o剂量分别为 xs otxs owxs °ª#®ªp t体重 o对照组
大鼠则给予相同体积的溶剂ks qx h羧甲基纤维素钠
溶液l o连续 x周 ∀实验结束前 x §分别连续收集每
只大鼠的粪和尿 o混匀 ~实验结束时断头处死大鼠 o
取组织脏器 op us ε 冻存备测 ∀
113 分析方法
组织 k约 s qx ªl 样品采用 ‘‹’v2‹≤¯’wku °¯ #
s qx °¯ p tl 消化 ∀血样以氢化物原子荧光法≈x 测定
其中总砷和硒的含量 ∀所用 ÷ ⁄≠2u„型原子荧光光
度计为北京地质仪器厂产品 ∀以人发标准物质
kŠ… • 2s|tst o中国科学院核研究所生产l作为质控
样品用于每批样品的测定 ∀以 ŠŠ÷2u型原子吸收
分光光度计k北京地质仪器厂l测定样品中锌 !铜的
含量 o质控样品采用美国 ‘…≥标准牛肝ktxsul ∀肾
脏中金属硫蛋白k  ×l的测定采用镉r血红蛋白饱和
法≈y  ∀
114 统计分析
采用 Œ‘Œ× „…软件进行统计分析 o结果以均
值 ? 标准差表示 o组间差异采用方差分析 o两组间的
均值进行 ƒ¬¶«¨µ比较 o右上角不同字母表示组间有
#w|t#
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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显著差异k Π s qsxl ∀
2 结果与讨论
表 t和表 u分别列出了大鼠口服 s qx h羧甲基
纤维素钠溶液和不同剂量雄黄kxs otxs owxs °ª#
®ªp t#§p tlx周后大鼠不同组织脏器中铜 !锌的含量
k按相对湿重计算l ∀从测定结果可以看出 o口服不
同剂量的雄黄对大鼠肝脏 !脑 !睾丸 !肌肉中铜含量
无显著影响 o但服用高剂量的雄黄kwxs °ª#®ª#§p tl
后大鼠脾脏 !胫骨中铜的含量要比对照组显著升高 ∀
高剂量雄黄组大鼠肾铜含量达到ku{ qtt ? | quxlΛª#
ªp t湿重 o要比对照组和低 !中剂量雄黄组肾脏铜含
量高出约 u倍 ∀服用上述剂量的雄黄对大鼠主要脏
器中锌含量的影响不大 o仅发现中 !高剂量组大鼠心
脏中锌的含量有所降低 ∀服用雄黄对大鼠肝脏和肾
脏中硒含量的影响见表 v ∀中 !高剂量组雄黄大鼠
肝脏和肾脏中硒含量有所下降 o但与对照组相比无
显著性差异 ∀实验结束时大鼠肾脏中金属硫蛋白的
含量未受药物的影响 o对照组和低 !中 !高剂量雄黄
组大鼠分别为kuw qw| ? v qz|l okuy qu ? v qssl o
kuv quv ? u q|zl okuu qtx ? v qztlΛª#ªp t组织湿重 ∀
使用全塑代谢笼 o我们于实验结束前 x §分别连续
收集了每只大鼠的粪和尿 o测得对照组以及服用低
中高 v个剂量雄黄的大鼠通过粪便积累排出铜的量
分别为k|sy qts ? tt| quul ok|tu qwt ? |u qxvl o
k{wt qvw ? tyv qxul ok{tt q|x ? |x qvwlΛªo通过尿 x §
积累排出铜仅为 tw ∗ ut Λªo可见粪便是体内铜的主
要排泄渠道 ∀
表 t 大鼠口服雄黄后不同脏器中的铜含量k湿重l Λª#ªp t
脏器 对照组 雄黄rxs °ª#®ªp t 雄黄rtxs °ª#®ªp t 雄黄rwxs °ª#®ªp t
肝脏 x qtw ? s qx{ w q{s ? s qxv w q{y ? s qxz w q|s ? s qvw
肾脏 | qwu ? t qwy¤ | qy{ ? t qss¤ tt q|v ? v qvv ¤ u{ qtz ? | qux¥
脾脏 t qww ? s qtu¤ t qwx ? s qsy|¤¥ t qwy ? s qsys ¤¥ t qxv ? s qts¥¦
脑 u qwy ? s qtz u qxs ? s qt| u qxz ? s qvs u qxt ? s qux
肌肉 s q{v ? s qtw s q|x ? s qsyz s q|x ? s quu s q|u ? s qty
心脏 w qzu ? s qvv w qy| ? s quu w q{v ? s qws w qyu ? s quy
胫骨 u qyu ? s quy¤ u qzu ? s qt|¤ u q{s ? s qtw¤ u q{{ ? s quv¥
睾丸 u qt| ? s qts u qtz ? s qsszu u quy ? s qtt u qt| ? s qtt
注 }≠ ξ ? σ  ν € | 表中数字右上角不同字母表示组间有显著差异 Π s qsxk下同l
表 u 大鼠口服雄黄后不同脏器中的锌含量k湿重l Λª#ªp t
脏器 对照组 雄黄rxs °ª#®ªp t 雄黄rtxs °ª#®ªp t 雄黄rwxs °ª#®ªp t
肝脏 v| qtt ? t qy{ vz qzs ? u qtx vz qut ? u qss v| qsv ? w qsv
肾脏 {x q{| ? uz qws |v qvy ? vt q|z |w qss ? vu q|| {u q|u ? vu qyw
脾脏 u| quv ? v qvy ux qtx ? v qyu xt qzz ? ut qt{ xu qzw ? t| qt{
脑 xz qvx ? tx qxw w{ qww ? ts qwu ux qsw ? | qzy uw qvt ? v qts
肌肉 tu q|w ? v qsy tx qw{ ? u qty tv q|s ? v qyt tv qtx ? v qxy
心脏 t| qy| ? u quz¤ t| q{x ? u qzy¤ tz qvw ? t quv¥ tz q|{ ? t q{|¥
胫骨 ttv qsv ? w qzy tuu qtw ? | qxx tuv qvv ? | qwx ttz qsu ? ts qu{
睾丸 uw qx| ? s qzu ux qxz ? t qvt uw q{s ? t qvv uw qxt ? t qv|
表 v 大鼠口服雄黄后肝脏和肾脏中的硒含量k湿重l Λª#ªp t
脏器 对照组 雄黄rxs°ª#®ªp t 雄黄rtxs°ª#®ªp t 雄黄rwxs°ª#®ªp t
肝脏 xxu qwu ? {v q|u xxw qst ? yy qxs xv{ qzu ? zx qu| xs{ q|x ? ys q{|
肾脏 {xy qvt ? xy qyy {xy qyx ? zu qw| z{u qxz ? zt qxx {tz qty ? yw qwu
表 w 实验结束前 x天大鼠粪和尿中铜的累积排出量 Λª
采样 对照组 雄黄rxs °ª#®ªp t 雄黄rtxs °ª#®ªp t 雄黄rwxs °ª#®ªp t
粪 |sy ? tt| |tu ? |u qx {wt ? tyv {tt q| ? |x qv
尿 us qus ? w qu| ut qvs ? w q|s tz qzy ? w qwt tw qz{ ? v qxw
#x|t#
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从以上实验结果可见 o较长时间口服雄黄除可
导致心脏中锌含量的降低 o以及脾脏和骨骼中铜含
量的一定增加外 o肾铜蓄积是大鼠服用高剂量雄黄
后体内微量元素变化最为显著的特征 ∀
据文献≈u ∗ w 报道 o服用三价或五价无机砷均
可导致大鼠肾脏铜的蓄积 o豚鼠饲喂含无机砷的饲
料一段时间后也出现肾铜蓄积的现象 ∀服用无机砷
造成肾铜蓄积的原因尚不清楚 o不过研究表明 o导致
肾铜蓄积的原因在于无机砷本身而不是其在体内的
甲基化代谢产物 ) ) ) 甲基胂酸和二甲基胂酸 ∀前
文≈z 我们报道了大鼠口服雄黄后肝肾以及脾等组织
器官中会出现剂量依赖性砷的蓄积 ∀服用较高剂量
的雄黄导致大鼠肾铜蓄积的现象显然与雄黄中所含
的可溶k„¶u’vl或r和不可溶性k„¶u≥ul的砷被机体
吸收有关 ∀
通过本实验测定发现 o铜主要经由粪便排泄 o粪
便排泄被认为是铜在体内平衡的关键 o肝肠循环和
胆汁分泌的改变可能与肾铜的蓄积有关≈{  ∀虽然本
实验中各组大鼠由粪便排泄的铜数据之间无显著性
差异 o但随着雄黄服用量的增加 o大鼠粪便排出的铜
呈下降的趋势 ∀铜排泄减少导致体内的蓄积 o除引
起铜在脾脏和骨骼的少量沉积外 o更为显著的是造
成肾铜含量的成倍升高 ∀胆汁是铜分泌的主要途
径 o当疾病或中毒等情况下胆汁分泌受阻时 o常会产
生铜在肝肾中的蓄积 ∀本实验中未发现肝脏中铜浓
度的显著升高 ∀说明经过肝胆系统铜的分泌没有受
到影响 ∀由于其他器官中铜的浓度大都没有明显变
化 o因此可以推断肾铜的蓄积并非来自铜在脏器中
的重新分布 o而更可能由于肾脏本身的生化过程改
变 ∀
„§¨ °∏¼¬º¤等研究发现 o大鼠皮下注射不同剂
量亚砷酸钠或砷酸钠后肾脏砷r铜比值保持恒定 o因
而推测砷和铜有可能在血管内形成一种复合物 o并
与某种配体结合 o在肾脏中滤过并被重吸收 o导致肾
脏中铜的升高 ∀基于前文≈z 我们对肾脏中砷含量的
测定结果 o上述四组大鼠肾脏中砷的含量分别为
ks qut ? s qszl oks q{| ? s qutl okt q{y ? s qyyl和
ky quu ? t q{tl Λª#ªp t组织湿重 o铜r砷含量比值分
别为kw| qx{ ? tz qy|l oktt qy| ? w qw{l oky qxy ?
s q{ul okw qxw ? s qyzl ∀可见大鼠服用雄黄后肾脏
砷 !铜含量之间不存在有恒定比值的现象 o形成砷r
铜复合物的假设在本实验中难以成立 ∀肾铜蓄积的
现象在遗传性或链脲菌素k≥םl诱导的糖尿病大鼠
身上同样出现 ∀ …¨ ¯¯ 等≈| 报道 o≥ם 诱导的糖尿病
大鼠肾铜浓度可比非糖尿病大鼠高出 u ∗ z倍 ∀有
人认为糖尿病所致的肾铜水平的改变可能是机体需
要增加金属酶合成或活性这样一种适应性的反应 o
但也有学者提出铜的蓄积可能会导致或促进了糖尿
病并发症包括肾脏病的发生≈ts  ∀众所周知 o铜可以
诱导  × 的产生 o而  × 具有很强的对抗重金属毒
性的作用 ∀本实验未观测到高剂量雄黄对大鼠肾脏
 × 的含量有明显影响 ∀同时有研究发现尽管铜可
以在肾脏中和  × 发生结合 o但  × 并不能和砷发
生结合≈tt  ∀据报道≈tu  o铜作用于肾小管会引起范可
尼综合症和近区小管性酸中毒 o作用于肾间质则可
导致肾间质性肾炎 ∀此外研究发现 o相对于五价砷 o
三价砷更易引起肾铜的蓄积 o鉴于三价砷对肾脏的
毒性大大高于五价砷 o结合以上分析可以推测 o由于
服用高剂量无机砷所导致的大鼠肾铜的异常升高有
可能是造成肾脏损伤的重要机制之一 ∀
总之 o本实验通过对大鼠长时间口服雄黄后体
内主要组织脏器中铜 !锌和硒的测定发现 o服用大剂
量的雄黄除可导致心脏中锌含量的降低以及脾脏和
骨骼中铜含量的一定增加外 o肾铜蓄积是大鼠服用
高剂量雄黄后体内微量元素变化最为显著的特征 o
肾铜的蓄积有可能是造成雄黄肾脏毒性的机制之
一 ∀
≈参考文献 
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≈tu  陈敏章 o蒋未明 q临床水与电解质平衡 q北京 }人民卫生出版
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Ζινχ ανδ Σελενιυµ ιν ρατ Τισσυεσ
≤ ‹∞‘Š  ±¨ª2­¬¤±ªo ‹ „’ ¬±o ׌„‘ ‹¨o≤ ’‘Š פ²oŒ «¨ ± o…„’ ≥«¤±2©¨ ±
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[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε:ײ¬±√ ¶¨·¬ª¤·¨ ·«¨ ¦«¤±ª¨¶²©¦²³³¨µo½¬±¦¤±§¶¨¯¨ ±¬∏° ¯¨ √¨¯¶¬± µ¤··¬¶¶∏¨¶¤©·¨µ
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¦²±·¨±·¶²© ° ·¨¤¯ ²¯·«¬²±¨ ¬±¬±µ¤·¯¬√ µ¨¤±§®¬§±¨ ¼ º µ¨¨ §¨·¨µ°¬±¨ § º¬·«¤·²°¬¦¤¥¶²µ³·¬²± ¤±§«¼§µ¬§¨ ª¨ ±¨ µ¤2
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°ª#®ªp t#§p tl ²© • ¤¨¯ª¤µ¤§°¬±¬¶·µ¤·¬²± ¦²∏¯§¬±§∏¦¨ ¤¶°¤¯¯ ¥∏·¶¬ª±¬©¬¦¤±·§¨¦µ¨¤¶¨ ²©½¬±¦¦²±¦¨±·µ¤·¬²±¬±
«¨ ¤µ·¶¤±§¤¬±¦µ¨¤¶¨ ²©¦²³³¨µ¦²±·¨±·¶¬± ¶³¯¨¨ ± ¤±§·¬¥¬¤o¤¶º¨¯¯¤¶·º¬¦¨ °²µ¨ ¦²³³¨µ¦²±¦¨±·µ¤·¬²± ²© ®¬§2
±¨ ¼ qΧονχλυσιον :≤²³³¨µ§¨ ³²¶¬·¬± ®¬§±¨ ¼ º¤¶·«¨ °²¶·¶¬ª±¬©¬¦¤±·¦«¤±ª¨ ©²∏±§¤°²±ª·«¨ ·µ¤¦¨ ¨¯¨° ±¨·¶¯ √¨¨¯¶
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≈责任编辑 方文贤 
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