全 文 :中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月·837·
性能,自微乳化效率高,稳定性良好,其溶出度较益
心酮片有显著的提高。
自微乳化效率是评价混合物自发形成稳定微乳
或分散相粒径均一、精细乳滴能力的一个指标,但目
前仍没有一个确定的方法。本实验使用测定自微乳
化的时间和自微乳化后药液的粒径来评价自微乳化
效率,与文献报道[5]用肉眼观察的方法相比,评价指
标更具体,评价方法更可靠。
乳剂液滴的粒径影响药物释放和吸收的速度和
程度。Shah等[63认为,液滴粒径小于5pm才能制得
有效的乳化系统,粒径更小时,可制得热力学稳定、各
向同性的0/w的自微乳化释药系统。目前自微乳化
释药系统粒径测定的稀释倍数无统一的标准。自微乳
化系统的粒径是自微乳化分散过程的一个决定性因
素[2],乳剂粒径的非进一步减小将导致形成热力学稳
定、均一、透明的水包油自微乳化体系。目前粒径分析
的稀释倍数并没有一个统一的规定,Pouton等[73采
用稀释1500倍后使用光子相关分光光度计测定粒
径大小,而Kommuru等[81采用稀释l000倍后使用
Represent粒径分析仪测定大小。本实验结果表明,
稀释倍数对微乳的粒径无显著性影响。本实验采用了
稀释50倍来测定微乳粒径的大小,用水稀释后所得
到的乳剂的平均粒径为(39.5土5.4)nm。
将山楂叶总黄酮制成自微乳化释药系统后,一
方面不仅可以提高其体外溶出度,而且制剂在体内
可自发形成o/w型微乳液,能够增加细胞膜的流
动性,促进药物淋巴吸收,因此有望提高药物的口服
生物利用度,在今后研究中将考察山楂叶总黄酮自
微乳化制剂在体内的药动学行为。
参考文献:
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基于HPLC指纹图谱的茵栀黄注射液质量一致性和稳定性研究
任永申1’2,张萍1,杜晓曦3,李燕2,王晶彬1,金城1,段惠娟1,肖小河1.
(1.解放军302医院全军中药研究所,北京100039;2.成都中医药大学药学院,成都611740;
3.国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京 100038)
摘要:目的建立茵栀黄注射液HPLC指纹图谱.以考察其一致性和稳定性。提高其质量控制水平。方法采用
高效液相色谱法,针对23批(包括不同厂家、不同批号、不同加速条件)茵栀黄注射液建立HPLC指纹图谱;利用相
似度评价软件对指纹图谱进行相似度分析,并以相似度、共有峰相对峰面积为指标,进行样品聚类分析。结果 不
同厂家的样品各自聚为一类,表明茵栀黄注射液各批次间产品质量具有稳定性;各厂家产品逐次聚为一类,表明各
厂家产品具有差异性和相对一致性;同一批次不同稳定性加速试验样品与正常批次差异明显,表明指纹图谱检测
具有灵敏性。结论 建立的HPLC指纹图谱可用于茵栀黄注射液质量控制,对保证产品质量的一致性和稳定性具
有重要价值。
关键词:茵栀黄注射液;指纹图谱;质量控制l一致性;稳定性
中图分类号:R286.1 文献标识码:A 文章编号:0253—2670(2008)06—0837一05
收稿日期:2007—08-11
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30701109)
作者简介:任永申(1983一).男。河南南阳人,成都中医药大学2005级中药学硕士研究生.从事中药新药及质量研究。
E—mail:godreny’@163.tom
*通讯作者肖小河Tel:(010)66933322E—mail:pharmacy302@126.eom
万方数据
·838· 中革蒋ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月
ConsistencyandstabilityofYinzhihuangInjectionbasedonHPLCfingerprints
RENYong—shenl”,ZHANGPin91,DUXiao—xi3,LIYan2,WANGJing—binl,
JINChen91,DUANHui—juanl,XIAOXiao—hel
(1.PLAInstituteofChineseMateriaMedica,302HospitalofPLA,Beijing100039,China;2.SchoolofPharmacy,
ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu611740,Chinal 3.CentreforDrug
EvaluationofStateFoodandDrugAdministration.Beijing100038,China)
Abstract:ObjectiveToevaluatetheconsistencyandstabilityofYinzhihuangInjectionw thHPLC
fingerprintandimproveitsqualitys andard.MethodsHPLCwausedtoestablishthefingerprintsof23
batchesofYinzhihuangInjection,includingsamplesfromdifferentmanufacturers,batchnum er,and
conditionsofacceleration.Similaritycalculationndhierarchicalclusteranalysiswereusedtoevaluatethe
consistencyandstabilityof hemwithsimilarityandrelativepeakareaofcommonpeaksinfingerprints.
ResultsSamplesofsamemanufacturerwereclassifiedrespectively,whichshowedtheonsistencyofev—
erybatch;Samplesfromdifferentmanufacturerswe cla sifiedsuccessively,whichshowedtheiversity
andrelativecoherence:SamplestreatedwithacceleratedtestweredifferentfromnormaJonesobviously,
whichs owedthesensitiveoffingerprints.ConclusionThestablishedHPLCfingerprintcouldbeap—
pliedtothequalitycontrolofYinzhihuangInjectionandshowfairlyimportanceinensuringtheconsistency
andstabilityofit.
Keywords:YinzhihuangInjection;fingerprint;qualitycontrol;consistency;stability
茵栀黄注射液是在茵陈蒿汤基础上开发的中药
注射液,其组方为茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、
金银花提取物,清热,解毒,利湿,退黄,用于肝胆湿
热,面目悉黄,胸胁胀痛,恶心呕吐,小便赤黄,急性、
迁延性、慢性肝炎,属上述证候者。《中华人民共和国
卫生部药品标准》中药成方制剂第14册对茵栀黄注
射液控制方法为分光光度法测定黄芩苷。由于单一
成分测定难以全面控制茵栀黄注射液的质量,故本
实验在前期研究基础上,采用HPLC指纹图谱法对
23批来自不同厂家、不同批号和不同稳定性试验加
速条件的样品进行分析,从控制其指纹图谱一致性
和稳定性的角度出发,以期达到综合控制茵栀黄注
射液质量的目的。
1仪器与试药
Angilentll00高效液相色谱仪(DAD检测器、
四元梯度泵、在线脱气机),HPChemstation色谱工
作站,AL204型电子天平(上海Mettler—Toledo)。
黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所,批号
110715—200514),绿原酸对照品(中国药品生物制品
检定所,批号110753—200413),栀子苷对照品(中国
药品生物制品检定所,批号110749—200511),甲醇
为色谱纯,其他试剂为分析纯。水为娃哈哈纯净水。
茵栀黄注射液样品分别购自石家庄神威药业股
份有限公司(SW06060811、06060813、06090912、
07010242、07010243、07021042、07021141、
07021142、07040341,批次为Sl~S9)、北京双鹤高
科天然药物有限责任公司(SH070210、070414,批
次为S14、S15)、山西太行药业股份有限公司(TH
070401、070402、070403、070405、070502,批次为
S16~S20);复方茵陈注射液(FF070308、070405,
解放军302医院制剂总制字2006F04008号,与茵
栀黄注射液在原料和制备工艺不尽相同,为同类远
系产品,批次为$21、S22)。
茵栀黄注射液特殊样品:批次S10,将SW
07040341安瓿开启后,用棉塞封口,洁净室中放置
15d制得的,用以考察开放系统下样品质量变化情
况;批次S11,将SW0704034l安瓿开启后,用棉塞
封口,洁净室中放置30d制得的,用以考察开放系
统下长期放置样品质量变化情况;批次S12,高温加
速样品,系将放置在60℃恒温箱中7d制得的,用
以考察高温对注射剂质量的影响;批次S13,光照加
速样品,将SW07040341注射液安瓿放置在光照强
度为1×10‘lx的光照箱中48h制得的,用以考察
光照对注射剂质量的影响;批次$23,解放军302医
院药学部提供的经注射剂可见异物检查不合格而处
理的FF070405批次样品,仅供本研究使用;批次
$24为相似度评价软件生成的对照图谱。
2方法与结果
2.1色谱条件:色谱柱为Kromasil(250mm×4.6
mm,5弘m);柱温25℃;检测波长为238nm;进样量
为1 pL;流动相为0.05%磷酸水溶液(A)一甲醇
(B),线性梯度洗脱:O~54min,10%~46%B;54~
79min,46%~60%B;79--85rain,60%B;体积流量
为1.0mL/min。
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月·839·
2.2 对照品溶液制备:精密称取黄芩苷对照品
11.8mg,用甲醇溶解并定容至100mL,分析前用
0.45pm微孔滤膜滤过,即得。
2.3供试品溶液制备:精密吸取各注射液2mL,用
水稀释并定容至10mL,0.45pm微孔滤膜滤过,收
集续滤液,即得。
2.4指纹图谱测定[1]:按照上述色谱条件,对23批
不同茵栀黄注射液样品进行测定,通过其HPLC指
纹图谱,并将各批样品的HPLC指纹图谱导人中药
色谱指纹图谱相似度评价系统(国家药典委员会,
2004A版)相似度分析,确定共有峰11个,见图1。
分别取绿原酸、栀子苷、黄芩苷对照品溶液进样,记
录色谱图,并与样品指纹图谱比较,在各对照品保留
时间相应位置,确认各批样品中绿原酸、栀子苷、黄
芩苷色谱峰归属。以黄芩苷为参照物峰。计算各共
有峰面积,见表1。
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2.5精密度试验:取茵栀黄样品S1供试品溶液连
续进样5次,记录指纹图谱,以黄芩苷为参照物峰,
计算11个共有峰的相对保留时间和峰面积的RSD
值分别在0.67%~1.53%和0.76%~1.84%,均小
于3%,符合指纹图谱要求。
2.6 重现性试验:精密量取5份茵栀黄注射液样
品,制备供试品溶液,分别进样并记录指纹图谱。结
果显示11个共有峰的相对保留时间和相对峰面积
的RSD值分别在1.41%~2.75%和0.99%~
2.56%,均小于3%,符合指纹图谱要求。
2.7稳定性试验:取茵栀黄注射液样品S1制备供
试品溶液,分别于制备后0、2、4、8、16、36h进样分
析,记录色谱图,计算11个共有峰的相对保留时间
和相对峰面积的RSD值分别在0.47%~1.86%和
0.39%~1.88%,均小于3%,符合指纹图谱要求。
2.8参照图谱生成及相似度计算:用中药指纹图谱
万方数据
·840· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月
相似度计算软件(国家药典委员会开发,2004年,A
版),生成参照指纹图谱,见图2。并计算不同注射液
样品指纹图谱与参照图谱的相似度为0.338~
1.000,见表2。
9
1
一.:2.3.4l~
6
8l
I_ 。zmo.^. .
0.00 l 1.59 23.19 34.78 46.38 57.97 69.57
t/rain
图2对照图谱
Fig.2Referencefingerprint
表2 23批茵栀黄注射液指纹图谱与参照图谱的相似度
Table2 Similaritiesoff ngerprintof23batches
ofYinzhihuangInjection
样品 相似度 样品 相似度
S1 0.999 S13 0.977
S2 0.999 S14 0.999
S3 0.999 S15 0.999
S4 0.999 S16 1.000
S5 0.999 S17 1.000
S6 0.999 S18 1.000
S7 0.999 S19 1.000
S8 0.999 $20 1.000
S9 0.999 S21 0.461
S10 0.999 $22 0.338
S11 0.999 $23 0.355
S12 0.996 $24对照(R)1.000
2.9相对保留时间与峰位归属:通过相似度计算软
件计算各峰的相对保留时间为0.227(1)、0.364
(2)、0.406(3)、0.420(4)0.496(5)、0.785(6)、0.889
(7)、1.000(S)、1.101(8)、1.125(9)、1.151(10);通
过进样对照品,确认峰3为绿原酸,峰5为栀子苷。
2.10各样品指纹图谱的聚类分析:以各样品指纹
图谱共有峰的相对峰面积及各样品与对照图谱相似
度为指标,采用SAS统计软件包平均距离法进行样
品聚类分析[2],见图3。聚类结果显示:1~9及13号
样品首先聚为一类,表明神威药业各批样品HPLC
指纹图谱具有一致性和稳定性;同时13号光照加速
对样品的指纹图谱共有峰影响不大,但显著增加非
共有峰(tR74.334min)的量,通过HPLC指纹图谱
可以明显检视,表明此区域为茵栀黄注射液光敏物
质的敏感表达区。16~20号样品与24号对照指纹
图谱聚为一类,表明太行药业各批样品与对照指纹
图谱更接近,且一致性和稳定性更好。神威药业各批
样品与太行药业各批样品聚为一大类,表明国内主
要的茵栀黄注射液产品具有一致性,也表明此指纹
图谱的色谱条件具有较好的适用性。10号及11号
敞口放置样品,12号高温加速试验样品、14号及15
号双鹤药业样品逐次与前两类样品聚合,表明该注
射剂经暴露空气或高温环境放置后质量改变较大,说
明HPLC指纹图谱对中药注射剂质量控制的灵敏
性;双鹤药业两样品与其他厂家样品在较远距离聚
合,提示该厂家茵栀黄注射液在生产工艺或质量控制
中与同类产品有一定差异。复方茵陈注射液3个样品
最后与茵栀黄注射液样品指纹图谱聚合,表明二者在
化学物质基础上存在较大差异,属于同类远系产品,
与其组方(比茵栀黄注射液多两味,且非提取物投料)
及独立于后者的制剂工艺有关,临床使用中应区别对
待;同时该产品组内聚合距离也较远,提示其产品质
量的一致性和稳定性尚需提高;另外,23号样品为我
院药学部提供的专供本研究使用的灯检不合格样品,
而其指纹图谱与同批合格产品一致,表明中药注射剂
通则检查的必要性,只有建立全方位、多角度的中药
注射剂的指控体系,才能保证其使用安全。
0 l 2 3 4 5 6 7 g 9 10
聚类的平均距离
圈3聚类分析树状图
Fig.3Dendrogramofclusteranalysis
3讨论
指纹图谱建立过程中参考了本所前期工作中的
建立的方法,对流动相进行优化:考察了甲醇一水、甲
醇一0.05%磷酸水溶液、乙腈一水、乙腈一0.02%磷酸
水溶液4种流动相,并尝试了4种流动相的多种梯
度洗脱,最后确定甲醇一0.05%磷酸水溶液系统最佳,
各色谱峰的峰形及分离度都较好;使用二极管阵列检
测器对波长进行筛选,由于茵栀黄注射液中的栀子苷
UV。。为238nm,黄芩苷的UV一为274nm,绿原酸
及其类似物的UV。。为327rim,故对以上波长进行
考察,结果表明274nm波长下色谱峰吸收较弱,在
238rim和327nm波长下色谱峰较多,而栀子苷在
327rim检测波长下不出峰,但238nm为检测波长的
指纹图谱中,绿原酸类各个成分皆可出峰,且分离情
万方数据
中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6,el·841·
况良好。故选用238nm作为检测波长,可以较完全
表达注射液中各类成分的出峰情况。
研究结果表明:此茵栀黄注射液HPLC指纹图
谱系统具有较好的适用性,综合考察指纹图谱的相
对保留时间、相对峰面积和相似度等指标能够显著
区分不同来源(不同厂家、同一厂家不同批次)的注
射液样品,同时结合对同一批次不同加速条件的茵
栀黄注射液变质样品和复方茵陈注射液样品的考
察,验证了该色谱系统在检验产品质量一致性和稳
定性的灵敏度。
从产品质量一致性和稳定性的角度控制中药注
射剂质量,是保障用药安全、减少其不良反应的有效
手段。通过对指纹图谱各色谱峰峰形、峰面积、保留
时间及相似度的描述,化学指纹图谱能够较全面的
控制产品质量的一致性和稳定性,灵敏的检测出产
品的化学成分的变化,结合中药注射剂制剂通则检
查,从而能够早期的提示产品质量问题,为安全用药
提供预警。
中药注射剂的质量控制应该从中药材(原料药)
到中间品、成品的过程控制,建立其全程控制的指纹
图谱体系,从每个生产环节保证产品质量的一致性
和稳定性.是保证中药注射剂安全、有效、质量可控
的必要条件。但是,化学指纹图谱也有自身的局限
性,化学成分的差异并不一定代表产品安全性、有效
性的差异;同时化学指纹图谱只能检测一类或几类
化学成分,对自身成分复杂的中药注射剂也只能以
管窥豹,难以全面反映产品质量信息;更重要的是化
学指纹图谱对攸关注射剂安全的微生物物质(如热
原、细菌、内毒素、异源蛋白等)检测几乎无能为力。
由此,中药注射剂的质量控制需要借助生物效应检测
的双重把关,以期全面控制其质量一致性和稳定性,
保障其使用安全,相关研究内容将在此后陆续报道。
参考文献:
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神昌注射液中p一细辛醚、冰片的氧化及异构体转换分析
魏刚,何建雄
(广州中医药大学第一附属医院实验中心,广东广州 510405)
摘要:目的探讨神昌注射液氧化变色后有何产物生成和}细辛醚、冰片在其中的氧化机制及异构体的转换情
况。方法采用GC—MS对神昌注射液氧化变色前后的样品进行分析.及对p细辛醚、冰片灭菌前后的成分进行比
较。结果 3批次神昌注射液氧化变色后,其中p_细辛醚部分氧化生成了0.88%~2.82%的细辛醛、0.24%~
0.46%的细辛酮,冰片中的龙脑与异龙脑部分氧化生成了樟脑;经100‘C灭菌30min后,p细辛醚(顺式)异构体转
换生成约1%~2%的a一细辛醚(反式),冰片中(7.85±7.27)%的异龙脑(顺式)异构化为龙脑(反式)。结论神昌
注射液中的p细辛醚、冰片均参与了氧化反应,高温灭菌后也发生了异构体的转换。
关键词:神昌注射液;p细辛醚;冰片;异构体转换;GC—MS
中图分类号:R286.1 文献标识码:A 文章编号:0253—2670(2008)06~0841一03
Oxidationandisomerousc nversionofp—asaronea dborneolinShenchangInjection
WElGang。HEJian—xiong
(TheExperimentCentreoftheFirstAffiliatedHospital,GuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine,
Guangzhou510405,China)
Abstract:ObjectiveToanalyzewhatwillcreateafteroxidationinShenehangInjection,theoxidated
mechanism。andisomerousc nversionofp-asaroneandborneolinit.MethodsToanalyzethsample
ofShenchangInjectionbeforeandafteroxidationbyGC—MSandtocomparethecompositionofpasarone
andborneolbeforeandaftersterilization.ResultsSomeofB-asaronewasoxidizedanchangedtoasary—
laldehyde(about0.88%一2.82%oftotalcomposition)andsaishinone(about0.24%一O.46%oftotal
composition),someoftheborn olandisoborneolwasxidizedanchangedtocamphorwhenthreesam一
收稿日期:2007—08—03
基金项目:广东省科技厅资助项目(2003C34403);广东省科技厅产业技术研究与开发资金计划资助项目(20078060401011)
作者简介:魏刚(1969一),男,四川省内江市人.研究员,研究生导师,主要从事中药新药开发和中药GC—MS分析。
Tel:(020)36591343E—mail:weigan9021@163.con2
万方数据
基于HPLC指纹图谱的茵栀黄注射液质量一致性和稳定性研究
作者: 任永申, 张萍, 杜晓曦, 李燕, 王晶彬, 金城, 段惠娟, 肖小河, REN Yong-shen
, ZHANG Ping, DU Xiao-xi, LI Yan, WANG Jing-bin, JIN Cheng, DUAN Hui-juan
, XIAO Xiao-he
作者单位: 任永申,REN Yong-shen(解放军302医院全军中药研究所,北京,100039;成都中医药大学药学
院,成都,611740), 张萍,王晶彬,金城,段惠娟,肖小河,ZHANG Ping,WANG Jing-bin,JIN
Cheng,DUAN Hui-juan,XIAO Xiao-he(解放军302医院全军中药研究所,北京,100039), 杜晓
曦,DU Xiao-xi(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京,100038), 李燕,LI Yan(成都
中医药大学药学院,成都,611740)
刊名: 中草药
英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年,卷(期): 2008,39(6)
被引用次数: 4次
参考文献(2条)
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2.王跃飞;文红梅;郭立玮 不同产地甘草的聚类分析[期刊论文]-中草药 2006(03)
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3. 阳长明.杜晓曦 试谈中药中挥发性成分的提取利用[会议论文]-2003
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刊论文]-中国药事2002,16(8)
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7. 唐健元.马莉 从药品属性谈中药新药研发[期刊论文]-中药药理与临床2008,24(2)
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