全 文 ：·996· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月
制剂与质量
紫杉醇固体脂质纳米粒的制备和质量评价
韩静，李智，岑琴，潘岳峰，殷莉梅
(沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳110016)
摘要：目的 利用超声分散法制备紫杉醇固体脂质纳米粒，并考察其稳定性。方法 以稳定性、Zeta电位、粒径、
包封率为考察指标筛选制备工艺，对超声时间、超声功率、脂质材料和助乳化剂的用量做了详细的考察。结果通
过单因素及正交试验确定最佳处方为：脂质骨架单硬脂酸甘油酯(100／150mg)、乳化剂豆磷脂(100mg)、助乳化剂
PluronicF68一聚山梨酯80(2：1)，在(75士5)、C下乳化，之后以功率300W进行超声，时间为20rain。结论本实
验成功地将紫杉醇装载进固体脂质纳米粒中，纳米粒在胶体分散液中分散均匀。稳定性良好。此制备工艺安全、可
靠，有很大的应用前景。
关键词：紫杉醇；固体脂质纳米粒；包封率
中图分类号：R283．6；R286．02文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)07—0996—05
Preparationndqualityevaluationofpaclitaxelloadedsolidlipidnanoparticles
HANJing，LIZhi，CENQin，PANYue—feng，YINI。i—mei
(SchoolfPharmaceuticalEngineering。ShenyangPharmaceuticalUniversity。Shenyang110016，China)
Abstract：ObjectiveThepaclitaxelloadedsolidlipidnanoparticles(PTX—SLNs)werepreparedbyan
ultrasonic—dispersionemulsificationtechnique．ThestabilityofPTX—SLNswainvestigatedinthisstudy．
MethodsThetechnologywaspreferencedbystability，Zetapot ntial，particlediamet r，andentrapment
efficiencyasindexes．Thedosesoflipidmaterialsandcoemulsifier，theultrasonictime，andtheultrasonic
powerwereinvestigatedindetail．ResultsTheoptimumprescriptionsweredefinitedbyone—factorand
orthogonaltest．Theadjuvant：glycerylmonostearate(100／150mg)，FabaceousLecithin(100mg)，co-
emulsifierPlu onicF68：Tween80(2：1)．Thesamplesw resonicatedwithanenergyoutputof300W
in20minaftermulsifiedat(75±5)℃．ConclusionThePTX—SLNsaresuccessfullypreparedandPTX—
SLNswithhighstabilityarefairlydispersedincolloidalsolution．Thistechnologyhasaniceprospectwi h
safetyandreliability．
Keywords：paclitaxel(PTX)；solidipidnanopart cles(SI。Ns)；entrapmentefficiency
紫杉醇(paclitaxel，PTX)是得自短叶紫杉树皮
的独特二萜类抗癌化合物。美国FDA于1992年批
准紫杉醇注射液上市，先后批准其用于治疗卵巢癌、
乳腺癌及非小细胞肺癌。由于紫杉醇难溶于水(溶解
度小于1btg／mL)，在临床中需将紫杉醇溶于无水乙
醇和聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)的混合溶液
中。但聚氧乙烯蓖麻油会影响人体内皮和脉管组织
的功能，并会引起血管扩张、呼吸困难、昏厥、低血压
等负作用[1]。固体脂质纳米粒是由可生物降解的脂
质材料构成的药物传递载体，它不但可以促进药物
吸收，减少药物毒性，而且还有控释、靶向的功
能瞳’3】。为了使药物更好的应用于癌症患者，本研究
将药物装载进固体脂质纳米粒中，避免了由于聚氧
乙烯蓖麻油带来的不良反应。同时本研究采用熔融一
超声分散法制备紫杉醇固体脂质纳米粒，以稳定性、
Zeta电位、粒径、包封率为考察指标筛选制备工艺，
优化处方，并对最优处方进行质量评价。
1仪器与试药
TU一1810紫外可见分光光度计(北京普析通
用仪器有限责任公司)；高效液相色谱仪(日本日立
公司)；DF一10l恒温磁力搅拌(巩义英峪予华仪器
厂)；JY82一ⅡD超声波细胞粉碎机(宁波新芝生物
科技股份有限公司)；Hitachi低温超速离心机(日本
KakiCo．)；Nicomp380／ZLS激光散射粒度分析仪
(美国PSS公司)；80一2离心沉淀机(姜堰市新康医
疗器械有限公司)
收稿日期：2007—11—07
作者简介：韩静(1967一)，女(蒙古族)，辽宁省沈阳市人．博士，从事干燥技术和纳米技术在药学领域的应用。
Tel：(024)23986442E—mail：hj一8080@163．corn
万方数据
中草蔼 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月·997·
紫杉醇原料(上海三维制药有限公司，质量分
数：99％以上)；紫杉醇对照品(Sigma公司)；葡聚糖
凝胶G一25(浙江黄岩四青升华材料厂)；单硬脂酸甘
油脂、硬脂酸(天津市博迪化工有限公司)；大豆磷脂
(江苏曼氏生物科技有限公司)。
2方法与结果
2．1紫杉醇分析方法的建立
2．1．1色谱条件：色谱柱为迪马公司DiamonsilTM
C18色谱柱(200mm×4．6mm，5pm)；流动相：甲醇一
乙腈一水(2：9：10)；柱温：30℃；体积流量：1．0
mI，／min；紫外检测波长：227nm；进样量：20肛I。。
2．1．2供试品溶液的制备：精密量取紫杉醇固体脂
质纳米粒胶体溶液0．5mL，加入甲醇破乳，定容至
10mL量瓶中，即得，备用。
2．1．3标准曲线的绘制：精密称取紫杉醇对照品5
mg，用甲醇溶解配制成质量浓度为1mg／mL对照
品溶液储备液。分别量取紫杉醇对照品储备液0．05、
0．1、0．2、0．4、0．8mL置5个10mL量瓶中，用甲醇
定容至刻度，摇匀，0．45弘m滤膜滤过，量取20肛L注
入色谱仪，记录色谱峰面积，进行回归。结果紫杉醇在
5～80弘g／mL与峰面积呈良好的线性关系，线性方
程为Y一4×101X+127794(，．=0．9999)。
2．1．4加样回收率试验：按照相同处方制备3份空
白固体脂质纳米粒胶体溶液，分别取纳米粒胶体溶
液各2mL，加入甲醇lmL后超声破乳。分别精密
称取紫杉醇0．8、1．5、2．8mg加入到上述破乳后溶
液中，加入5mL甲醇溶解，待加入的紫杉醇溶解后
用甲醇定容至10mL。量取20肛L注入色谱仪，记录
色谱峰面积，按照回归方程计算，并计算回收率(回
收率一加入量／测得量)。紫杉醇固体脂质纳米粒胶
体溶液加样回收率分别为100．97％、99．47％、
100．00％，RSD分别为1．58％、0．59％、1．64％。
2．i．5精密度试验：精密量取紫杉醇质量浓度为
5、10、20、40、80弘g／mL的样品溶液，每个样品1d
及7d内各重复进样6次，进样量均为20弘L，进行
色谱分析，依法测定，计算，结果为日内精密度的
RSD<2．O％，日间精密度的RSD<2．5％。
2．2样品性质的测定
2-2．1包封率和载药量的测定：将SephadexG一25
用30％乙醇浸泡24h，装于色谱柱(20cm×1cm，
凝胶层高10am)中，用蒸馏水洗脱至无乙醇残留，
备用。精密量取0．5mL载药纳米胶体溶液，上样于
SephadexG一25，用蒸馏水洗脱，出现蓝色乳光后开
始收集，10mL后蓝色乳光消失停止收集，取出
2ml。加甲醇超声破乳，以破乳后测得固体脂质纳米
粒中紫杉醇的质量占处方中紫杉醇总质量的比率为
包封率，以固体脂质纳米粒中紫杉醇的质量占固体
脂质纳米粒总质量的比率为载药量。
2．2．2稳定性考察：首先观察纳米粒胶体分散系中
是否有分层或沉淀现象。如没有此类现象，取分散系
适量，置于一干净的载玻片上，盖上盖玻片，显微镜
下油镜观察是否有微粒出现，若没有表明稳定性良
好，如果有微粒出现，则记录稳定时间(以天数计)作
为考察指标。
2．3制备工艺：称取处方量的脂质载体材料(单硬脂
酸甘油脂、硬脂酸、胆固醇)，(75土2)℃加热熔融后
与紫杉醇混合均匀，作为油相。助乳化剂(Pluronic
F68、聚山梨酯80)加入到10mL蒸馏水中溶解，再
将乳化剂豆磷脂加入水中，磁力搅拌分散后加热至
(75土2)‘C作为水相。磁力搅拌下将水相趁热滴加
入同温度油相中，制得乳化剂，超声分散，即得固体
脂质纳米粒。
2．3．1超声时间和超声功率的考察：一般来说，超
声时间越长，纳米粒粒径越小，纳米胶体分散系分散
得越均匀，但超声时间过长，超声探头会释放更多钛
颗粒杂质，造成纳米粒污染。以包封率及稳定性为考
察指标对超声时间及超声功率进行单因素考察，结
果见图1和2。可见超声时间越长包封率越高，但在
20min后包封率变化很小，稳定性变化也不明显。
实验过程中发现超声时间超过5rain固体脂质纳米
粒溶液透明度变好，粒径变小。所以采用超声20
rain为操作条件，并且超声后用0．45弘m微孑L滤膜
滤过除去钛颗粒杂质。超声功率越大，固体脂质纳米
粒稳定性越好，但包封率反而降低，原因可能是脂质
骨架材料过于分散，单独以小粒子的状态存在胶体
溶液中，进而与药物结合的脂质材料变少，游离药物
增加。操作中还发现功率400W以上固体脂质纳米
粒溶液变成泡沫状，超声探头有空打现象，不易采
用。所以本实验采用超声功率300W为操作条件。
2．3．2 乳化剂及助乳化剂的处方选择：通常情况
下，粒径随乳化剂用量增加而降低。高浓度的乳化剂
在乳化过程中可以降低表面张力和促进粒子的分
散。但是如果乳化剂过多，则可能出现其他形式的体
系，如增溶分子(乳化剂单体)、胶束或脂质体等。乳
化剂豆磷脂用量初步确定在100～200mg，具体用
量在正交设计中作进一步考察。本实验以包封率及
稳定时间为考察指标筛选助乳化剂，结果见图3和
4。实验中发现将乳化剂豆磷脂与助乳化剂Pluronic
万方数据
·998· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月
蒜
御
丑
雷
＼
超声时间／min
图1超声时间对紫杉醇固体脂质纳米粒的稳定性
和包封率的影响
Fig．1InfluenceoftransonictimeonstabilityofSLN
andentrapmentefficiencyofPTXinPTX—SLNs
懿
浒
丑
国
＼△
超声功率／W
图2超声功率对紫杉醇固体脂质纳米粒的稳定性
和包封率的影响
Fig．2InfluenceoftransonicpoweronstabilityofSLN
andentrapmentefficiencyofPTXinPTX—SLNs
PluronicF68／(mg·mL一1)
图3 PhronicF68对紫杉醇固体脂质纳米粒的稳定性
和包封率的影响
Fig．3InfluenceofPluronicF68onstabilityofSLNand
entrapmentefficiencyofPTXinPTX—SLNs
聚山梨酯80／(mg’mLl)
图4聚山梨酯80对紫杉醇固体脂质纳米粒的稳定性
和包封率的影响
Fig．4InfluenceofTween80onstabilityofSLNand
entrapmentefficiencyofPTXinPTX—SLNs
F68或聚山梨酯80混合使用，包封率要比单独使用
豆磷脂时高，稳定性更好。助乳化剂单独使用
PluronicF68与豆磷脂结合时，固体脂质纳米粒溶
液混浊、粒径偏大。单独使用聚山梨酯80与豆磷脂
结合时，稳定性不好，包封率相对较低。通过单因素
考察确定助乳化剂PluronicF68与聚山梨酯80相
结合的用量为0．03mg／mL，其配比及乳化剂豆磷
脂的用量在处方优化中作正交设计进一步考察。
2．3．3脂质材料的处方选择：脂质材料对固体脂质
纳米粒的影响很大，脂质材料用量过小，包封率低而
且溶液不稳定。脂质质量比例超过了5％～10％，则
会导致乳匀效率的降低，粒子聚集增加，所制备产品
的粒径较大，其中还有相当数量的微米级粒子，同时
粒径的分布更广。通过对脂质材料的初步试验，结果
表明使用硬脂酸作为脂质材料，固体脂质纳米粒胶
体溶液混浊，且硬脂酸固体脂质纳米粒有颗粒悬浮；
使用胆固醇作为脂质材料，固体脂质纳米粒包封率
低稳定性不好。所以本实验采用单硬脂酸甘油酯为
脂质材料，其用量初步确定为100～200mg，具体用
量在正交试验中作进一步考察。
2．3．4辅料处方优化：以脂质材料单硬脂酸甘油酯
用量、乳化剂豆磷脂用量、助乳化剂PluronicF68和
聚山梨酯80的配比为因素，包封率和平均粒径为考
察指标，稳定性、粒径为参考标准，进行正交试验，因
素水平见表1。采用L。(34)正交设计表进行处方筛
选，实验见表2，结果分析见表3。
表I因素水平
Table1 FactorsandIevels
水
因 素
A B C
平单硬脂酸甘油酯／mg豆磷脂／mgPlur。nicF68，聚山梨酯80
表2正交试验设计与结果
Table2 Designandresultsoforthogonaltest
以包封率为指标，通过正交试验直观分析得出
最佳辅料处方：单硬脂酸甘油酯150mg、豆磷脂100
mg、PluronicF68和聚山梨酯80的配比为2：1。由
方差分析知，这3个因素的影响程度依次为单硬脂
酸甘油酯用量>豆磷脂用量>助乳化剂Pluronic
万方数据
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表3方差分析
Table3 Analysisofvariance
F68和聚山梨酯80的配比。其中脂质材料单硬脂酸
甘油酯用量有显著性影响；以平均粒径为指标，直观
分析得出最佳辅料处方：单硬脂酸甘油酯i00mg、
豆磷脂100mg、PluronicF68和聚山梨酯80的配比
为2：1。由方差分析知，这3个因素的影响程度依
次为单硬脂酸甘油酯用量>豆磷脂用量>助乳化剂
PluronieF68和聚山梨酯80的配比，但3个因素均
无显著性差异。通过综合分析确定最佳辅料处方：单
硬脂酸甘油酯100mg、豆磷脂100mg、Pluronic
F68和聚山梨酯80的配比为2：1(SLN，)；单硬脂
酸甘油酯150mg、豆磷脂100mg、PluronicF68和
聚山梨酯80的配比为2：1(SLN：)。
2．4最佳处方的质量评价(光稳定性、灭菌、冷冻)：
分别量取最佳处方的紫杉醇纳米粒分散液8mL，加
入到6个安瓿瓶中，全部密封。暴露于室内日光灯下
72h，同时以避光样品作对照，考察样品光稳定性；
采用100℃流通蒸汽灭菌30min，考察样品灭菌稳
定性；将安瓿瓶放人冰箱的冷冻室内，冷冻样品，24
h后全部取出，待样品解冻后，考察其冷冻稳定性。
以上结果均以包封率、粒径、Zeta电位为指标进行
考察。对SLN。、SLN。(光照、高温灭菌、冷冻)进行评
价，结果见表4。
表4光照、高温灭菌、冷冻对SLN．、SLN：稳定性的影响
Table4 Influenceoflight，sterilization，andfreezingo stabilityofSLN,andSLN2
由结果可见，光照后粒径增大，Zeta电位和包
封率略有降低，两种处方的固体脂质纳米粒变化差
异较小，但考虑到长期存放，应将样品避光保存；灭
菌后粒径、Zeta电位、包封率变化不明显，在生产中
完全可以进行灭菌操作；冷冻后粒径、Zeta电位变
化较大，包封率也有所降低，原因可能是冷冻后样品
发生凝聚，待解冻后纳米粒没有完全分散，并且有少
量纳米粒遭到破坏。综上所述，应将紫杉醇固体脂质
纳米粒分散液灭菌后冷藏、避光保存。
3讨论
本研究还考察了将水相滴加入油相时的滴加速
度，结果表明滴加速度对固体脂质纳米粒的包封率及
稳定性没有显著影响，但滴加速度超过10mL／min，
制得初乳混浊，油层没有完全分散开，与水层分离。
水相滴加太慢不易操作并且在高温搅拌时易挥发，
得到初乳浓度大，不易超声分散。所以本实验确定
3mL／min为最佳条件。
脂质材料在常温下为固态，制备温度应控制在
脂质熔点以上，使药物和脂质混合熔融。并且乳化温
度会影响乳化剂的乳化能力，温度过高会破坏乳化
效果。乳化温度在(75-4-2)℃时为最佳条件，被本实
验采用。
Westesen等研究出纳米粒的载药量一般在1％～
5％F4]，也有研究将辅酶Q。。、环孢菌素装载进纳米粒
中，载药量可达20％。本实验中紫杉醇固体脂质纳
米粒的载药量在6％以下，这可能是由于紫杉醇在
熔融脂质体中溶解度较小，两者没有完全混匀，超声
分散时药品暴露于纳米粒外造成载药量低甚至空
载。一般说来，要想得到较高的载药量，药品在熔融
纳米粒中应该有较高的溶解度，因为在固体脂质纳
米粒冷却之后，药品的溶解度会随之降低[5]。
最佳处方的稳定性期限可以达到4个月，粒径
由159nm增加到327nm，包封率下降8．4％，4个
月后出现絮状沉淀。文献报道氯氮平固体脂质纳米
粒在25℃下放置6个月后，纳米粒粒径从40．3nm
增加到78．9nm，包封率下降到1．4％～3．5％[6]。纳
米胶体分散液的稳定性是目前纳米制药领域所面临
的重大问题之一，其影响因素众多，如脂质材料及乳
万方数据
·1000· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月
化剂的用量、制备方法、放置条件等都制约着其稳定
性。Mehnert等[31通过试验证明纳米分散液中脂质
粒子从亚稳态转变为稳态的过程中，由于粒径较小
及乳化剂的存在导致药物从纳米粒中溶出。
Cavalli等口3研究在固体脂质纳米粒灭菌过程
中，如果使用了聚合物泊洛沙姆系列在121℃下灭
菌，纳米粒会被破坏。原因可能是此温度已超过了聚
合物的临界絮凝温度，造成纳米粒稳定性降低，粒子
聚集形成絮状沉淀，所以本实验采取100℃下灭菌，
延长灭菌时间，结果纳米粒分散液的粒径、Zeta电
位均无明显变化，可以为注射剂生产中的灭菌操作
提供可靠、准确的灭菌条件。
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荧光脂质体法研究芍药甘草汤对磷脂酶A：的抑制效应及其配伍作用
刘陶世，赵新慧，段金廒，狄留庆，黄耀洲
(南京中医药大学江苏省方剂研究重点实验室，江苏南京210029)
摘 要：目的 采用荧光脂质体研究芍药甘草汤对磷脂酶Az(PI。A：)的抑制效应及其配伍作用。方法以磷脂酰胆
碱和胆固醇等为主要材料，采用薄膜分散法一超声一膜挤出一葡聚糖凝胶柱色谱分离一冷冻干燥的联用技术制备包封
羧基荧光素的脂质体；利用PLA。能水解磷脂破坏脂质体造成羧基荧光素渗漏的原理，将药物、PLAz和荧光脂质
体共同温孵，检测从脂质体渗漏的羧基荧光素的荧光强度，该强度反映药物对PLA。的抑制强度。结果芍药甘草
汤、甘草、甘草酸和对照药氯丙嗪对PI。A。活性均具有较强的抑制作用，白芍抑制作用较弱，而芍药苷几乎无抑制作
用；芍药甘草汤复方对PLA：的抑制作用强于单味甘草和白芍。结论芍药甘草汤对PLAz具有较强的抑制活性，
白芍与甘草具有协同作用。
关键词：芍药甘草汤；甘草酸；磷脂酶A：(PLA。)；脂质体
中图分类号：R283．2；R286．02文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)07—1000—05
InhibitionandcompatibilityofShaoyaoG ncaoDecoctiononphospholipaseA2
byfluorescentliposome
LIUTao—shi，ZHA0Xin—hui，DUANJin—ao，DILiu—qing，HUANGYao—zhou
(JiangsuKeyLaboratoryforResearchofP armacologyofTraditionalChineseMedicalFormula，NanjingUniversity
ofTraditionalChineseMedicine，Nanjing210029，China)
Abstract：ObjectiveTostudytheinhibitionandcompatbilityofShaoyaoG ncaoDecoctiononphos—
pholipaseA2(PLA2)byfluorescentliposome．MethodsLip someencapsulatedcarboxyfluoresceinwas
preparedwithphosphtidylcholinea dcholesterolbyconventionalrotary—evaporatedfilmdispersion．soni—
cation，membraneext usion，andpurifiedonSephadexG一50，thenlyophilized．Thedrug，PLAz，andfluo一
收稿日期：2007-10—08
基金项目：江苏省科技厅tl然科学基金资助项目(BK2005148)；江苏省方剂研究重点实验事开放课题
作者简介：刘陶世f1971一)，男，湖南邵阳人．助理研究员。博士．1992年毕业f湖南中医学院中药系．工作于湖南中医学院第i附属医
院药剂科。1998、2006年分别获得南京中医药人学硕上和博士学位，在南京中医药大学巾医药研究院制剂窜从事科研教学工
作．主持厅局级以j：纵向课题·t项．参加省部级以上课题10余项，发表论文3(J余篇，学术著作2本，申请专利4项，研究方向
为中药新剂孽!!、重大疑难疾病的新药研制、医药膜科学(生物膜仿生和膜分离技术等)。
Tel：(025)86798188E—mail：tsliur4lll@sina．com
万方数据
紫杉醇固体脂质纳米粒的制备和质量评价
作者： 韩静， 李智， 岑琴， 潘岳峰， 殷莉梅， HAN Jing， LI Zhi， CEN Qin， PAN Yue-
feng， YIN Li-mei
作者单位： 沈阳药科大学制药工程学院,辽宁,沈阳,110016
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(7)
被引用次数： 2次

参考文献(7条)
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huan 地高辛固体脂质纳米粒的制备及家兔体内的药动学[期刊论文]-中国医药工业杂志2008,39(5)
4. 李淑斌.刘丹.宁红.鲍洁.周莉.ZHOU Li.LI Shu-bin.LIU Dan.NING Hong.BAO Jie.SUN Jing-bo.ZHOU Li 紫杉
醇固体脂质纳米粒包封率的测定[期刊论文]-中国药学杂志2008,43(21)
5. 侯君.周世文.HOU Jun.ZHOU Shi-wen 甘草酸固体脂质纳米粒的处方及制备工艺[期刊论文]-第三军医大学学报
2008,30(11)
6. 梁刘萍.李莉.周美凤.种树彬 非那雄胺固体脂质纳米粒的初步制备[期刊论文]-中国中医药咨讯2010,02(33)

引证文献(2条)
1.张卿.张良珂.袁佩.汪程远 和厚朴酚固体脂质纳米粒的制备及性质研究[期刊论文]-中草药 2011(4)
2.苑娟.万焱.王宪龄 马钱子碱固体脂质纳米粒的制备研究[期刊论文]-中医学报 2012(3)

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