全 文 ：·1378· 中草黄 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月
二氢丹参酮I的降血脂作用研究
林肖惠1”，徐为人1．刘 鹏1，刘冰妮1，张士俊1，王玉丽1，刘巍1，汤立达3
(1．天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193}2．天津大学药物科学技术学院，天津300072}
3．天津药物研究院天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室，天津 300193)
摘 要：目的 利用理论对接和实验评价发现具有降血脂作用的植物有效成分。方法 采用Tripos公司的
Sybyl7．0软件的对接方法，以胆固醇酯转移蛋白(CETP)为受体对收集的植物成分进行虚拟筛选，以大鼠实验性
高血脂模型，评价虚拟筛选出的目标分子对血清和肝脏血脂的影响。结果虚拟筛选得到的目标分子为二氢丹参
酮I，其可降低血清和肝脏中总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的水平。结论二氢丹参酮I的降血脂作用可能
与抑制CETP有关。
关键词：二氢丹参酮I；胆固醇；甘油三酯}虚拟筛选
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)09—1378—03
随着人们生活水平的提高和生活习惯的改变，
高脂血症的发病率明显增加。高脂血症是冠心病、高
血压和脑血管疾病的重要诱因。降低血脂，抑制动脉
硬化的发展，是防止由心脑血管等疾病引起死亡的
重要手段[1]。他汀类药物是目前用于治疗高脂血症
的首选药物，在临床上长期使用时，容易引起转氨酶
升高、肌炎、肌肉溶解、肝肾损害等副作用。因此，寻
找新的降脂药物是一个热点研究领域。我国拥有丰
富的降血脂中药资源[2]，本研究基于胆固醇酯转移
蛋白(CETP)的结构，利用理论对接方法从植物成
分中寻找CETP抑制剂类降血脂药物。
1材料
1．1计算材料：计算软件，Sybyl7．0，Tripos公司。
CETP晶体结构，从PDB蛋白库中搜索并下载。植
物成分结构，来源于天津药物研究院植物活性成分
数据库。
1．2试剂：胆酸钠(淮北市博奥高科生物化学有限
公司)，胆固醇(淮北市博奥高科生物化学有限公
司，批号1703387)，聚山梨酯80(天津天泰精细化
学品有限公司)，羟甲基纤维素钠(CMC，天津市福
辰化学试剂厂)，葡萄糖(天津大学科威公司)，无水
乙醇(天津市康科德科技有限公司)，甘油三酯
(TG)试剂盒(中生北控生物科技股份有限公司，
批号071611)，总胆固醇(TC)试剂盒(中生北控生
物科技股份有限公司，批号070431)。
1．3药物：二氢丹参酮I(西安华萃生物技术有限
责任公司，批号20070707，质量分数≥98％)．，先用
聚山梨酯80助溶后再用1％CMC配制成相应浓度
的溶液。非诺贝特(法国利博福尼制药公司，批号
89384)，用1％CMC将胶囊内容物配制成相应浓
度的混悬液。血脂康胶囊(北京北大维信生物科技
有限公司，批号20070802)，先用聚山梨酯80助溶胶
囊内容物后用1％CMC配制成相应浓度的混
悬液。
1．4主要仪器：分析天平(北京赛多利斯仪器系列
有限公司)，紫外可见分光光度计(北京普析通用仪
器有限责任公司)，高速分散器(I--海金达生化仪
器厂)。
1．5 实验动物：SD大鼠，由中国医学科学院放射
医学研究所提供，雄性，体质量180～200g，合格
证：0000659。
2方法
2．1计算方法
2．1．1 配体准备：将收集到的植物成分，以Chem
Draw软件作平面结构后，用Chem3D软件转化为
立体结构并保存为mol格式，然后采用Tripos公
司的Sybyl7．0软件计算电荷，进行构象优化，保存
为m012格式用于对接计算。
2．1．2 受体准备：选用胆固醇代谢途径中的
CETP‘引，在蛋白质晶体库(www．pdb．org)中下载
其晶体结构(代号为20bd)，在Sybyl7．0软件中进
行加氢、加电荷和去除不必要的小分子的处理，留下
原始配体PCW486作为活性中心的参考位置。
2．1．3对接计算：采用Tripos公司的Sybyl7．0软
收稿日期：2008—02—30
基金项目：科技部支撑项目(2007BAl41Boo，2007BAl41801)，天津市应用基础研究计划项目(06YFJZJC02800)
作者简介：林肖惠(1984一)，女，山东烟台人，党员，硕士研究生。Tel：13821613202E—mail：8214143@163．com
*通讯作者徐为人Tel：(022)23003529E—mail：xwrtj@yahoo．com．cn
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月·1379·
件中的FlexX／RunMultipleLigand模块，选定原
始配体PCW486为中心的0．65nm半径区域为活
性中心定义区，采用经验结合自由能函数作为打分
函数，进行对接计算。选择得分负值较大的结构作为
目标分子进行药理学降血脂评价。
2．2药理实验方法：采用经典的高脂血症的造模方
法[‘]。取大鼠100只，喂高脂饲料20d，测其血清
TC和TG，选其中TC和TG都达到高血脂标准的
大鼠24只，按体重随机分成4组，每组6只，即模型
组、非诺贝特组、血脂康组和目标分子(--氢丹参酮
I)组。另选同批大鼠6只给予正常饲料，作为对照
组。除对照组外，其余各组均给予高脂饲料，喂食后
4h给予相应的药物，非诺贝特、血脂康和二氢丹参
酮1分别以1％CMC配制成8．75、20、10mg／mL
的药液，按照1mL／100g的体积给药，模型组给予
1％CMC，连续给药14d，末次给药1h后摘眼球取
血，分离血清，以酶法测定血清中的TC和TG的
量；处死大鼠，尽可能放尽血后，取出肝脏，肉眼观察
CH，
二氢丹参酮I
肝脏病变，在相同部位取肝脏，精确称取大鼠的肝脏
200～400mg，加1mL4℃预冷的生理盐水，在冰
水中用高速分散器制成匀浆，然后定容至1．5mL，
充分震摇后取100pL，加无水乙醇200弘L，lO000
r／rain离心3min，取上清液，用酶法测定肝组织中
TC和TG的量。
3 结果
3．1计算结果：在众多的植物成分中选出得分较高
的二氢丹参酮I，得分为一139640J／tool，其结果
和活性中心的结合模式如图1所示。
二氢丹参酮I与受体的结合从几何形状互补匹
配，静电相互作用互补匹配，氢键相互作用互补匹配
和疏水相互作用匹配几方面来看都是比较理想的，
在蛋白质CETP活性中心，二氢丹参酮I苯环上的
两个羰基分别与SER25(丝氨酸)和THR33(羟
丁氨酸)上的羟基氢形成氢键。因此，确定以二氢丹
参酮I为目标分子，对其降血酯活性进行实验评价。
3．2药理实验结果：血清脂质的变化如表1所示，
氢键
图1二氢丹参酮I与CETP活性位点结合模式
Fig．1Combinationofd hydrotanshinone1 withactivitysiteofCETP
表1二氢丹参酮I对高脂血症大鼠血清和肝脏TC和TG水平的影响(；士s，露一6)
Table1 EffectofdihydrotaⅡshiⅡoneI onTCandTGlevelsin erumandlivertissue
ofhyperlipemiarats(；士s，厅=6)
与模型组比较l‘P
模型组与对照组比较，TC和TG均明显升高，阳性
对照药具有明显的降血脂作用，表明方法可靠。与模
型组相比，二氢丹参酮I能显著降低血清TG和
TC的水平。
肝脏脂质变化结果如表1所示，模型组TC和
TG均明显升高。阳性药血脂康组具有明显的降低
肝脏TC的作用，阳性药非诺贝特组在本实验剂量
下没有表现显著的降脂药效作用，二氢丹参酮I组
万方数据
·1380· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月
对肝脏的TC和TG水平都有降低作用。
4结论
利用对接方法从理论上寻找到与CETP具有
良好结合能力的植物成分二氢丹参酮I，通过药理
实验证明，二氢丹参酮I能降低实验性高脂血症大
鼠血清和肝脏中TC和TG的水平。
5讨论
CETP在逆向胆固醇转运中起主导作用。逆向
胆固醇转运是将胆固醇从外周组织经血液运输至肝
脏。CETP促进胆固醇从HDL的合成部位转移至
VLDL和LDL。抑制CETP可提高HDL和降低
LDL水平，从而减少冠心病的危险。CETP抑制剂
是目前降脂药的研究热点之一。本研究以CETP的
晶体结构出发，对本院收集的植物成分结构进行虚
拟筛选，从中挑选理论上与CETP结合较好的结构
二氢丹参酮I作为目标分子，经动物实验验证其具
有较好的降血脂活性。’
本研究通过虚拟筛选以及动物体内的实验研
究，证实二氢丹参酮I具有降血脂作用，对于新型的
降脂药物的寻找提供了很好的基础。本研究的过程
还是计算机辅助药物设计[“63的一个较好的实例。
参考文献：
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Nature，2004，432：862—865．
康艾注射液配合化疗治疗胃肠肿瘤疗效分析
伍俊妍1，肖 兵2
(1．中山大学附属第--N院药学部，广东广州510120；2．第一军医大学附属第一医院消化科，广东广州510000)
摘要：目的观察康艾注射液结合氟脲嘧啶和奥沙利铂治疗胃肠肿瘤的疗效及不良反应。方法45例晚期胃肠
肿瘤患者分为两组，观察组26例患者在标准剂量化疗同期加用康艾注射液，对照组19例患者单用化疗，对两组方
案进行疗效分析。结果观察组：总缓解率57．6％，半年生存率96．2％(25／26)。对照组：总缓解率52．7％，半年生
存率84．2oA(16／19)，观察组治疗前后不良反应及免疫功能的改变明显低于对照组，差异有显著性(P<0．05)。结
论康艾注射液配合化疗，能明显提高肿瘤患者对化疗的耐受性，减轻化疗不良反应，提高患者生活质量，延长生
存期。
关键词：康艾注射液}胃肠肿瘤；化疗
中图分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)09—1380—02
肿瘤是危害人类生命的疾病，死亡率仅次于心
血管疾病，居各类疾病死亡率的第2位。近年来，中
医药的抗肿瘤作用日益受到人们的重视。为了观察
中药康艾注射液在治疗胃肠肿瘤方面的效果，笔者
采用中西医结合的方式，即应用康艾注射液联合5一
氟脲嘧啶(5-Fu)、奥沙利铂方案与单纯使用5-Fu
及奥沙利铂方案治疗胃肠肿瘤的临床疗效及不良反
应与免疫功能的改变进行比较观察。
1材料与方法
1．1 临床资料：自2006年2月一2006年7月，第一
军医大学附属第一医院收治的确诊为晚期胃肠癌患
者45例，其中男23例，女22例，年龄26--一75岁，
随机分成两组，观察组26例，对照组19例，分别使
用康艾注射液联合3---4个疗程的5一Fu、奥沙利铂
的治疗方案(观察组)和单纯3～4个疗程的5一Fu、
奥沙利铂的化疗方案(对照组)，对其进行疗效
分析。
1．2治疗方法：康艾注射液(长白山制药股份有限
公司生产，每瓶10mL，批号051005)加入5％葡
萄糖250mL静脉滴注，每天1次，7d为1周期，2
个周期为1个疗程。5一Fu(上海旭东海普药业有限
公司，批号051005)每天0．75g，分3瓶分别溶于
收稿日期：2008—04—25
作者简介：伍俊妍(1974一)，女，广东人，主管药师。Tel：(020)81332451E—mail：Junewu@tom．corn
l
万方数据
二氢丹参酮Ⅰ的降血脂作用研究
作者： 林肖惠， 徐为人， 刘鹏， 刘冰妮， 张士俊， 王玉丽， 刘巍， 汤立达
作者单位： 林肖惠(天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室,天津,300193;天津大学药物科学
技术学院,天津,300072)， 徐为人,刘鹏,刘冰妮,张士俊,王玉丽,刘巍(天津药物研究院天津
市新药设计与发现重点实验室,天津,300193)， 汤立达(天津药物研究院天津药代动力学与
药效动力学省部共建国家重点实验室,天津,300193)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(9)
被引用次数： 3次
参考文献(6条)
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业药师
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本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zcy200809032.aspx