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High content screening analysisforsystematic studyon traditional Chinese medicine

可用于中医药系统研究的药物高内涵筛选分析



全 文 :中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1121·
·中药现代化论坛·
可用于中医药系统研究的药物高内涵筛选分析
闫秀川1,刘成海1·2’
(1.上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学肝病研究所,上海201203#
2。上海高校中医内科学E一研究院,上海201203)
擒要: 药物高内涵筛选分析是系统生物学时代的一项领先技术,具有活体、动态、多指标的综合特点,能够全面反
映细胞组学的整体变化,非常适用于中药的复杂成分组成和多靶点作用途径的研究。因此,积极将该技术应用于中医
药研究,对发现中药的有效组分和毒性成分,阐明中药的复杂作用机制,促进中医药理论的发展均有重要意义。
关键词:药物高内涵筛选分析,中医药现代化I系统生物学
中围分类号:R285.51 文献标识码:A 文章编号:0253—2670(2008)08—1121—04
HighcontentscreeninganalysisforsystematicstudyontraditionalChinesemedicine
YANXiu-chuanl。LIUCheng—hail’2
(1.LiverDiseaseInstitute,AffiliatedShuguangHospital,ShanghaiUnivers tyofTraditionalChineseMedicine,
Shanghai201203,Chinal 2.E-InstituteofTCMInternalMedicine,ShanghaiMunicipal
EducationCommission,Shanghai201203,China)
Abstract:Highcontentscreening(HCS)analysisisan dvancedtechniqueintheraofsystematic
biology,whichcancomprehensivelyreflectthechangesofcellwithlive,dynamic,andmultiparametric
characters.Itisa goodtooltostudythecomplexingredientsandmechanismoftraditionalChinese
medicine(TCM).Applicationofthetechniquewouldcontributetothdiscoveryofeffectiveingredients,
elucidationofmechanism,anddevelopmentOfTCMheory.
Keywords:highcontentscreening(HCS)analysis;modernizationoftraditionalChi esemedicineI
systematicbiology
随着还原论的现代医学从器官到细胞再到基因
乃至分子一步步解析的深入,20世纪的生物学也经
历了从宏观到微观的不断发展过程。然而人们在为
医学科技飞速发展取得的成就欢欣鼓舞的同时,面
对大量的研究数据以及现代医学的实际困境、迷惑
和疑问也与日俱增——人们曾经寄予厚望的基因研
究并没有能够真正解开疾病的奥秘,分析和还原的
研究思路正在受到越来越多的质疑,此时,系统生物
学作为对现代还原的一个“反动”诞生了[1]。
目前,有关系统生物学的定义还没有一个统一
的说法,归纳起来[2],应包括以下几个基本特征:由
假设驱动的、定量化的研究,并因组学技术平台的应
用而具有高通量的特征,既涵盖了纳米科学到生态
系统的不同尺度,同时又具有跨学科的显著标志;系
统生物学研究的最终目的是解析生命的复杂性,利
用整体性、系统性研究手段来发现和揭示生命活动
的本质规律。 ,
中医学是一门复杂科学,历史悠久,文化积淀深
厚。几千年来在防病治病的过程中,形成了独特的理
论体系,积累了宝贵的经验财富,为中华民族的繁衍
生息做了巨大的贡献。然而,中医学发展的近现代之
路一直坎坷曲折,甚至曾经一度陷入生存和发展的
困境,其中一个重要原因就是在现代医学作为主流
医学的今天,中医学缺少“现代语言”来沟通与交流。
1 中医学与系统生物学具有某些相似的特点
中医学本身蕴涵了系统生物学思想,其在疾病
收稿日期:2008—03—05
基金项目:国家自然科学基金(30772869)I上海市重点学科建设项目(Y0302)I上海市教育委员会E一研究院建设计划(E03008),教育部
新世纪优秀人才资助计划(NCET一04-0437)
作者筒介:曰秀川(1981~),男,河北邯郸人,博士研究生,研究方向中医药防治肝纤维化.
E—mail:yanxiuchuan@126.corn
*通讯作者刘成海
万方数据
·1122· 中草菊ChineseTraditionaIandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月
的诊治过程中强调把人作为一个整体,而不局限于
一个器官、一种疾病;系统生物学也克服了以往“还
原论”的缺点,不再孤立单一的看待生命,而是从系
统整体的角度去思考解决生命科学问题。二者虽然
认识生命的角度不同,但有着相似的思维方式。
具体来讲,中医学强调整体论,从望、闻、问、切
对神色、形态、症状、体征信息的收集观察,到进一步
分析证候,宏观朝向人的健康;而系统生物学,从器
官到组织、细胞、基因,各种微观的研究也朝向人的
健康,朝向疾病的防治瞳]。
中医药学是系统生物学和个性化医学历史最长
的临床实践,其主要特点包括整体论的哲学思想、丰
富的临床实践及其理论的模糊性,它所提出的阴阳、
表里、寒热、虚实八纲辨证正是了解人体生理和病理
功能状态的系统论方法,而“君、臣、佐、使”的复方配
伍原则对系统生物医学实践也具有重要的启发作
用。系统生物学直接以I临床面临的重大科学问题为
切入点,在系统理论指导下,把人体作为一个系统来
进行研究,借鉴反向工程学的思路,采用“自下而上”
的研究策略,通过大规模提取反映人体系统特性的
各类生物信息和数学建模,深入研究基因组信息与
环境信息在人体水平上的相互作用,从而阐明发病
机制,研究新的诊断和治疗技术[4]。中医学古老,而
系统生物学现代,两者在解决生命科学的问题上殊
途同归,关键问题是要寻求契合点。
2 系统生物学技术为中医药现代化研究提供方法论
中医药现代化研究需要现代科学技术。基于中
医学与系统生物学的诸多共性,可以将系统生物学
技术借鉴到中医药现代化研究中来。系统生物学在
现代科技基础上发展而来,其吸纳了很多先进技术,
在过去的时代里,组学技术在系统生物学研究中发
挥了重要作用,同样在中医药现代研究中也占据了
一席之地。要了解一个系统的基本规律,首先必须识
别一个系统中所有的组成成分,建立其目标。同时还
要了解它们在特定条件下的相互作用,以及这些相
互作用的动力学机制。对生命系统而言,就是在基因
组、转录组、蛋白南组和代谢组等各个层面开展组学
研究,来发现参与生命活动的所有成分,并进一步研
究这些成分的相互作用和网络调控[2]。中医药正是
可以利用这些先进的组学技术来解决一些自身存在
的难题,尤其是代谢组学在中药研究中的应用已开
展的十分广泛。如中药多成分、多靶点和作用的多样
性,给其作用机制研究、安全性研究,以及中医治疗
疾病的整体观念的理解等带来了相当的困难,而代
谢组学反应了机体状况的分子集合与其功能之间的
关系,具有明显的整体反应性特点,能够将影响机体
健康的因素反映出来口]。这一特点与中医治疗疾病
的整体观念十分吻合。
科技飞速发展,新的生物学技术也不断涌现,中
医药的创新和发展研究正是处于这样一个时代,因
此,要勇于吸纳和应用新技术,尤其是要结合中医药
自身特点去寻求更加适用、更加高效的系统生物学
新技术。药物高内涵筛选分析(highcontent
screening,HCS)技术的出现是系统生物学时代的另
一项革新,与以往组学技术和高通量筛选技术不同,
其是一项可基于整体细胞组学的研究技术,能够在
微观上揭示生命的真谛,涉及生命和疾病的最本质
内涵。它的不断开发与应用将为整个系统生物学乃
至中医药学领域带来革命性的变化。
3药物高内涵筛选分析
3.1 药物高内涵筛选分析(HCS)的含义:是指在保
持细胞结构和功能完整性的前提下,尽可能同时检测
被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途
径及信号转导等多个环节的影响,从单一实验中获取
大量相关的信息,确定其生物活性和潜在毒性。从技
术层面而言,HCS是一种应用高分辨率的荧光数码
影像系统,在细胞水平上实现检测指标的多元化和功
能化的筛选技术,旨在获得被筛样品对细胞产生的多
维立体和实时快速的生物效应信息[6]。
3.2 HCS的生物学应用:第一台HCS仪于1999年
由Cellomics公司科学家研制开发,最初主要应用于
药物筛选。但随着对该项技术日益增进地了毹,其灵
活性和通用性亦逐渐被人们所认识,伴随着越来越
多的制药企业、生物公司以及学术机构的加盟,高内
涵筛选在应用的广度和深度上有了前所未有的进
步。日前这项技术舳应用已不仅仅局限于新药研发,
而是遍及了整个生物学领域,HTStec2005年的一
份调查报告显示[7]:目前在生物学领域应用HCS最
广泛的是肿瘤学研究(67%的被调查者涉及此研究
领域),其次是神经学、体外毒物学、免疫学以及心血
管等研究。下面对该技术的一些主要生物学应用做
一介绍。
3.2.1细胞周期:细胞增殖是生命的基本特征,种簇
的繁衍、个体的发育、机体的修复等都离不开细胞增
殖。而细胞增殖是通过细胞周期来实现的,一个细胞
周期包括间期和有丝分裂期,间期又可分为3期,即
DNA合成前期(G。期)、DNA合成期(S期)与DNA
合成后期(G:期)。细胞周期的常规测定方法有同位
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1123·
素标记法和流式细胞仪测定法。HCS使用细胞核
(DNAcontent)、非磷酸化和磷酸化Rb3种标记物,
对细胞进行分析,以获得细胞周期变化的信息。
极光激酶(aurorakinases)是负责调控细胞有
丝分裂的一类重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。近年来,
随着极光激酶相关研究的不断深入,人们逐渐认识
到极光激酶在细胞有丝分裂以及肿瘤形成中的重要
功能。在细胞有丝分裂中,极光激酶参与了诸如中心
体成熟分离、纺锤体组装和维持、染色体分离以及胞
质分裂等多个事件[8]。
应用phosphohistoneH3高通量探测分析,
Barabasz等[9]通过观察化合物在有丝分裂标记物P一
组蛋白H3水平上的效应,辨别了极光激酶家庭成员
抑制剂特性,运用这种方法,发现筛选出的一些化合
物可以将细胞阻断在M期。Wilson等E103联合应用
DNA染色(DAPI)和phosphohistoneH3高通量探
测分析,发现一活性化合物通过抑制微管聚合,能够
使有丝分裂停止。
3.2.2细胞毒性检测:无论是研发新的药物,还是
研究药效或作用机制,药物的毒性研究都是一个必
需的环节,为了避免不必要的精力和经济浪费,首先
要对研究药物进行毒性分析,在此基础上再进一步
研究其药效和作用机制。以往对细胞毒性的研究多
采用与细胞增殖相关的方法,如检测DNA合成的
3H—thymidine掺入法或5一溴脱氧尿嘧啶掺入法,或
采用与细胞外环境变化相关的MTT或AlamarBlue
法。而HCS,应用Multi—parameterCytotoxity1试剂
盒,从细胞核的大小或形态学、细胞膜的通透性及溶
酶体物质变化3个方面来综合反映和评估化合物对
细胞的毒性作用。
Vogt等E11]在一项研究中对比了化学比色法和
HCS在细胞毒性研究方面的不同,选择了两个机制
不同,但在I临床上均广为应用的抗肿瘤药物博来霉
素和紫杉醇,应用两种肿瘤细胞系,同时用化学比色
法和HCS观察药物的毒性,结果表明化学比色法不
足以显示两种药物的毒性差异,相反,HCS可在对
细胞数量、线粒体物质和细胞核的形态的综合评价
中分析出毒性的差异。
3.2.3细胞凋亡:细胞凋亡是正常机体细胞在受到
生理和病理性刺激后出现的一种自发的死亡过程,
它在多细胞生物的组织分化、器官发育、机体稳态的
维持中有着重要的意义。机体在产生新生细胞的同
时,衰老和突变的细胞被通过凋亡机制而清除,使器
官和组织得以正常的发育和代谢。细胞凋亡也参与
一些病理过程,如肿瘤、自身免疫性疾病、病毒感染
和神经退化性疾病等。
HCS应用混合荧光染料,开发了两种算法来研
究细胞凋亡。一种是通过细胞核的形态、细胞膜的通
透性以及溶酶体物质3个通道,来获取细胞毒性的特
征性信息;另一种是通过3个信号——细胞核是否固
缩,细胞膜通透性是否增加,以及AnnexinV是否染
色,来判断和定义不同的细胞事件。如AnnexinV阳
性且细胞膜通透性不增加表示细胞凋亡;AnnexinV
阳性且细胞核不固缩表示细胞凋亡早期;AnnexinV
阳性且细胞核固缩表示细胞凋亡晚期。
在细胞凋亡检测技术方面,Lovborg等[12]比较
了经典的和新技术方法的异同,他们认为:区别凋亡
和其他形式的死亡是一个复杂问题,需要细胞生化
和形态学两方面的信息,而基于图像的高内涵技术
可同时满足这两方面需求。
在细胞凋亡中,无论是死亡受体通路、线粒体通
路,还是内质网通路,3种信号途径的最终执行者是
Caspase家族蛋白,其中Caspase一3作用极为重要,
因此有关Caspase一3活化的问题是凋亡研究中的一
个重要方面。Fennell等[133在十字孢碱和依托泊苷
诱导的NT2神经前体细胞凋亡的研究中,通过应用
HCS对标记不同部位的3种染料检测,再联合应用
选择性的Caspase抑制剂,发现十字孢碱和依托泊
苷诱导的NT2神经前体细胞凋亡主要是通过
Caspase一3或Caspase一7来发挥作用的。
3.2.4分子转位:生命活动的正常进行和疾病的发
生发展,均离不开细胞间的信息传递。现代生物研究
更是深入到了分子水平,随着研究的不断深入,细胞
信号转导成为了各种研究的共同通路,通过研究细
胞间的这种信息交流,不仅可阐明生命的生理和病
理机制,了解疾病的发生发展,更重要的是可以发现
一些兴趣靶点,开发有效的治疗药物。
HCS可以深入到细胞信号转导的各个水平,观
察潜在化合物或分子的可能作用模式,并通过客观
的图像和数据给出最有说服力的证据。Bertelsen
等[1‘]运用HCS通过同时检测和定量NF—KB/p65/
RelA以及p38和c—Jun的磷酸化形式的核质转位
来进行炎症通路的研究。
Borchert等Ds]应用高内涵方法分析人原代细
胞上的Wnt/Fzd通路活化问题,以原代的人前造骨
细胞为模型,通过观察转录因子p-catenin从胞浆向
核内的转位阐明Wnt/Fzd通路的活化。
3.2.5蛋白耦联受体:许多和生理病理相关的受体
万方数据
·1124· 中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月
能够通过内吞作用的重吸收机制重返细胞膜。铁传
递蛋白受体(transferrinreceptor)和G蛋白耦联受
体是重要的两种。G蛋白耦联受体(GPCR)广泛表
达于各种细胞的表面,能够结合种类繁多的配体,如
神经递质、激素、光子,气味分子、趋化物和各种生长
因子等。几十年来,基于此受体研发的新药数以万
计,据估计大约有80%的已知激素和神经调节因子
都是通过GPCR发挥作用的,大约40%的畅销药物
是以GPCR为靶点的[16。。接下来,针对GPCR的激
动剂和拮抗剂的小分子筛选仍将是新药开发的重
点,令人兴奋的是针对GPCR功能方面的药物研究
也已经展开。
HCS针对GPCR开发了通用的试剂,Ghosh
等DT]应用GPCR分析筛选小分子多肽血管加压素2
受体(VR2)的激动剂,细胞用终浓度500nmol/L的
待筛选多肽刺激30rain后,由于激动剂刺激可使
VR2内化入内涵体,而绿色荧光蛋白标记的p
arrestin和VR2一起转入内涵体从而被检测到。
4展望
虽然迄今为止,第1台显微镜的诞生只有一个
世纪,第1台激光共聚焦显微镜的诞生也仅仅只有
20年,但是荧光探针技术在联合了机械自动化,整
合软件技术的高内涵领域中的应用还是全新的。因
此,这项技术的进一步应用和发展,有理由值得期待
和瞩目。
中药具有多种组分,其作用往往具有多途径(靶
点)的特点,这也是其对复杂病理具有较好综合疗效
的重要原因[1引。HCS的诞生和应用为系统研究中医
药提供了一种新工具。将HCS用于中医药研究存在
很多优势:首先,HCS可以从固定细胞或活细胞方
面深入研究整个细胞的生命功能,强调把细胞作为
一个整体来研究,使结果更具客观性和综合性;其
次,HCS可以针对中药多组分、多成分的特点,进行
高通量筛选,尤其在药物毒性和药效筛选方面,便于
早期发现可开发利用的中药有效组分,大幅度提高
工作效率;再次,HCS可以从细胞水平的多个靶点、
多个层次探讨中药的作用机制,有利于阐明中药作
用的具体环节。
当然,HCS也存在诸多问题。如HCS目前还是
一项新技术,在国内应用尚处于起步阶段,很多应用
还不是很成熟,这一方面需要更多地向发达国家学
习。另外,中药本身成分复杂,制备工艺落后,目前的
实验研究,特别是复方研究,多停留在制备药物血清
的水平上,因血清本身含有大量的已知和未知细胞
因子,无形中增大了阐明药物药效和作用机制的难
度。因此,更多中药药理学方面的突破能够为HCS
在中医药领域的应用提供更多支持和帮助。
中医药创新和发展需要现代科技手段来武装,
要擅于吸收和应用更多的新技术为中医服务,HCS
正是一种可用于中医药系统研究的新工具,将这一
技术应用到中医药研究中来,将有助于阐明中医药
的复杂作用机制和物质基础,提高中医药基础研究
水平,推动中医药现代化和国际化进程。
参考文献:
[1]刘同奎.系统生物学——2l世纪生物学的主流研究方法
EJ].现代生物医学进展,2006,6(12):1—2.
[2]陈竺.系统生物学——21世纪医学和生物学发展的核心
驱动力[J].世界科学,2005,3:2-6.
[3]王永炎.中医药研究中系统论和还原论的关联关系[J].世
界科学技术——中医药现代,2007,1(9):70—73.
[4]蒋功成.系统生物医学与中医药现代口].医学与哲学,
2006,27(12);13—15.
[5]刘昌孝.系统生物学与中药现代化(二)口].天津中医药大
学学报,2006,4(25):191一196.
[63陈凯先,蒋华良,罗小民,等.后基因组时代的药物发现;趋
势和实践[J].中国天然药物,2004,2(5):257—260.
[73ComleyJ.HighContentScreening:emergingi portanceof
novelreagent8/probesandpathwayanalysis[J].Drug
lXscovW rld,2005,Summer:31—53.
[83李强,吴燕华.闫晓梅,等.极光激酶在细胞有丝分裂和
肿瘤形成中的重要功能[J].生命科学,2005,17(5):424—
432.
[9]BarabaszA,FoleyB,OttoJC.ata1.TheUSeofhigh—
contentscreeningforthediscoveryandcharacterizationof
compoundsthatmodulatemitoticindexandcellcycle
progressionbydifferingmechanismsofaction[J].Assay
DrugDevTechnol,2006,4(Z):153—163.
[i03WilsonCJ,siY,ThompsonsCM,eta1.Identificationofa
smallmoleculethatinducesmitoticarrestusingasimplified
hihg—contentscreeningassayndataanalysismethod[J].J
BiomolS∥M,2006,11(1):21—28.
[11]VogtA,KalbEN,LazoJS.Ascalablehigh—content
cytotoxicityassainsensitivetochangesinmitochonidrial
metabolicactivity[J].OncolRes,2004,14(6):305—314.
[12]LovborgH,GullboJ,LarssonR.Screeningforapoptosis—
classicalandemergingtechniques[J].AnticancerDrugs,
2005,16(6):593—599.
[13]FennellM,ChanH,WoodA.Multiparametermeasurement
ofcaspase3 activationandapoptoticcelldeathinNT2
neuronalprecursorcellsu inghigh—contentanalysis[J].J
BiornolIs∥Ⅻ,2006,11(3):296—302.
[14]BertelsenM.SanfridsonA.Inflammatoryp hwayanalysis
usingahighcontentscreeningplatform[J].AssayDrugDay
Technol,2005,3(3):261—271.
[15]BorchertKM,GalvinRJ,FrolikCA,eta1.High—content
screeningassayforactivatorsoftheWnt/Fzdpathwayin
primaryhumancellsEJ].AssayDrugDevTechnol,2005,3
(2):133—141.
[16]GranasC,LundholtBK,HeydornA,eta1.Highcontent
screeningforGprotein—-coupledreceptorsusingcell--based
proteintranslocationssays[J].CombClM,mHigh
ThroughputScreen,2005,8(4):301—309.
[17]GhoshRN.DeBiasioR,HudsonCC.eta1.Quantitative
cell--asedhigh--contentscreeningforvasopressinreceptor
agonistsusingtransfluortechnology[J].JBiomolScreen,
2005.10(5)t476—484.
[18]刘成海,刘平,胡义扬,等.中医药抗肝纤维化临床与基
础研究进展口].世界科学技术一中医药现代化,2007,9(2):
1】2一】19.
万方数据
可用于中医药系统研究的药物高内涵筛选分析
作者: 闫秀川, 刘成海
作者单位: 闫秀川(上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学肝病研究所,上海,201203), 刘成海
(上海中医药大学附属曙光医院上海中医药大学肝病研究所,上海,201203;上海高校中医内科
学E-研究院,上海,201203)
刊名: 中草药
英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年,卷(期): 2008,39(8)
被引用次数: 1次

参考文献(18条)
1.刘同奎 系统生物学--21世纪生物学的主流研究方法[期刊论文]-现代生物医学进展 2006(12)
2.陈竺 系统生物学--21世纪医学和生物学发展的核心驱动力[期刊论文]-世界科学 2005(03)
3.王永炎 中医药研究中系统论和还原论的关联关系[期刊论文]-世界科学技术-中医药现代化 2007(09)
4.蒋功成 系统生物医学与中医药现代[期刊论文]-医学与哲学 2006(12)
5.刘昌孝 系统生物学与中药现代化(二)[期刊论文]-天津中医药大学学报 2006(25)
6.陈凯先;蒋华良;罗小民 后基因组时代的药物发现;趋势和实践[期刊论文]-中国天然药物 2004(05)
7.Comley J High Content Screening:emerging importance of novel reagents/probes and pathway analysis
2005
8.李强;吴燕华;闫晓梅 极光激酶在细胞有丝分裂和肿瘤形成中的重要功能[期刊论文]-生命科学 2005(05)
9.Barabasz A;Foley B;Otto J C The use of highcontent screening for the discovery and
characterization of compounds that modulate mitotic index and cell cycle progression by differing
mechanisms of action[外文期刊] 2006(02)
10.Wilson C J;Si Y;Thompsons C M Identification of a small molecule that induces mitotic arrest
using a simplified hihg-content screening assay and data analysis method[外文期刊] 2006(01)
11.Vogt A;Kalb E N;Lazo J S A scalable high-content cytotoxicity assay insensitive to changes in
mitochonidrial metabolic activity[外文期刊] 2004(06)
12.Lovborg H;Gullbo J;Larsson R Screening for apoptosiaclassical and emerging techniques 2005(06)
13.Fennell M;Chan H;Wood A Muhiparameter measurement of caspase 3 activation and apoptotic cell
death in NT2 neuronal precursor cells using high-content analysis[外文期刊] 2006(03)
14.Bertelsen M;Sanfridson A Inflammatory pathway analysis using a high content screening platform
2005(03)
15.Borchert K M;Galvin R J;Frolik C A High-content screening assay for activators of the Wnt/Fzd
pathway in primary human cells 2005(02)
16.Granas C;Lundhoh B K;Heydorn A High content screening for G protein-coupled receptors using cell-
based protein translocation assays 2005(04)
17.Ghosh R N;DeBiasio R;Hudson C C Quantitative cell-ased high-content screening for vasopressin
receptor agonists using transfluor technology 2005(05)
18.刘成海;刘平;胡义扬 中医药抗肝纤维化临床与基础研究进展[期刊论文]-世界科学技术-中医药现代化
2007(02)

本文读者也读过(10条)
1. 孙婉.李敏.SUN Wan.LI Min 药物筛选技术的最新进展--高内涵筛选[期刊论文]-中国新药杂志2006,15(1)
2. 赵金伴.喻希.ZHAO Jin-ban.Yu Xi 化学技术的前沿——高内涵筛选技术的研究及应用[期刊论文]-化工技术与
开发2008,37(8)
3. 闫秀川.沈丽.周滔.刘成海 丹参抗肝细胞凋亡活性成分的高内涵筛选[会议论文]-2009
4. 周飞.林海霞.常艳.ZHOU Fei.LIN Hai-xia.CHANG Yan CHO细胞体外微核高内涵筛选方法的建立及应用[期刊论
文]-癌变·畸变·突变2011,23(1)
5. 闫秀川.沈丽.周滔.刘成海 丹参抗肝细胞凋亡活性成分的高内涵筛选[会议论文]-2009
6. 程肖蕊.周文霞.张永祥 开展中药复方研究的系统生物学思路[期刊论文]-中国中药杂志2008,33(14)
7. 周兴旺.ZHOU Xing-wang 生物医学新兴学科与中药现代化——现代组合成分药物的研究[期刊论文]-中草药
2007,38(3)
8. 闫秀川.刘成海 药物高内涵筛选分析——一种可用于中医药系统研究的新工具[会议论文]-2007
9. 叶立国.YE Li-guo 系统生物学范式:中西医结合路径探讨[期刊论文]-科学技术与辩证法2009,26(1)
10. 胡志峰.肖诚.何燕.李平.HU Zhi-feng.XIAO Cheng.HE Yan.LI Ping 系统生物学将会促进中医药学的发展[期
刊论文]-上海中医药杂志2007,41(2)

引证文献(1条)
1.刘成海 重视补虚化瘀中药对肝硬化肝脏微血管病变的影响[期刊论文]-中西医结合肝病杂志 2008(6)


本文链接:http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zcy200808001.aspx