全 文 ：·1486· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月
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Box—Behnken中心组合设计优化甘草酸二铵缓释片的处方
马伟，尹莉芳。，周建平，赵存婕
(中国药科大学药学院，江苏南京 210009)
摘要：目的考察甘草酸二铵缓释片的制备工艺，并对其体外释药机制进行研究。方法采用羟丙基甲基纤维素
(HPMCk4m)、山箭酸甘油酯为骨架材料，制备甘草酸二铵缓释片I使用Box—Behnken中心组合设计试验方案，借助
试验设计软件DesignExpert绘制响应面曲线图．筛选适合的处方；并通过方程拟合探讨释药机制。结果按预测
处方制备的缓释片，在2、4、8、12h的体外累积释放率均值分别为32．55％、49．94％、73．88％、97．89％。对其体外释
药曲线进行模型拟合．结果表明药物的释放机制为扩散和骨架溶蚀二者的协同作用。结论 验证试验证实了预测
处方与实际处方之间具有较好的拟合度，Box—Behnken中心组合设计可以应用于甘草酸二铵缓释片处方的筛选。
关键词：甘草酸二铵I缓释片；Box—Behnken中心组合设计
中图分类号：R286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)10—1486—05
Optimizedformulationofdiammoniumglycyrrhizinatesust ined—releasetablet
byBOX—Behnkendesign
MAWei，YINLi—fang，ZHOUJian—ping，ZHAOCun—jie
(CollegeofPharmacy，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)
Abstract：ObjectiveToinvestigatethepreparationtech iqueandoptimalformulationofdiammoni—
amglycyrrhizinatesust ined—releasetabl tandstudythereleasemechanismofdiammoniumglycyrrhizi—
natereleasefromthetablet．MethodsUsingHPMCk4m．Compritol888asskeletonmaterialtoprepare
thediammoniumglycyrrhizinatesustained—releasetablet．TooptimizetheformulationsbyB x—Behnken
design，anduseDesignExpertprogramforstatisticalanalysisofexperimentalresults．Releasemechanism
ofdiammoniumglycyrrhizinatefromsustainedreleasetabletsWaSestablishedbyequationfitting．Results
Theaverageccumulatereleaseratesofdiammoniumglycyrrhizinatesust ined—releasetabletsin2，4，8．
and12hwere32．55％，49．94％，73．88％，and97．89％．Andthereleaseofdiammoniumglycyrrhizinate
couldbecontrolledbydiffusionassociatedwitherosion．ConclusionBox—BehnkendesigncouldbeSUC—
cessfullysedtooptimizethesustained—releasetabletofdiammoniumglycyrrhizinate．
Keywords：diammoniumglycyrrhizinate；sustained—releasetablets；Box—B hnkendesign
甘草酸二铵(diammoniumglycyrrhizinate)是
在甘草的有效成分及其衍生物的基础上研究的第三
代产品，lI缶床应用多年，除在治疗病毒性肝炎方面取
得显著疗效外，还被广泛应用于临床各个领域，治疗
多种疾病和理化因素引起的肝脏损伤。由于肝炎需
要长期治疗，而目前市场上的甘草酸二铵注射剂和
胶囊剂用药次数频繁，患者用药不便，且血药浓度波
动较大，因此将甘草酸二铵制备成为持续24h释药
的缓释制剂可以提高患者的顺应性，降低药物不良
反应。响应曲面优化设计法(responsesurface
收稿日期：2007—12-07
作者简介：马伟(1981一)，男，内蒙古包头市人．中国药科大学药剂学专业硕士研究生，从事药物新剂型与新技术的研究。
L。realI：Xmgmwe163．corn
-通讯作者尹莉芳Tel：(025)85391080E—mail：lifangyin@hotmail．corn

万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月·1487·
methodology)是一种优化试验条件的数学统计方
法。传统的单变量优化试验存在不考虑各因子之间
交互作用的不足，虽然全因子试验可以解决这一问
题，但费时费力。而响应曲面优化设计法试验设计不
仅可以建立连续变量曲面模型，对影响生物过程的
因子及其交互作用进行评价，确定最佳水平范围，而
且所需的试验组数相对较少，可节省人力物力n]。本
实验借助试验设计软件DesignExpert(version
7．0．3)，采用Box—Behnken中心组合设计，对甘草
酸二铵缓释片处方中各辅料的用量对体外累积释放
率的影响进行了研究，通过对实验数据的拟合，可
求出各因素的最佳值，确定甘草酸二铵缓释片的处方。
1仪器与试剂
TDP型单冲压片机(上海天祥健台制药机械有
限公司)；UV一9100紫外可见分光光度计(北京瑞
利分析仪器公司)；RCZ一8A溶出试验仪(天津大学
精密仪器厂)。
甘草酸二铵原料药(西安富杰生物技术有限公
司)；烟酰胺(上海百灵威)；乳糖(德国美剂乐股份有
限公司)；羟丙基甲基纤维素(HPMCk4m、k15m、
k100m)(上海卡乐康包衣技术有限公司)；山蔷酸甘
油酯(Compritol888)、羧甲基纤维素钠(CMC—
Na)、硬脂酸镁(上海运宏辅料有限公司)；海藻酸
钠(HVCR)(国际特品有限公司)。
2方法与结果
2．1甘草酸二铵缓释片的制备：采用湿法制粒，称
取处方量主药和辅料，混匀，以85％乙醇为润湿剂，
20目筛制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸
镁混匀，选取12mm的冲头压制成片。
2．2测定方法
2．2．1对照品溶液的制备：精密称取烟酰胺对照品
约20mg，置于100mL量瓶中，加水溶解，并加至刻
度。精密量取1mL置于10mL量瓶中，加水稀释至
刻度，即得。
2．2．2供试品溶液的制备：取甘草酸二铵缓释片
10片，研细，精密称取细粉适量(约相当于甘草酸二
铵40rag)，置于100mL量瓶中，加水适量，超声溶
解，冷却后加水稀释至刻度，滤过。精密量取续滤液
1mL置于10mL量瓶中，加水稀释至刻度，即得。
2．2．3测定及计算：照《中国药典>)2005年版二部
附录ⅣA紫外一可见分光光度法，于261nm波长处
测定对照品溶液的吸光度，252nm的波长处测定供
试品溶液的吸光度，计算甘草酸二铵缓释片中甘草
酸二铵的质量分数[甘草酸二铵的质量分数=(供
试品溶液的吸光度／对照品溶液的吸光度)×烟酰胺
对照品的实际称样量／甘草酸二铵缓释片粉末的实
际称样量×1．8983。
2．3释放度的测定：取甘草酸二铵缓释片样品，依
照《中国药典)>2005年版附录体外释放度试验方法
第一法转篮法测定，溶出介质为1000mL脱气蒸馏
水，温度为(37．5土0．5)℃，转速为100r／min。于指
定时间点取样10mL，同时立刻补充同温同体积介
质 滤过后，取续滤液3mL置于10mL量瓶中，加
水稀释至刻度，于252nm处测定吸光度；配制烟酰
胺对照品溶液，并于261nm处测定吸光度值，计算
不同时间的累积释放率[累积释放率=溶出液的吸
光度／烟酰胺对照品溶液的吸光度×(烟酰胺对照品
的实际称样量／缓释片的标示量)]。
2．4缓释材料的单因素考察：采用单因素考察法对
各种辅料的控释能力进行考察。分别选用型号为
HPMCk4m、HPMCk15m、HPMCk100m羟丙基甲
基纤维素，山蓊酸甘油酯，羧甲基纤维素钠，海藻酸
钠为控释材料，处方以100片计：甘草酸二铵22．5
g、缓释材料15g、乳糖6g、硬脂酸镁0．5g，制备甘
草酸二铵缓释片，分别于1、2、4、6、8、12h取样，测
定，计算累计释放率，结果见表1。可以看出3个黏
度的HPMC的控释能力都较强，初期释药都较慢，
且释药速度与黏度成反比；而山蓊酸甘油酯、羧甲基
纤维素钠和海藻酸钠的控释能力非常弱，基本都在
4h的时候药物完全释放。
衷1单因素试验结果(席一6)
Fig．1Resultofmonofactorialest(万=6)
累积释放率／％
骨架材料——1—h———2—h——i—h———6—h——i—h——百h4 8 12
HPMCk4m 10．19
HPMCk15m 9．92
HPMCk100m8．04
山茄酸甘油醇 50．65
羧甲基纤维素钠33．65
海藻酸钠41．98
18．0930．8443．7856．7981．04
16．8229．1240．5452．5275．17
13．0322．6831．6139．3155．58
73．3297．19100．84100．58100．03
62．3795．43100．0299．9799．63
73．57101．Z2101．05100．78100．26
本研究希望甘草酸二铵缓释片能够24h给药1
次，因此确定甘草酸二铵缓释片累积释放度2h的
目标值为20％～40％，4h为40％～60％，8h为
60％～80％，12h为大于85％。单因素试验中，以高
黏度的HPMC为阻滞剂制备的甘草酸二铵缓释片
释放度都较期望值低，因此选择控释能力相对较弱
的HPMCk4m为骨架材料，加入一定量的山蓊酸
甘油酯、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠调节缓释片的

万方数据
·1488· 中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月
释药行为。进行预试验，结果发现当HPMCk4m与
海藻酸钠合用，压片时经常出现裂片现象；与羧甲基
纤维素钠合用压片，片子表面不光滑；与山药酸甘油
酯合用压片，压出的片子表面光滑，压力适中，故选
用HPMCk4m和山蓊酸甘油酯作为甘草酸二铵缓
释片的骨架材料。
2．5甘草酸二铵缓释片处方优化的试验设计[2~6]：
本试验欲通过考察甘草酸二铵缓释片不同时间点的
累积释放率来确定缓释片的处方，因此，选取2、4、
8、12h的累积释放率作为响应值，甘草酸二铵缓释
片中两种骨架材料HPMCk4m和山蓊酸甘油酯的
用量及填充剂乳糖的用量为自变量，分别以A、B和
C代表，每个自变量的低、中、高试验水平编码分别
为一1、0、1，见表2。其中真实值与编码值的关系为：
A=(HMPCk4m用量一80)／40；B=(山蓊酸甘油
酯用量一150)／50；C=(乳糖用量一60)／40。
裹2 Box—Behnken设计因素水平及编码
Table2 Levelandcodeofvariablescho en
forBox—Behnkendesign
该模型通过最小二乘法拟合得到二次多项方
^ n n ^
程：Y=co+∑aixi+∑b．xi．27，。其中y为预测响应
t=1 ，≤1
值，即各时间点累积释放率的预测值；xi和巧为自
变量编码值：c。为常数项；ai为线性系数；6i，为二次
项系数；行为因子数，本试验中为3。按照Box—
Behnken试验设计的统计学要求，中心点取3组试
验，对方程中各项回归系数需要15组试验进行回归
拟合，结果见表3。
利用DesignExpert软件，对表3中个时间点累
积释放率数据进行模型拟合，获得个时间点释放度
相对于HMPCk4m、山蓊酸甘油酯和乳糖用量的二
衰3 Box—Behnken设计试验结果的实测值
Table3 Box-Behnkendesigmatdxalong
withtestvalues
次多项回归方程：Y：h=36．95—19．21A一1． 0B+
1．24C(尺一0．9298；P<0．0001)；Y‘h=57．72—
25．13A一0．81B+1．83C(R=0．9433；P<
0．0001)；Y8h=69．52—19．67A一3 05B+
0．18C一5．51AB+1．77AC一0．94BC+3．31A2+
9．3882+5．98C2(R=0．9857lP=0．0023)；Y12h=
86．69—12．24A一5．63B+0．013C一8．86AB+
1．56AC+0．40BC一3．85A2+8．60B2+1．26C2
(尺=0．9603；P=0．0255)。相应曲面图见图1。
通过F检验，4组回归模型的P值均小于0．05，
尺均大于0．9，表明拟合情况良好，回归方程的代表
性较好，能准确地预测实际情况。
2．6甘草酸二铵缓释片的处方优化及验证：以缓释
片累积释放度目标值2h20％～40％，4h 0％～
60％，8h60％～80％，12h为大于85％为限度，绘
制重叠等高线图，得到能够同时满足上述条件的区
图I 2h(I)、4h(I)、8h(I)、12h(Ⅳ)累积释放率的相应曲面图
Fig．1Responsesurfaceplototaccumulatereleaseratein2(I)，4(I)，8(_)，and12(Ⅳ)h

万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第10期2008年10月·1489·
域(图2)。
圈2处方优化的重叠辱■线圈
Fig．2Overlayplotofformulationoptimization
选择该区域中的一点，得到优化后的因素A的
水平为100mg，因素B的水平为115mg、因素C的
水平为90mg。按照优化后处方制备3批片剂，其体
外累计释放率结果见表4，由表4可知2、4、8、12h
的体外累积释放率预测值和实测值比较接近，试验
结果达到预期目标。可见实际测定结果与Box—
Behnken中心组合设计的预测结果与符合的很好。
2．7甘草酸二铵缓释片释药机制的研究[7]：以优选
的缓释片处方制备甘草酸二铵缓释片，进行试验，绘
制体外累积释放曲线，见图3。将体外释放结果用常
见的释放动力学模型进行拟合，寻找描述药物释放
的最佳模型。结果见表5。相关系数(r)越接近1，表
明拟合效果越好。
结果表明，采用以上各模型，释放度与时问均有
裹4优化处方评价指标的预测值和实测值
Table4 Predictedvaluesandtestvalue0
offormulationoptimization
术
册
衽
准
器
盛
‘，lI
田3甘草馥二铵缓释片优化处方的释药曲线钿=6)
Fig．3Releasecurveofoptimalformulationofdiammonium
glycyrrhizlnatesust inedreleasetablets(疗=6)
裹5缓释片中甘蕈麓二铵释药模型的拟合结果(一=6)
Table5 Model—fittingparametersforeleasing
ofdlammoniumglycyrrhlzinate
fromsustained—releasetablets(露=6)
较好的相关性。根据Ritger—Peppas方程，药物的溶
解性及制剂骨架的形状有关。对于圆柱形制荆，当
0．45<刀<0．89时，药物释放机制为非Fickian扩
散；当n0．89时为
骨架溶蚀。试验结果通过曲线的拟合可得，n值为
0．583，说明该药物的释放为非Fickian扩散，释放
机制为扩散和骨架溶蚀二者的协同作用。
3讨论
Box—Behnken中心组合设计是响应曲面优化设
计法中的一种，被广泛地应用于各种生化反应和微
生物发酵条件的优化中。本研究利用统计学方法建
立了HPMCk4m、山蓊酸甘油酯及乳糖的用量影响
甘草酸二铵缓释片各时间点累积释放率的二次多项
数学模型，通过对模型方程的3一D图及其等高线图
进行分析，获得了甘草酸二铵缓释片的优选处方。结
果表明采用Box—Behnken中心组合设计优化缓释
片的处方科学合理、快速有效。
通过单因素试验考察可知，高黏度的HPMC在
释放的初期控释能力较强，因此加入山蓊酸甘油酯
来调节药物的释放。但通过模型的检验所的结果显
示，HPMC的用量在各时间段对药物的释放都有显
著性的影响，而山蓊酸甘油酯的影响不论是在初期
还是后期都不如HPMCk4m显著。这可能是由于
山蓊酸甘油酯的疏水性使凝胶层强度、黏度尤其是
吸水速度降低，从而使骨架片对HPMCk4m的敏
感度加强；混合骨架中的蜡质部分则因释药孔道减
少及曲率增加而使山蓊酸甘油酯在混合骨架片中的
影响减弱的原因。
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无机陶瓷微滤膜纯化虫草粗多糖的研究
韩永萍h2
(1．北京联合大学生物化学工程学院．北京
，林强2
100023l．中国矿业大学，北京100083)
摘要：目的研究无机陶瓷微滤膜纯化虫草粗多糖溶液，确定操作工艺条件和有效清洗方法。方法主要考察膜
通量和膜通量恢复率。结果在60℃，pH7～8、0．3～O．4MPa压差操作条件下微滤虫草粗多糖溶液，多糖收率
较传统醇提工艺高出30％，同时可除去大部分不溶固体物和蛋白质胶体等大分子有机物杂质。采用80℃热水与
1％NaOH溶液交替清洗并伴有间歇、短时反冲洗，可使膜的清水通量恢复率达到90％以上。结论元机陶瓷微滤
膜纯化虫草粗多糖溶液工艺简单、可行。
关键词：冬虫夏草；多糖，无机陶瓷微滤膜；膜通量
中圈分类号tR286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)10—1490—04
Purificationofroughcordycepspolysaccharidessolutionbyi organicceramic
micro—filtrationmembrane
HANYong—pin91”．LINQian92
(1．Bio-chemicalEngineeringCollegeofB ijingUnionU iversity，Beijing100023，ChinaI 2．ChinaUniversity
ofMiningandTechnology，Beijing100083，China)
Abstract：ObjectiveToapplythemembranetechnologyforpurifyingroughcordycepspolysaccha—
ridessolution，theop imaloperationconditionandeffectivecleaningmethodwereresearched．Methods
Tomainlyanalyzethfluxofmembraneanditsrecovery．ResultsTheop imalexperimentoperationcon—
ditionobtainedis60℃，pHvalue7—8，andpressure0．3—0．4MPa，bywhichthepolysaccharidesrecov．
erywasabout30％，morethanbytraditionaleth nolextraction，andthemostimpuritiesas nfusibility
substancedproteincolloidetc．weretakenout．Moreover，thefluxofmembranerecoverycanbeabove
90％after80oCwaterand1％NaOHsolutionwasalternatelyus dtowasht efoulingmembraneund rin—
termittentlittleback—pulsing．ConclusionTheprocessofmembranetechnologypurifyingroughcordy—
cepspolysaccharidesissimplandfeasible．
Keywords：CordycepsI polysaccharidesI inorganicceramicro—filtrationmembrane；membraneflux
冬虫夏草作为我国传统名贵的珍稀药用植物，
是中医药三大补药之一。虫草多糖可活化巨噬细胞，
刺激抗体产生，具有增强人体免疫力、抗肿瘤及延缓
衰老等功效[1]。采用传统水煮醇沉工艺提取冬虫夏
草菌丝体中粗多糖的效率较低，其中固形物的量接
近70％，使用前还需要经过脱蛋白和乙醇分级沉淀
等工艺进一步纯化[2]。由于该过程中多糖的回收率
直接受乙醇体积分数的影响，在工艺设计中不仅需
要对提取液进行浓缩，还要考虑乙醇的回收，因此整
体工艺比较复杂，操作困难，多糖收率低且生产成本
高，生产环境较恶劣。微滤一超滤或纳滤组成的膜集
成系统具有能耗低、单级分离效率高、工艺简单、可
在室温或低温下操作，产品收率和质量分数均高于
传统的提取工艺，在中药澄清、发酵液纯化等生物产
品提取方面有着十分广阔的应用前景。然而，将该系
统用于虫草粗多糖纯化的关键问题在于有效解决膜
的污染和堵塞，尤其是系统前端微滤膜的污染和清
洗L3“]。为此，本实验考察了无机陶瓷微滤膜纯化虫
草粗多糖的过程，优化运行工艺参数，确定清洗方
案，预期为该工艺的工业化应用提供参考，同时也为
收稿日期：2007—12-04
基盒项目：北京市教委项目(KM200511417005)
作者简介：韩永萍(1971一)．女，山东人．讲师．中国矿业大学在读博士．研究方向为天然产物提取马分离．
Tel：(010)67377485E—mail：hypyyt@163．corn

万方数据
Box-Behnken中心组合设计优化甘草酸二铵缓释片的处方
作者： 马伟， 尹莉芳， 周建平， 赵存婕， MA Wei， YIN Li-fang， ZHOU Jian-ping， ZHAO
Cun-jie
作者单位： 中国药科大学药学院,江苏,南京,210009
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(10)
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Hui-yao 甘草酸二铵胃内滞留漂浮型缓释片兔体内的药动学[期刊论文]-中国医院药学杂志2008,28(13)

引证文献(1条)
1.郝吉福.房信胜.王建筑.郭丰广.孔志峰.彭新生 应用Box-Behnken实验设计优化水飞蓟素固体脂质纳米粒处方研
究[期刊论文]-中草药 2011(11)


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