全 文 ：综述
浅析全粉末直接压片技术及其在中药应用中的关键问题
岳鹏飞,郑 琴, 胡鹏翼,伍振峰,杨 明*
收稿日期: 20100530
基金项目:国家科技重大专项中药复方释药系统技术平台项目( 2009ZX09310005) ; 十一五!科技支撑计划项目( 2006BA109B0801)
作者简介:岳鹏飞,男,硕士,讲师,主要从事药物新剂型与新技术研究。 Email: ypfpharm@ 126. com
* 通讯作者 杨 明,教授,博导,从事中药复方释药系统研究。 Email: yangming16@ 126. com
(江西中医学院 现代中药制剂教育部重点实验室,江西 南昌 330004)
摘 要:全粉末直接压片技术与其他片剂生产工艺相比,具有较明显的优势, 如具有工艺简单、节能省时、生产成本
低、产品质量稳定等特点。但目前国内片剂生产仍然是以湿法制粒的工艺为主, 粉末直接压片工艺的使用率尚不
足 20%。将围绕影响全粉末直接压片技术在中药应用中的关键问题如吸湿性、流动性差、可压性差等问题进行综
述,以期抛砖引玉, 共同促进适合中药特点的全粉末压片技术的发展。
关键词:全粉末直接压片; 中药;关键问题
中图分类号: R283 3 文献标识码: A 文章编号: 0253 2670( 2010) 12 2099 03
Powder direct tableting technology and its key issue used in Chinese materia medica
YU E Pengfei, ZHENG Qin, HU Pengyi, WU Zhenfeng, YANG M ing
( Key Labor ator y o f Modern Prepar ation of T raditional Chinese Medicine, M inist ry o f Education, Jiangx i Univer sity
o f T r adit ional Chinese M edicine, Nanchang 330004, China)
Key words: powder direct tablet ing technolog y; Chinese mater ia medica ( CMM ) ; key issue
粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过
筛并混合后,不经过制颗粒(湿法制粒或干法制粒)而直接压
制成片的工艺。粉末直接压片与其他片剂生产工艺相比, 具
有较明显的优势,如工艺简单、节能省时、生产成本低、产品
质量稳定等。但目前国内片剂生产仍然是以湿法制粒的工
艺为主,粉末直接压片工艺的使用率尚不足 20%。本文将
从全粉末直接压片机制与特点,以及影响全粉末直接压片技
术在中药中应用的关键问题等方面进行综述。
1 全粉末直接压片的机制及特点
1. 1 全粉末直接压片成型机制[1] : 全粉末直接压片系指在
一定压力下将粉末压实,最后变为具有一定孔隙率压块的过
程,压片过程包括加压、压力滞留、压力解除及推片等步骤。
压缩是片剂制造的主要操作,是借压力把粉末间距离缩小至
产生足够内聚力而紧密结合的过程,粉末在压实的过程中产
生聚结和黏合等作用,并发生不同性质的形变 ,如塑性形变、
脆性断裂等,从而松散的结构变为相对均匀的固体而成型。
1. 2 全粉末直接压片与制粒压片的工艺对比: 通过对比(表
1)可以看出,粉末直接压片的工艺单元最少, 只需将原辅料
处理后混合好压片即可,工艺的关键在于混合后物料是否具
有压片所要求的流动性和可压性。直接压片工艺的研究就
是研究不制粒也能解决物料的流动性和可压性的问题, 目前
采取的措施主要是改善药物粉末的形态、添加优良的辅料以
改善混合物料的流动性和可压性、改进压片设备等。
1. 3 全粉末直接压片对药物粉末的要求 [ 2] : 进行粉末直接
表 1 制粒后压片和粉末直接压片的工艺路线
Table 1 Process route of technology for powder direct
tableting and tableting after granulating
不同的压片工艺 工艺单元操作
湿法制粒 原辅料粉碎 ∀ 过筛∀ 混合∀ 制粒 ∀ 干燥 ∀ 整
粒 ∀ 总混 ∀ 压片 ∀ 包装
干法制粒 原辅料粉碎 ∀ 过筛∀ 混合∀ 干压 ∀ 整粒 ∀ 总
混 ∀ 压片 ∀ 包装
全粉末直
接压片
原辅料粉碎 ∀ 过筛 ∀ 混合 ∀ 压片 ∀ 包装
压片的药物应具有一定的粗细度, 药物粉末应具有良好的流
动性、可压性和润滑性。但多数药物不具备这些特点, 当药
物的粗细度不适于直接压片时,可通过改变其粒子大小、分
布和形态等手段来加以改善。对于低剂量药物(如主药量在
50 mg 以下) , 处方中含有较多的辅料, 流动性、可压性、润滑
性主要取决于辅料的性能。不论药物本身的流动性和可压
性好坏, 只要与流动性、可压性好的辅料混合均匀后,即可直
接压片。
1. 4 全粉末直接压片的特点与优势[3]
1. 4. 1 提高药物在制剂过程中的稳定性:许多药物对湿、热
不稳定, 若采用常规湿法制粒,在生产过程中, 药物与黏合剂
中的溶剂接触, 并经高温干燥,必会对产品质量产生影响。
1. 4. 2 提高药物的崩解性和溶出度: 片剂的崩解主要依靠
崩解剂通过毛细管作用或膨胀作用促使片剂崩解。采用粉
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末直接压片工艺制备的片剂, 与湿法制粒不同,崩解剂不会
由于前期接触水分而降低崩解性能,从而保证了良好的崩解
特性。另外,由于没有进行颗粒压片, 片剂崩解后不会形成
大团状颗粒,而是形成比表面积相对较大的细粉, 提高了片
剂的分散均匀度,有助于药物的释放、吸收。
2 影响全粉末直接压片技术在中药制剂中应用的关键问题
及对策
全粉末直接压片是一个非常复杂的机械过程,它涉及粉
体的流动性、充填性和压缩成型性等, 影响这些性质的因素
较多,主要从以下几个方面进行阐述。
2. 1 处方中药粉末所占比例大的问题:中药复方粉末通常
在片剂的处方中所占的比例较大,因此粉末的粉体学性质以
及辅料的类型和用量需要重点评价和控制。如何使用最小
量的辅料来制备各种质量指标均合格的片剂值得探讨, 研究
其粒径大小以及粉末形态对可压性的影响是非常重要的。
许多中药在压片前经常惯性地先被微粉化, 至少要过 80 目
筛甚至 200 目筛。微粉化固然可提高药物的溶出度和生物
利用度,但也不可避免会导致药物颗粒间摩擦力增加, 从而
降低其流动性,而且多数情况下会使可压性显著下降, 因此
必须筛选适合直接压片粉体学性质的中药粉末,选择适合的
辅料进行压片。
2. 2 中药粉末的吸湿性问题: 中药粉末通常为含多种吸湿
成分的混合物,如蛋白质、多糖、淀粉、黏液质、无机盐等, 普
遍具有较强的吸湿性, 吸湿后的物料会表现出流动性差、黏
性强等不良特点[4]。中药全粉末直接压片前务必首先考察
粉末的吸湿性, 通常用临界相对湿度 ( cr itical r elative humi
dit y, CRH )、吸湿等温曲线、吸湿时间曲线、吸湿等温线、平
衡吸湿等特征参数来表征[5]。一般药物在周围环境湿度低
于临界相对湿度时,吸湿量很低并很快达到平衡; 但在高于
临界相对湿度的条件下,药物会大量吸湿一直达到饱和。因
此应该根据吸湿原理,从吸湿的热力学和动力学的角度研究
中药粉末吸湿是否发生及发生的程度,以及吸湿速度[ 6]。
2. 3 中药粉末流动性差的问题[ 7] : 对于粉末直接压片工艺,
中药粉末的流动性非常重要, 它直接影响物料的填充性, 另
外在物料的贮存、传送以及混和过程中,流动性也发挥重要
作用。在粉末压片生产过程中,中药粉末的流动性将影响产
品质量(如质量差异、均匀度等)、物料利用率(掐头、去尾) ,
以及生产周期(如混合时间、压片速度)等。中药粉末的流动
性决定于物质本身的特性(如粒子大小、形态、表面状态、密
度等)及环境的温度、压力等。
2. 3. 1 粒度:中药粉末越细,粉粒比表面积越大, 粉体分子
引力、静电引力作用增大, 影响粉粒的流动; 粉粒越细, 粒子
间越容易吸附、结团, 黏结性增大。导致休止角增大, 流动性
变差;粉粒越细( < 74 m, 通过 200目筛)越容易形成紧密堆
积,透气率下降, 压缩率增大,同样使流动性变差。
2. 3. 2 形态:粒径大小相等,但形状不同的粉末也具有不同
流动性,球形粒子因其相互间的接触面积最小而具有最好的
流动性,片状或枝状的粒子表面有大量的平面接触点和不规
则粒子间的剪切力, 故流动性差。
2. 3. 3 含水量: 当含水量很少时, 最初水分都被吸附在表
面, 这种吸附水对粉体的流动性影响不大;随着水分的增加,
在吸附水的周围形成了薄膜水, 物料间就不容易发生相对移
动, 故限制了物料整体的流动性; 当水分增加到超过最大分
子结合水时, 整个物料的流动性变差, 甚至整体会失去流动
性。而粉末干燥状态时, 流动性一般较好,但过于干燥时, 由
于静电引力作用相互吸引黏结导致流动性变差。
2. 3. 4 温度: 热处理过的粉末的松装密度和振实密度随热
处理温度的升高有增加的趋势,可能是随温度的升高, 粉末
颗粒的致密度提高所致。但温度如果不断地升高 ,粉体的流
动性会下降。在高温容器内, 物料受高温作用后黏附性明显
增加, 易发生物料间黏附以及粉体与器壁黏附; 如果温度更
高时, 料粉会发生化学反应而少量液化, 使黏附作用进一步
增强。再者, 温度过高会使中药粉体的有效成分发生改变,
特别是对于含挥发性成分的粉体不能采取升高温度的办法
改善粉体流动性。
2. 4 中药粉末可压性差的问题: 中药粉末的压缩特性也称
可压性( compressibility) ,系指中药粉末在压缩过程中压制
成型的可能性、紧密性及坚实性,是粉末弹性、塑性等多种性
质的综合效应。对中药粉末可压性的研究需要了解中药粉
末的粉体性质与压缩成形性之间的关系或规律, 弄清粉末直
接压片生产工艺各环节中药粉末物理性质变化对可压性的
影响, 掌握各种辅料对中药粉末压缩成形性的改善或不良作
用, 建立片剂强度与各种影响因素之间的关系的数学模型,
开发应用范围较为广阔的计算机预测模型或专家系统,以解
决处方设计、工艺放大和大规模生产中可能存在的粉末可压
性问题。
2. 4. 1 粉末的弹性变形和塑性变形对片剂可压性的影
响[ 8] : 全粉末直接压片过程包括初步压缩、粉末堆积、初始结
构形成、弹性形变、塑性形变、结合键形成及去除压力后的弹
性回复等一系列变化。塑性、弹性、弹性塑性比等是与压缩
性密切相关的性质[ 9]。一般塑性好的物质具有较好的可压
性。中药粉末中含有大量的纤维性物质, 如动物角质类, 动
植物皮类, 矿物类药材等, 弹性形变大, 塑性小, 会严重导致
片剂的可压性不好。此外粉末的粒径过大, 也会影响片剂的
塑性形变。通常运用弹性回复率、抗张强度等参数来表征中
药粉末可压性的好坏, 进而筛选合适的辅料改善中药粉末的
可压性能。
2. 4. 2 粉末组成成分对片剂可压性的影响: 中药粉末中含
有多糖、黏液质、挥发油、脂肪油等黏性成分,熔点比较低, 加
压时物料受压导致粉末的接触面滑动摩擦而产生热量,以及
物料受压而产生弹性变形或塑性变形所消耗的能量转化为
热能等因素会使物料部分熔融;解除压力后再固化, 可减少
粉末粒子间的内聚力, 从而会影响片剂的可压性。
2. 5 中药粉末的润滑敏感性问题:中药全粉末压片时一般
均需要加入适宜的润滑剂, 如滑石粉、硬脂酸镁等 ,以降低粉
末与模圈壁间的摩擦力。中药全粉末直接压片研究中应严
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格筛选润滑剂的种类及控制用量, 优选混合方式及混合时
间,通过上下冲的压力比、推片力等特征参数进行表征, 以筛
选合适的辅料。
2. 6 中药粉末量的均一化问题: 除流动性和可压性外, 中药
粉末量的均一性对于直接压片同样至关重要。首先, 中药复
方粉末因相容性问题易发生迁移分层; 其次, 混合物湿气的
减少也会导致粉粒产生静电电荷而发生聚集分层; 而且, 原
料药和辅料由于粒子大小及密度的差异也可能会产生重排
分层,特别是在压片机料斗和饲料部位更容易发生。分层问
题可以通过保持原辅料粒径大小或密度的一致性来解决。
另外,固定原辅料的混合顺序也能克服分层问题。
2. 7 辅料优选问题: 全粉末直接压片中辅料的选择是至关
重要的,对辅料的要求除了具备一般片剂辅料的性能外, 必
须要有良好的流动性和可压性,还需要有适宜的松密度和较
大的药品容纳量,即加入较多的药物而不至于对其流动性和
可压性产生显著的影响。常用于直接压片的辅料有微晶纤
维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、羧甲基淀粉钠、PVPP、微
分硅胶、硬脂酸镁等[ 10]。此外, 预混辅料( co processed) [ 11]
将两种或多种辅料通过某种操作,如共同干燥、喷雾干燥、快
速干燥或共同结晶等预混合, 使辅料在亚颗粒状态反应, 产
生功能协同作用,同时掩盖单个辅料的不足之处。经过这样
处理,颗粒的流动性、可压性都明显优于简单混合的配方, 有
利于粉末直接压片工艺的使用,备受青睐。
2. 8 压片设备改进问题
2. 8. 1 增加饲粉装置: 中药粉末的流动性总是不及颗粒的
好,容易在饲粉器中出现空洞或流动时快时慢,造成片重差
异较大,在压片机上加振荡饲粉或强制饲粉装置可以使粉末
均匀流入模孔。
2. 8. 2 增加预压装置: 由于粉末中存在的空气比颗粒中的
多,压片时容易产生顶裂。解决方法一是降低压片速度, 二
是经二次压缩,即第一次为初步压缩, 第二次为最终压片药
片。由于增加了压缩时间, 因而利于排出粉末中的空气, 减
少裂片现象,增加片剂的硬度。
2. 8. 3 较好的密闭和除尘装置: 因粉末具有飞扬性, 粉末直
接压片时,会产生较多的粉尘, 有时出现漏粉现象,所以压片
机应具备自动密闭加料装置、较好的除尘装置和刮粉器与转
台间的严密接合。
2. 9 经济学等其他方面的问题[ 3] : 制约直接压片工艺广泛
推广的原因除原料药、辅料性质、处方因素等技术方面的限
制外, 还存在经济学、法规、新药审评和注册等方面的制约。
选择直接压片, 必须会使用价值昂贵的直接压片辅料来弥补
原料药粉体学上的不足, 相对增加产品的研发成本和研发周
期。由于国内目前多数制药企业在产品研发和生产环节上
不能实现有序衔接, 因此对于研发成本较高而生产成本较低
的粉末直接压片工艺技术应用不多。
3 展望
全粉末直接压片工艺在中国制药领域的推广和应用, 尽
管取得一定进展, 但仍需要基础科研人员、企业研发人员、设
备制造厂商以及辅料生产企业共同努力, 挖掘其潜力, 发挥
其作用, 重点围绕困扰全粉末直接压片技术在中药中应用的
关键问题进行研究, 改善中药粉末的粉体学性质。尤其随着
新型辅料的开发, 具有各种特殊功能的辅料会越来越多, 用
以解决中药粉末吸湿性、流动性和可压性等方面的问题。相
信解决了这一关键技术问题, 全粉末直接压片在中药中的应
用就会越广泛。
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