全 文 ：中草喃 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1259·
·综述·
超高效／高分离度快速／超快速液相色谱在中药及其制剂研究中的应用
杨义芳
(上海医药工业研究院，上海200040)
摘 要：超高效液相色谱(UPLC)、高分离度快速液相色谱(RRLC)和超快速液相色谱(UFLC)是近几年来推出的
一种新的液相色谱技术，峰容量、分析效率、灵敏度和分辨率较常规HPLC有了很大的提高。其主要用于中药成分
分析、中药指纹图谱、中药及其复方定量测定。此外，与TOF—MS、Ms／Ms联用还可用于中药代谢产物、中药复方血
清化学成分和药动学等复杂体系的生物分析，以及药物的研究与开发，是复杂体系中药分离分析的重要手段。着重
就其在中药及其复方研究中的应用进行介绍。
关键词：超高效液相色谱；高分离度快速液相色谱；超快速液相色谱；中药
中圈分类号：R284．2 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)08—1259一05
ApplicationofUPLC／RRLC／UFLCinstudyon hinesemateriamedica
anditspreparation
YANGYi—fang
(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry，Shanghai200040，China)
Keywords：ultraperformanceliquidchromatography(UPLC)；rapidresolutionl quid
chromatography(RRLC)；ultrafastliquidchromatography(UFLC)lC inesemateriamedica(CMM)
能够产生有效分离的色谱填料颗粒技术的发展，是推动
HPLC发展的一个主要驱动力。近年来，世界三大仪器公司
分别推出了自己的色谱新产品：Waters公司在2004年率先
推出了超高效液相色谱(ultraperformanceliquid
chromatography，UPLC)，采用1．7tim颗粒度的色谱柱填
料。紧接着，Agilent公司和岛津公司分别推出了高分离快速
液相色谱(rapidresolutionliquidchromatography，RRLC)
和超快速液相色谱(ultrafastliquidchromatography，
UFLC)，分别采用1．8gm和2．2btm颗粒度的色谱柱填料。3
种色谱除了粒度不同外，在色谱系统的硬件和软件设计上也
存在差别。UPLC、RRLC和UFLC是分离技术的巨大进步，
液相色谱亦由此进入了全新的时代。
UPLC、RRLC和UFLC技术与传统的采用5．0弘m颗粒
度的色谱柱填料的HPLC技术相比能获更高的柱效，并且在
更宽的线速度范围内柱保持恒定，因而有利于提高流动相速
度，缩短分析时间，提高分析通量。通过性能优越的色谱柱，
精确梯度控制的超高压液相色谱泵，低扩散、低交叉污染的
自动进样系统、高速检测器及对系统所有硬件和软件的全面
创新，使新型液相色谱的峰容量、分析效率、灵敏度较常规
HPLC有了很大的提高，为复杂体系的分离分析提供了良好
的平台[“。目前，UPLC／RRLC／UFLC已用于生物药物、天
然产物、代谢组学等方面研究[2““。本文着重就其在中药及
其复方研究中的应用作一介绍．
收稿日期：2007·12—30
I基本原理
UPLC／RRLC／UFLC与传统的HPLC技术具有相同的
分离原理，理论基础是valtDeemter方程，随着填料颗粒度减
小，相应的理论板高度(HETP)下降，会得到更高的柱效。随
着线速度的提高(体积流量也相应提高)，不同颗粒度的填料
HETP的变化趋势有很大的不同，较大颗粒度的填料有一个
最低点，即最佳体积流量点，高于此体积流量或低于此体积
流量点HETP都会上升，即柱效会相应下降l小颗粒的
HETP却可以在一个宽体积流量范围内保持不变，HETP最
小值区域扩大了，即小颗料填料在宽体积流量范围内可以保
持良好的柱效，从而可以实现快速、高效分离。等度液相色谱
分离的分离度与柱效的平方成正比，故填料颗粒度的降低，
则分离度增加；在梯度分离中，分离能力用峰容量衡量，小颗
粒填料提高了分离能力，可以得到更多的色谱峰，从而对样
品提供的信息达到了一个新的水平。
2 UPLC／RRLC／UFLC与HPLC的比较研究
瑞士科学家[1妇通过比较高温液相色谱(hightempera—
tureliquidchromatography，HTLC)[色谱柱：ZorbaxSB
(150mm×4．6mm，5gm)，体积流量：4mL／min，柱温：90
℃]、系统压力4×107Pa的UPLC[色谱柱：HypersilGold
(50mm×2．1mm，1．95肛m)，体积流量：600ttL／min，柱温：
30℃]、系统压力1×108Pa的UPLC[色谱柱：UPLCAcquity
Shield(50mm×2．1，1．7pm)，体积流量：1mL／min，
万方数据
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柱温：30℃]和传统的HPLC[色谱柱：XterraRPl8(150
mm×4．6mm，5pm)，体积流量：1mL／min，柱温：30℃]4
种液相色谱的色谱行为、优点和局限性}采用动力学曲线考
察减小色谱填料的粒径与增加系统压力、增加流动柱的温度
对LC的影响，比较快速LC与传统LC动力学曲线。得到的结
论是温度为90℃，粒径小于2弘m和系统压力1×108Pa的
UPLC与HPLC的精密度和准确性相等，但分析时间显著缩
短、分离效果改善。
Guillarme等[12]比较了20～50mm短柱，装载粒径3．5
和1．7肛m与传统的150mm柱，装载粒径5弘m的HPLC色谱
分离效果。结果20～50mm短柱，粒径小于2弘m色谱填料，
超高压1×108Pa的UPLC，在几分钟，甚至数秒钟内，就能达
到良好的分离效果和分辨率。有文献报道采用vanDeemter
和Knox曲线对AcquityBEH柱(50mm或100mm×2．1
mm，1．7pm)进行了评价，由实验数据绘制的动力学曲线研
究了压力、色谱填料粒径对色谱速度和效果的影响，并与常
规HPLC比较，评价UPLC的可行性和局限性[1“。
为了验证小于2pm色谱填料的短柱色谱性能，采用不
同色谱系数和动力学曲线，研究结果表明小于2tLm色谱填
料相对于常规5肛m是更具有吸引力的选择，在最佳反压，甚
至超过常规反压下，仍改善色谱效果和减少了大量的分析时
间；反压到1×108Pa具有最小柱死体积，最少的分析时间。
由动力学曲线突出显示上述两个结论口“。
由HPLC转换到UPLC，对4种中药霜剂及其药物分解产
物的质控分析中[3]，通过理论板数、HETP、对称因子、分辨
率、重现性等色谱参数和分析时间、消耗溶剂比较UPLC和
HPLC的差异，讨论UPLC优点和缺点。所有的结果都支持，
从HPLC到UPLC方法转换是容易的；UPLC在分析速度、灵
敏度和分辨率方面优势明显，更适合药物制剂复杂样品的分
析。在梯度洗脱色谱分离实验中，可在极短的时间内达到柱的
平衡或重新平衡，显著减少分析时间，相应会显著减少溶剂消
耗。此外，Yoshida等m“盯比较了RRLC与传统5pm色谱柱
的HPLC对日本绿茶中儿茶素类成分色谱分离效果。
小颗粒填料、耐压系统、最低交叉污染的快速进样器、快
速监测器及优化的系统体积等构成了超高效液相色谱，是对
普通HPLC系统所有硬件和软件进行全面的创新。与HPLC
比较，最明显的优势是显著缩短分析时间，改善分离效果，提
高了灵敏度和分辨率，减少了溶剂消耗。
3在中药及其制剂中的应用
3．1 在复杂体系中药分离分析中的应用：UPLC／RRLC／
UFLC在中药这个复杂体系的分离分析中发挥了重要的作
用。金高娃等[1]对36味中药组分及10个复方组分在UPLC
的保留规律进行了研究，实际应用表明UPLC是进行中药化
学表征的有效手段。
采用RRLC对狼毒化学成分进行分离，并对RRLC色谱
条件进行了优化选择。结果采用色谱柱XDB—C。8(50mm×
3．0mm，1．8pm)，分析时间比5pm柱减少三分之二。柱温
20℃，有利于增加分辨率。使用DAD为检测器，在波长210
nm处峰数量最多，峰面积最大。流动相为水(A)一乙腈(B)，
梯度洗脱，程序为0～4rain：5％～23％B；4～10rain：23％
B；10～12rain：23％～30％B；12～18rain：30％～42％B}
18～22min：42％～95％B；22～30rain：95％B}体积流量
0．4mL／min。总离子流图(TIC)呈现22个色谱峰，其中9个
成分经TOF—MS鉴定了化学结构。色谱图显示苯丙素首先
被洗脱，接下来为香豆素、木脂素依次被洗脱出来，最后是黄
酮。采用RRLC—DAD—ESI—TOF—MS对狼毒复杂成分进行分
析，有助于化合物的鉴定与质量控制[1”。
Zhou等[1胡采用UPLC—ESI—MS方法阐明了枳壳中6个
双糖基二氢黄酮化学结构及其糖苷键的连接方式，并使用
UPLC和CSASS软件进行了这些化合物保留时间参数与它
们结构相关性研究，获得了相关性的信息。采用UPLC—ESI—
MS／MS法鉴定短瓣金莲花TrolliusledebouriReichb．花中
主成分的结构，20min内MS—TIC色谱图显示50以上的色
谱峰，其中33个成分由电喷雾正负离子质谱推断出相对分
子质量，其中15个成分通过MS、MS／MS的图谱解析鉴定了
化学结构[1“。Szajwaj等应用UPLC—PDA分析了罗勒
OcimumbasilicumL．、蒲公英TaraxacumofficinaleF．H．
Wiggers、大豆Glycinemax(L．)Merr．和辣薄荷Mentha
piperitaL．4种提取物中的酚性成分。
刘颖等[2们建立一种新颖的RRLC—MS／MS方法，无需母
离子选择可同时获得分子离子峰和碎片离子峰的二级质谱
信息，此法用于中药的复杂活性成分分析快速、简便。
3．2 在中药色谱指纹图谱中的应用：Liu等no]用UPLC建
立了丹参药材亲水性和亲脂性活性成分的指纹图谱。根据标
准和已报道的保留时间数据及在线紫外光谱，检测到20个
目标组分；并用丹参UPLC指纹图谱评价了11份不同来源
的丹参药材，该方法为中药材的多组分检测提供了可行、可
靠的方法保证。与传统HPLC方法相比，超高效液相色谱法
显示了节约时间、节省溶剂、增加峰容量等诸多优点。
梁溢[21]以2，3，5，4’一二苯乙烯苷、大黄素、大黄素甲醚为
指标成分，对9个制何首乌和2个何首乌样品，用RRLC色
谱，建立了何首乌在同一色谱条件下的二苯乙烯苷、葸醌两
类成分指纹图谱，分析时间不到5rain。
3．3 中药及其复方制剂的定量分析：康视明合剂系由党参、枳
壳等14味中药经提取制备而成，具有益气养血、明目开窍的功
效，用于治疗视神经萎缩、视网膜硬化等眼底疾病。采用UFLC
法测定康视明合剂中枳壳的有效成分柚皮苷的量，并与HPLC
法所得结果进行了比较，经方法学考察后所得主要数据见表1。
由表1可见，UFLC法优于HPLC法[z引。此外，采用UFLC法还
建立了康视明合剂中甘草酸铵的测定方法，甘草酸铵平均加样
回收率为102．60％(RSD为1．36％)，精密度RSD为0．12％，
重现性RSD为0．30％，稳定性RSD为0．07％。说明该方法快
速、分离度高、专属性强、重现好、简便可行。
在《中国药典))2005年版一都中，采用了以十八烷基键
合硅胶为填料色谱柱，0．1％H，PO．(A)一乙腈(B)为流动相，
梯度洗脱的液相色谱分析西洋参中人参皂苷Rg。、Re和Rbz，
万方数据
中革菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1261·
分离一次的运行时间120rain。而RRLC采用ZorbaxSBC18
RRHT色谱柱(50mm×4．6mm，1．8pm)，其柱长与粒径比
值(28)与HPLC色谱柱(30)相当，故可获得相近的分离效
率，但分离速度大大地提高，是原HPLC分离速度的6倍。在
保持分离度和重现性的前提下，改善了分析灵敏度，大大缩
短了分离时间。
Li等[191采用UPLC—ESI—MS建立了对短瓣全莲花中2”一
0一p_L一半乳糖红蓼苷、2-0一p鼠李糖苷、红蓼苷和荭草素4个
主要黄酮苷的测定方法。由于色谱峰检测采用了多反应监测
(multiplereactionm itoring，MRM)模式，从而增强了色谱
效果和灵敏度。UPLC对样品色谱分离仅需3．5rain，定量分
析总费时不超过7．5min，色谱峰变得非常窄，色谱峰分辨率
增加，分析时间明显减少，进而减少溶剂用量和氩气的消耗。
3．4用于中药代谢产物的研究：Girl等Ez3]采用UPLC-ESI—
TOF—MS研究了槟榔碱和槟榔次碱在小鼠尿液中的代谢产
物。鉴定了其中的槟榔次碱(arecaidine)、N一氧化槟榔碱
(arecolineN—oxide)、N一氧化槟榔次碱(arecaidineN—oxide)、
^r一甲基一3一哌啶甲酸(Ⅳ一methylnipecoticacid)、Ⅳ一甲基一3一哌
啶甲酰甘氨酸(Ⅳ一methylnipecotylgIycine)、槟榔次碱甘氨酸
(arecaidinylglycine)、槟榔次碱甘油酯(arecaidinylglycer01)、
槟榔次碱硫醚氨酸(arecaidinemercapturicacid)、槟榔碱硫
醚氨酸(arecolinemercapturicacid)及．Ⅳ一氧化槟榔碱硫醚氨
酸(arecolineN—oxidem rcapturicacid)10个槟榔碱代谢产
物；槟榔次碱的6个代谢产物与槟榔碱相同I尚有9未能鉴
定，可能是它们的代谢产物，也可能是这两个生物碱促使内
源性化合物排泄。槟榔碱给药o～12h尿液中排泄物：未转化
的槟榔碱0．3％～O．4％，槟榔次碱7．1％～13．1％，Ⅳ一氧化槟
榔碱7．4％～19．o％，N一甲基一3一哌啶甲酸13．5％～30．3％。
槟榔次碱给药o～12h尿液中排泄物：未转化的槟榔次碱
15．1％～23．O％，N一甲基一3一哌啶甲酸14．8％～37．7％。槟榔
碱和槟榔次碱主要代谢产物Ⅳ一甲基一3一哌啶甲酸和槟榔次碱
的单酰基甘油酯是两个不同寻常的代谢物。还推测了槟榔碱
可能的代谢途径。根据槟榔碱给药后小鼠尿液UPLC—TOF—
MS测定的结果进行了多变量数据分析(multivariatedata
analysis)。UPLC—ESI—TOF—MS这些研究增进了对槟榔碱和
槟榔次碱代谢转化的了解，将会进一步地促进槟榔生物碱临
床毒理研究进程。
汪江山等[2‘]将UPLC—TO—TOF—MS用于人参皂苷R93ip
后大鼠尿液代谢物指纹图谱分析及标记物的鉴定，得到2种发
生显著变化的未知内源性代谢物的元素组成和结构信息，并
通过检索数据库分别鉴定为4，8·二羟喹啉甲酸和4一羟基一2-喹
啉酸。研究表明，UPLC—TOF—MS适合于尿液这一复杂生物
样本的分离分析，并能提供丰富的代谢物定性和定量信息。
居文政等[25]采用UPLC—MS法，研究灯盏乙素在胃肠道
的代谢物，结果表明灯盏乙素可被盐酸、}葡萄醛酸苷酸水
解为苷元，可被肠道内菌群转化为苷元。健康受试者声。灯盏
乙素后，在吸收入血之前，胃肠道内灯盏乙素与苷元并存，而
苷元更易吸收。
3．5用于中药复方血清化学成分的研究：复方五仁醇胶囊
是一种治疗急慢性肝炎的制剂，由五味子、三七、柴胡等4味
药组成，其中五味子为君药。窦志华等[26]采用了灵敏度更高
UPLC—MS／MS方法，分析了大鼠ig复方五仁醇胶囊后消化
吸收进入血液的木脂素类成分。通过质谱图相关离子峰分
析，确认制剂中存在的五味子醇甲、五味子醇乙，五味子酯
甲、五味子甲素、五味子乙素5个木脂素类成分进入血液。
3．6用于中药复方人体的药动学研究：注射用银黄是由金
银花和黄芩组成，具有清热、解毒、消炎等功效，黄芩苷和绿
原酸是其制剂的主要有效成分。居文政等凹71采用UPLC—ESI—
MS法，多反应监测，测定人血浆中黄芩苷和绿原酸的浓度，
研究注射用银黄在健康人体中的药动学。结果表明志愿者静
脉滴注注射用银黄后，黄芩苷和绿原酸的药时曲线分别符合
二房室和三房室模型。该法简便、灵敏、特异，适用于血浆中
黄芩苷和绿原酸的测定。
4在药物研究中的应用
近年来药物研发过程发生了变化，对于那些新的化学实
体(novelchemicalentities，NCEs)早期就需要进行药动学特
征优选，这就需要快速、高质量地获取吸收、分布、代谢及排
泄(ADME)和药动学(PK)数据，以期有效地加速筛选先导
化合物，降低药物研发成本和缩短研发周期。因此，在进行生
物分析时首先要进行更快、更灵敏的高通量定量实验设计，
而且在初筛时能在微粒体、肝细胞等复杂的生物基质中鉴定
代谢产物。增加方法的分辨率和分析速度是分离代谢物的异
构体关键问题。UPLC—MS／MS作为一种新的分析手段，仪
器已商品化，相对于HPLC具备如下优势：①分辨率和灵敏
度提高；②分析时间缩短，③压力高(可达到9．65x107Pa)，
小颗粒的固定相，以及很小的死体积；④高通量的分离分析
方法。由于UPLC—MS／MS不可比拟的优势，将会替代HPLC
在新药研发中发挥作用[2“。
Pedraglio等乜钉对抗癌、抗菌素候选化合物进行临床前
HPLC—MS／MS和UPLC—MS／MS比较研究。对异博定体外
狗肝细胞代谢物进行测定、代谢物相关碎片与化合物归属、
UPLC和HPLC的定量限(LOQ)研究、建立药动学分析方
法。UPLC—MS／MS方法在灵敏度和速度这两个方面具有明
显优势。
5结语与展望
通过实验发现UPLC峰面积重现性稍差，可能是由于其
万方数据
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进样量少或是采用的局部回路模式进样器(partialloop)产生
误差所致[3]。UPLC需要更高的工作压力，HPLC常规的工作
压力为30～40MPa，一般小于35MPa，不影响柱寿命，100
MPa对于常规分析就不可思议了。目前尚未观察到与高压有
关的不利现象出现，可能要花数年时间的实践来评价UPLC
在这方面可能存在的缺陷。小颗粒填料需要耐受高压和更高
稳定性，各大公司现仅能匹配有限种类色谱柱，故应用范围受
到一定的限制。UPLC能否作为法定的测定方法，还有待进一
步研究。目前该仪器较昂贵也阻碍了其普及应用。
RRLC和ESI—TOF—MS的联用能提供被测成分相对分
子质量，有助于解析未知化学成分的结构，为筛选中药化学
成分提供简单、快速、有效鉴定方法。该方法在中草药化学成
分的研究中已显现出强大的应用前景。
UPLC／RRLC／UFLC与TOF—MS、MS／MS联用在成分
极其复杂的中药及其复方代谢产物、血清化学成分和药动学
的研究中已显优势，是揭示中药药效物质基础的有力手段，
对阐明和揭示中药作用机制及其科学内涵及优选中药给药
方案，促进中药新药开发和剂型改进及质控，推动中医中药
走向世界，并最终实现中药现代化具有重要意义D“”]。
筛选先导化合物要求更快、更灵敏的定量手段来获取
ADME和PK数据，UPLC／RRLC／UFLC不但能够更快、更
好地完成以往HPLC的工作，还可以节省时间、提高效率、减
少溶剂消耗，能为质谱提供最佳的液相色谱入口，UPLC—
MS／MS在候选物体外代谢和药动学生物分析中展示了良好
的应用前景[3“。在不久的将来，UPLC、RRLC和UFLC将成
为药物研发快速液相色谱方法的首选。
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天然产物中环状二芳基庚烷类化合物的研究进展
张建斌h2，柳军玺1，邸多隆h，查飞2
(1．中国科学院兰州化学物理研究所甘肃省天然药物重点实验室，甘肃兰州730000I
2．西北师范大学化学化工学院．甘肃兰州 730070)
摘要；环状二芳基庚烷类化合物是一类广泛分布于核桃属、桤木属、杨梅属、嘉榄属等植物中的天然产物化学成
分。大量的研究表明该类化合物具有抗炎、清除自由基、抗氧化、抗肿瘤、调节免疫功能等多种药理作用。综述了天
然产物中环状二芳基庚烷类化合物的化学结构、光谱学鉴定特征、植物分布、生源合成途径和药理活性研究进展，
为该类化合物研究、开发和应用提供一定参考。
关键词：环状二芳基庚烷类化合物；天然产物；抗肿瘤
中图分类号：R284 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)08—1263一06
Advancesinstudiesonmacrocyclicdiarylheptanoidsfromaturalproducts
} ZHANGJian—binl”，LIUJun—xil，DIDuo—lon91，ZHAFei2
(1．KeyLaboratoryforNaturalMedicineofGansuProvince，LanzhouInstituteofChemicalPhysics，ChineseAcad my
ofSciences，Lanzhou730000，China；2．CollegeofChemistryandChemicalEngineering，
NorthwestNormalUniversity，Lanzhou730070，China)
Keywords：macrocyclicdiary heptanoids；naturalproducts；antitumor
二芳基庚烷类化合物(diarylheptanoids)为两个不同程度
氧化或取代的芳香环，被一具有7个碳原子的氧化脂肪链烷
1，7一位连接形成的一类化合物的总称。根据其成环与否以及
两个苯环连接方式的不同，分为3种类型，即直线型
(acyclics)、大环联苯型([7，o]一metacyclophanes)(图l-A)和
环二苯醚型([7，1]一metaparacyclophanes)(图1一B)。该类化合
物主要存在于植物的根、茎、皮、花以及果皮等部位。由于其独
特的化学结构和广泛的药理活性尤其是抗癌活性，近年受到
国内外植物化学和药学研究者的普遍关注。如姜属植物中的
线性二芳基庚烷类化合物姜黄素，由于具有较强的抗癌活性
以及癌化学预防作用，被美国国立肿瘤研究所列为第3代癌
化学预防药物已经进入I期临床研究阶段。1993年，日本学
者井上隆夫[1]对槭树属(以f盯L．)和杨梅属(MyricaL．)的5
种植物所含的二芳基庚烷类化合物进行综述。1997年，黄初
升等[2]对姜黄素类线性二芳基庚烷类化合物的植物分布、结
构特征、生源合成和药理活性进行了详细的综述。但目前尚未
见对天然产物中环状二芳基庚烷基化合物进行过全面的综
毋哙
A B
图1 环状二芳基庚烷类化合物结构类型
Fig．1StructureypofmacrocyclicdiaryIheptanoids
述。本文就天然产物中环状二芳基庚烷类化合物的化学结构
特征、谱学鉴定依据、植物分布、药理活性的研究进展进行综
述，以期为该类化合物的研究、开发和应用提供一定参考。
1 天然环状二芳基庚烷类化学成分及其分布
环状二芳基庚烷类化合物主要分布于核桃属、桤木属、
杨梅属、嘉榄属等植物中的各个部位，根据其结构特征主要
分为两类即大环联苯型和环状二苯醚型二芳基庚烷类化合
物。国内外近年来从天然产物中发现的环状二芳基庚烷类化
合物及其植物来源见表1和图2。
收稿日期：2008—03—20
基金项目：国家自然科学基金项目(20775083)资助；中国科学院。百人计划”资助项目
作者简介：张建斌(1972一)，男，甘肃天水人，西北师范大学化学与化工学院在读硕士研究生，研究方向为天然产物化学．
*通讯作者邸多隆Tel：(0931)4968248E—mail：didl@Izb．ac．cn
万方数据
超高效/高分离度快速/超快速液相色谱在中药及其制剂研究
中的应用
作者： 杨义芳
作者单位： 上海医药工业研究院,上海,200040
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(8)
被引用次数： 13次

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