全 文 ：·中药现代化论坛·
从肠吸收屏障网络进行中药基础研究的思路及探索
谭晓斌1 ,2 ,贾晓斌1 ,2 3 ,陈 　彦1 ,2 ,刘中秋3 , Hu Ming4
(11 江苏省中医药研究院 中药新型给药系统重点实验室 ,江苏 南京 　210028 ; 21 国家中医药管理局中药口服制剂
释药系统重点研究室 ,江苏 南京 　210028 ; 31 南方医科大学药学院 ,广东 广州 　510515 ;
41 休斯顿大学药学院 ,休斯顿 　77030 ,美国)
摘 　要 :口服是中药的主要用药方式 ,需要克服肠道吸收屏障网络作用 ,发挥其药效。综述了肠吸收屏障网络研究
的技术方法体系 ,对完善这一体系并使之适宜于中药复杂体系的研究提出新的思路 ,建立适合于中药特点的肠吸
收屏障网络研究技术平台。从肠吸收屏障网络角度 ,探讨中药炮制机制、中药复方配伍机制、中药与化学药联合用
药对药物吸收的促进作用及其对生物利用度的影响 ,为研究中药组分胃肠渗透性 ,设计现代中药剂型提供依据。
从肠吸收屏障网络研究中药 ,具有广阔的前景 ,必将推动中药现代化的进程。
关键词 :肠吸收屏障网络 ;中药 ;在体肠灌流模型 ;Caco22 细胞模型 ;微粒体模型
中图分类号 :R283 ;R285161 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 1021520205
Thought and probe on basic research for Chinese materia medica based
on intestinal absorption barrier
TAN Xiao2bin1 ,2 , J IA Xiao2bin1 ,2 , CH EN Yan1 ,2 , L IU Zhong2qiu3 , HU Ming4
(11 Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Materia Medica , J iangsu Provincial Academy of Traditional
Chinese Medicine , Nanjing 210028 , China ; 21 Key Laboratory of Scientific Preparation for Clinical Effective
Prescription of State Administ ration of Traditional Chinese Medicine , Nanjing 210028 , China ; 31 School
of Pharmaceutical Sciences , Southern Medical University , Guangzhou , 510515 , China ;
41 University of Houston , Houston 77030 , US)
Abstract : Peroral administ ration is t he main dosage form of Chinese materia medica (CMM) , it must
overcome the affect of intestinal absorption barrier , and educe it’s cont ribution of healing1 In t his paper ,
t he system of techniques in st udying intestinal absorption barrier was reviewed and a series investigations
on CMM in our laboratory were int roduced1 It will be benefit of understanding sciencific expound to st udy
absorp tion of some effective constit uent s and composition in CMM , and will f urt her p romote t he moderni2
zation of CMM as well1
Key words : intestinal absorption barrier ; Chinese materia medica ( CMM ) ; single2pass perf usion
model ; Caco22 cell monolayer model ; microsome model
　　肠吸收屏障网络是机体的重要保护系统 ,可阻
止毒物及抗原的吸收 ,但也是限制药物吸收的主要
因素 ,导致许多药物的口服生物利用度低[1 ] ,影响药
物的疗效 ,甚至导致许多具有较好生物活性的候选
化合物不能进入后续开发研究。口服用药是中医药
治疗的主要手段 ,中药活性成分在胃肠转运过程中
吸收与代谢是中药产生生物效应的重要环节[2 ] 。而
中药往往需要克服肠道吸收屏障网络 ,才能被吸收 ,
发挥其治疗作用。目前 ,开展肠吸收屏障网络对中
药成分/ 组分影响的研究还很有限。创建适合于中
药多成分复杂体系研究的肠吸收屏障网络技术平
台 ,从整体动物、细胞和亚细胞水平获得合理客观的
数据 ,从肠吸收屏障网络的角度 ,在中药领域开展示
范性的研究意义重大。
·0251· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
3 收稿日期 :2009204217　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (30572372) ;国家中医药管理局中医药科学技术研究专项 (06207ZP17) ;江苏省中医药领军人才
项目 (2006) ;江苏省国际合作项目 (BZ2006059) ;中国博士后科学基金项目 (20060400796)
作者简介 :谭晓斌 (1971 —) ,男 ,江苏省中医药研究院助理研究员 ,硕士 ,从事中药生物药剂学。
Tel : (025) 85608672 　E2mail :njtxb @hot mail1com3 通讯作者　贾晓斌　Tel : (025) 85608672 　Fax : (025) 85637809 　E2mail :jxiaobin2005 @hot mail1com
1 　口服给药途径吸收的肠道屏障
影响药物吸收的主要肠道屏障包括化学屏障、
物理屏障和生化屏障三大类。化学屏障主要由肠黏
膜上皮分泌的黏液、消化液等构成 ,含有各种消化
酶。蛋白类、多肽类和很多中药成分会被肠道化学
屏障所破坏 ,如黄酮类化合物极易被乳糖酶根皮苷
水解酶 (lactase2p hlorizin hydrdase ,L P H) 水解。物
理屏障由结构、功能完整的肠黏膜上皮及覆盖于其
表面的黏液构成。黏液层可有效地保护上皮细胞微
绒毛免受机械、化学的损伤 ,同时也是药物吸收的障
碍。而细胞膜和细胞间的紧密连接对药物的通透性
则是限制药物吸收的主要因素。肠上皮细胞的代谢
酶和药物外排泵构成生化屏障的重要部分。肠道上
皮细胞内的众多代谢酶 ,如细胞色素酶以及葡萄糖
醛酸转移酶等 Ⅱ相代谢酶 ,可将已进入细胞的相应
药物代谢 ,即体循环前代谢。P2糖蛋白 ( P2glycopro2
tein ,P2gp ) 、多药耐药相关蛋白 ( multidrug resist2
ance2associated proterin , MRP) 、甲氨喋呤 ( M TX)
等外排系统能将细胞内的相应药物“泵”出细胞外 ,
从而降低细胞内药物浓度[ 1 ] 。
在肠道 ,药物往往因为多个屏障因素相互协同作
用 ,造成难以吸收 ,口服生物利用度极低 ,无法发挥其
治疗作用。现代医药学研究证明 ,口服后药物无论产
生药效或表现出药动学行为都必须先经过胃肠道吸
收 ,而吸收良好的中药 (复方)制剂才能充分体现其治
疗价值。因此 ,中药的吸收、分布、代谢和排泄 ,特别
是肠吸收屏障网络研究是中药现代化历史进程中不
可回避的一个基本的和重要的科学问题。
2 　中药(复方)肠吸收屏障网络技术平台建设
建立适宜于中药特点的肠吸收屏障网络作用的
研究模型与技术 ,包括大鼠在体肠灌流模型、Caco22
细胞模型、肠肝微粒体模型等 ,从体内和体外两方面
全面阐述药物的肠吸收过程及其变化。针对中药多
成分的特点 ,选择多个与药效相关的 ,能代表中药组
分理化特性 (结合极性、溶解性和相对分子质量等)
的主成分 ,研究其在肠吸收屏障的相互作用 ;考察处
于中药多成分体系中的研究对象 ,在肠吸收屏障网
络研究模型中的相互作用 ;探索建立符合中药多成
分特点的渗透性评价数理模型。
211 　建立大鼠在体肠灌流模型[2 ,3 ] :大鼠在体肠灌
流模型保证了肠道神经以及内分泌输入的完好无
损 ,同时也保证了血液及淋巴液的供应 ,提高了生物
活性。采用单向灌流法 ,根据进、出口处灌流液中的
药物浓度差考察药物在该肠段的吸收 ,其实验条件
与口服给药后药物接触的肠道环境较接近 ,吸收速
率稳定 ,与人体有良好的相关性[4 ] 。该法既可从肠
腔取样 ,又可从血液、胆汁中取样。
本课题组还首次建立小鼠在体肠灌流模型 ,并已
初步成功[5 ] 。同大鼠在体肠灌流相似 ,小鼠在体肠灌
流对水流量 (每厘米灌流肠段 < 015 %)影响尽可能的
小 ,有利于小肠保持其活性 ;小鼠小肠的渗透性与大
鼠相似 ,没有显著性差异 ;代谢和外排与大鼠一样具
有位置特异性。因此 ,小鼠在体肠灌流模型具有与大
鼠在体肠灌流模型一样的特点。同大鼠在体肠灌流
模型相比 ,小鼠模型还具有其独特的优势 :代谢外排
模式与大鼠不同 ,如大鼠在体肠灌流模型未检测到硫
酸化芒柄花黄素 ,而在小鼠在体肠灌流模型中可以测
出 ,与 Caco22 模型的结果相同 ,小鼠肠灌流模型研究
黄酮的硫酸化和葡萄糖醛酸苷化与人类相近 ,优于大
鼠肠灌流模型 ;小鼠基因组人类 90 %同源 ,而大鼠与
人类基因的同源性为 75 %左右 ,目前以小鼠为模式
动物 ,对其遗传学、发育生物学、肿瘤生物学、分子心
血管学、代谢疾病和生物信息学等多个方向进行研
究 ,已经建立了小鼠乙基亚硝基脲 ( ENU) 大规模诱
变、转基因、基因剔除等功能基因组研究技术平台 ,培
育多种转基因和基因剔除小鼠 ,必将推动药物的胃肠
转运和吸收代谢的研究。
212 　建立肠吸收屏障网络研究细胞模型 :许多化合
物虽然在体内有较好的生理活性 ,但是缺乏合适的
吸收性能而无法进入临床 ,因此对药物进行体内各
种生物膜和屏障的预测试验可以减化复杂的实验 ,
用较为简单的参数进行描述。用于研究药物吸收、
转运与代谢机制的细胞模型有 Caco22、H T29、
MD K、L S174 等 ,其中采用最多的细胞模型是人体
结肠癌细胞 ———Caco22 模型。Caco22 细胞来源于
人结肠癌细胞 ,与小肠上皮细胞近似。在传统的细
胞培养条件下生长在聚碳酸酯膜上的 Caco22 细胞
达到融合并自发分化为肠上皮细胞 ,形成连续的单
层 ,其形态学、标志酶的功能表达及渗透特征与小肠
类似。Caco22 细胞模型在国外被广泛用于新药的
筛选及吸收机制的研究 ,2002 年被国际认定为动物
实验替代方法 ,已经被 FDA 批准。
213 　建立微粒体模型[6～8 ] :该模型采用大鼠、小鼠、
正常人微粒体以及大鼠、小鼠、人的肝癌、结肠癌微
粒体等体外法 ,预示药物的代谢机制。微粒体法在
模拟生理温度及生理环境条件进行生化反应 ,其酶
制备技术简单 ,代谢过程快 ,结果重现性好 ,易大量
操作 ,便于积累代谢样品供结构研究 ;同时 ,该方法
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可用于对药酶的抑制及体外代谢清除等方面的研
究。将细胞中各亚细胞组分分离和纯化 ,对于深入
研究外源化学物的靶位点、探讨化学物毒性效应的
机制均十分重要。
3 　从肠吸收屏障网络研究中医药的思路及探索
本课题组建立了适合于中药多成分多组分特点
的肠吸收屏障网络研究技术平台 ,并开展其在中医
药领域相关基础及应用基础的示范性研究探索 ;重
点从肠吸收屏障网络角度 ,研究了中药炮制机制、中
药复方配伍机制、中药与化学药联合用药时对药物
吸收的促进作用及其生物利用度的影响、中药组分
胃肠渗透性及其为现代中药剂型设计提供科学依据
等。以期为中药研究提供新的思路与方法 ,推动中
医基础理论特别是炮制与配伍机制的发展 ,开拓中
药研究的新模式 ,实现中药的继承与创新。
311 　从肠吸收屏障网络作用的角度研究阐述中药
炮制机制[9～14 ] :中药炮制是我国人民在数千年的医
疗实践中不断总结、改进、发展形成的一套传统制药
技术 ,与中药复方一起构成了祖医药学的两大鲜明
特色。但是 ,目前对中药炮制机制的阐述只是停留
在该过程的两端 ,即化学成分的变化和药理药效的
变化 ,而对阐明炮制机制的关键环节 ———炮制前后
中药活性成分的吸收等研究不够深入 ,对炮制机制
阐述的过程中缺少一架沟通中药炮制前后化学成分
变化与药理药效变化之间关系的桥梁 ———中药活性
成分吸收代谢的研究。中药活性成分吸收与代谢是
中药产生生物效应的重要环节 ,更是彻底阐述中药
炮制机制的最佳切入点 ,为中药炮制机制的研究提
供了新的思路与方法。
淫羊藿 Epi medi um koreanum Nakai1 为传统
补肾中药 ,淫羊藿黄酮在心血管系统、中枢神经系
统、血液系统、免疫系统、抗炎、抗骨质疏松、抗衰老、
抗肿瘤等方面的研究取得较大的进展。目前对淫羊
藿的炮制研究主要有以下两个方面 : (1)炮制前后黄
酮类等化学成分的变化 ; (2) 炮制前后药理、药效的
变化。淫羊藿炮制品中总黄酮的量低于生品 ,且认
为淫羊藿炮制后药效较生品有显著提高 ,而淫羊藿
临床用药历代均以炮制品为主。单纯从淫羊藿炮制
前后化学成分变化的角度并不能解释其炮制机制。
选择淫羊藿 ,利用 ADM E/ Tox 平台研究其单
体活性成分朝藿定 A、朝藿定 B、朝藿定 C、淫羊藿
苷、宝藿苷Ⅰ的吸收、代谢机制与动力学及淫羊藿炮
制品的标准提取物中这 5 个主要活性成分的吸收与
代谢及其相互作用。根据研究结果 ,淫羊藿的炮制
机制 :淫羊藿所含黄酮苷的吸收代谢存在差异 ,次级
糖苷的吸收大于多级糖苷 (宝藿苷 Ⅰ> 淫羊藿苷 >
朝藿定 A、B、C) ,加热炮制可以使淫羊藿主要活性
黄酮的量发生变化 ,优选最佳的加热方法可以促使
产生更多的易于吸收的生物活性黄酮 (淫羊藿、宝藿
苷 Ⅰ) ,从而保证和提高了淫羊藿的疗效。
312 　从肠吸收屏障网络作用的角度研究阐述中药
复方配伍机制 :现代医药学研究证明 ,口服后药物无
论产生药效或表现出药动学行为都必须先经过胃肠
道吸收。中药多为复方口服给药 ,因此 ,研究肠吸收
屏障网络对中药复方有效组分的影响及复方配伍后
的体内相互作用 ,更有利于诠释复方配伍的合理性
和科学内涵。基于这些认识 ,提出假说 :中药多成分
及复方有效组分在胃肠转运过程中通过对药物转运
载体、药物代谢酶作用 ,以及药物与药物之间的相互
作用 ,会影响其吸收与代谢动力学 ,改变药动学参
数 ,有助于有效组分生物利用度的提高 ,达到中药的
治疗作用。据此进行以下探索 ,并加以验证。
应用 Caco22 细胞模型技术对中药复方羊藿三
七进行细胞层次的吸收代谢研究 ;选用大鼠在体肠
灌流模型对药物在不同肠段的吸收代谢进行研究 ;
选用肝、肠微粒体对大鼠肝脏代谢、肠代谢进行研
究。结果表明 :复方羊藿三七片中黄酮苷类成分淫
羊藿苷在肠道会受到L P H 酶的水解作用和 P2gp 转
运蛋白的外排作用 ,吸收受到阻碍。复方中另一类
主要成分 —三七中的皂苷类成分的吸收也较差。因
此必须设计现代剂型 ,减少复方羊藿三七中黄酮类
成分在胃肠道的代谢 ,克服肠吸收屏障网络的作用 ,
改善黄酮类成分和三七皂苷类成分的膜转运来提高
临床疗效。
根据中医临床的确证 ,白芍药与青风藤配伍会
有较好的抗炎和治疗关节炎效果 ,白芍中的芍药苷
和青风藤中的青藤碱是各自主要的药效成分。通过
实验 ,发现合用青藤碱可以显著改变芍药苷的药动
学行为。进一步对芍药苷和青藤碱在肠道转运中的
相互作用进行研究 ,发现 P2gp 抑制剂 verapamil 和
quinidine ,可分别增加芍药苷的吸收 211 倍和 115
倍 ;青藤碱显著增加芍药苷的小肠吸收 ,进而提高芍
药苷的生物利用度 ,其机制可能是青藤碱可以减少
P2gp 介导的芍药苷外排[15～19 ] 。
Red Clover 提取物作为食品添加剂在许多国家
均有销售 ,含有与大豆相同的异黄酮类物质。在
Red Clover 中的主要异黄酮为 biochanin A 和 for2
mononetin ,而异黄酮的生物利用度很低 (一般小于
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5 %) 。在大鼠肠灌流模型中 ,formononetin 的代谢
物向肠腔和胆汁的最大排出速率高于 biochanin A ;
使用 Red Clover 标准提取物的实验结果却表明
biochanin A 的代谢产物比 formononetin 多。在代
谢研究中 ,大鼠肠、肝微粒体 formononetin 葡萄糖
醛酸反应均比 biochanin A 快 ,而两种异黄酮在肠
微粒体中葡萄糖醛酸化反应均比在肝微粒体中快。
然而 ,不论在大鼠肠灌流模型还是在 Caco22 细胞模
型中 ,并没有见到如此多的代谢产物。在 Caco22 细
胞模型中两种异黄酮都被快速吸收和排泄。结合酶
和转运载体共同控制药物的代谢产物通过肠和肝排
出 ,并决定肠循环和肠肝循环对黄酮的处置的作用
大小[20 ] 。
313 　从肠吸收屏障网络作用的角度研究中药与化
学药相互作用机制[21～23 ] :临床上 ,中药与化学药配
合使用的情况非常普遍 ,但基础研究相对较少 ,特别
是中药对化学药克服肠吸收屏障网络作用 ,提高化
学药生物利用度及治疗效果有何影响 ,尚缺乏科学
的评价。来源于中草药的许多成分如黄酮类化合物
为药物代谢酶或药物转运载体的底物 ,可通过影响
药物代谢酶或药物转运载体来改变其他药物体内过
程。以中药对化学药克服肠吸收屏障网络作用及对
其生物利用度的影响研究为示范 ,为中药与药物相
互作用研究提供方法和思路 ,以及中药与化学药联
合使用的合理性提供理论依据。
雷洛昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂主
要被用来治疗绝经后的骨质疏松症 ,研究发现口服
雷洛昔芬后有大约 60 %很快被吸收 ,但是其生物利
用度却低于 2 %。进一步研究认为雷洛昔芬代谢的
主要场所是肠 ,而在肝的代谢却很少。雷洛昔芬的
生物利用度低主要是由于肠的 Ⅱ相代谢的作用而不
是由于细胞色素 P450 途径的作用。
研究表明 ,U GT1A10 基因的缺乏导致 Caco22
细胞与大鼠和人的小肠微粒体对雷洛昔芬的代谢不
同。U GT1A10 表达于人小肠和较高的总固有清除
率导致雷洛昔芬在人体的生物利用度仅 2 % ,而在
大鼠达 39 %。可通过抑制转运载体对雷洛昔芬代
谢产物的转运来增加原型化合物的转运。
首先选择雷洛昔芬和中药中的黄酮类成分 ,利
用肠吸收网络屏障技术平台研究雷洛昔芬和黄酮的
吸收代谢机制、黄酮对雷洛昔芬的代谢抑制作用机
制 ,并在此基础上进一步研究黄酮和雷洛昔芬的最
佳配伍。根据黄酮和雷洛昔芬相互作用机制 ,合理
配伍两药 ,以促进雷洛昔芬的吸收 ,提高雷洛昔芬的
生物利用度 ,从而提高其临床疗效。
314 　研究中药成分/ 组分胃肠渗透性质 ,设计现代
中药剂型[24 ,25 ] :中药活性成分在胃肠转运过程中吸
收与代谢是口服中药产生生物效应的重要环节。只
有克服肠吸收屏障网络的作用 ,才能提高中药的生
物利用度 ,发挥其治疗作用。而目前 ,开展中药与肠
吸收屏障网络的相互作用的研究还很有限 ,中药剂
型的设计存在盲目性 ,甚至导致中成药发挥不了应
有的疗效。
多学科交叉和交流的肠吸收屏障网络技术平
台 ,从分子和细胞水平获得合理客观的数据 ,从肠吸
收屏障网络的角度 ,研究中药组分 ADM E (吸收、分
布、代谢、排泄)特性 ,为剂型设计提供科学依据 ,并
对剂型进行适宜性评价 ,有助于实现中药的继承与
创新。
研究葛根总黄酮多成分的胃肠渗透性质 ,发现
葛根素主要是通过被动扩散吸收 ,生物利用度低的
原因是因为葛根素吸收差。葛根提取物中的黄酮如
金雀花异黄素、大豆苷元、芒柄黄花素等吸收较好 ,
但在肠道即被代谢 ,主要是 Ⅱ相代谢 ;而黄酮苷如葛
根素、大豆苷等吸收较差 ,并且黄酮之间存在相互作
用 ,影响体内过程及药动学参数。
将葛根黄酮制成微丸 ,发现微丸制剂技术改变
了葛根黄酮的体内吸收、分布、代谢与排泄的行为。
葛根黄酮微丸与《中国药典》品种愈风宁心片相比 ,
葛根黄酮微丸在大鼠体内的葛根黄酮浓度明显高 ,
且微丸较愈风宁心片的 tmax 提前 ,说明葛根黄酮在
微丸中吸收利用较愈风宁心片中快。以血药浓度法
研究葛根黄酮微丸相对生物利用度 ,与愈风宁心片
相比 ,葛根黄酮微丸 AUC 为愈风宁心片的 317 倍 ,
Cmax为愈风宁心片的 1210 倍 ,有效地提高了葛根中
黄酮类物质的生物利用度 ( P < 0105) 。以血浆提取
物体外抗氧化能力研究葛根黄酮微丸相对生物利用
度 ,结果表明 :与愈风宁心片相比 ,葛根黄酮微丸
Cmax高于愈风宁心片 414 倍。进一步与文献报道的
愈风宁心滴丸相比 ,葛根黄酮微丸 Cmax显著提高 ,达
峰时间有所延长 ,相对生物利用度为愈风宁心滴丸
的 15015 %。
自制葛根素微乳液和葛根素混悬液的口服生物
利用度研究结果表明 ,葛根素体内血药浓度经时过
程符合药动学二室模型 ,葛根素微乳口服液平均相
对生物利用度为 198195 % , Cmax是葛根素混悬液的
2123 倍 , tmax 葛根素微乳也较混悬液提前 015 h 左
右 ,并且各时间点的血药浓度均有不同程度的提高 ,
·3251·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
说明葛根素微乳与普通混悬液相比有更高的生物利
用度。
4 　结语
口服用药是中医药治疗的主要手段 ,中药活性
成分克服肠吸收屏障网络是中药产生生物效应的重
要环节。因此 ,肠吸收屏障网络对中药的作用是中
药现代化进程中不可回避的一个基本的和重要的科
学问题。目前已经有许多体外 ADM E 模型可用于
研究肠吸收屏障网络对药物的作用 ,但是 ,中药及其
复方是个复杂的体系 ,研究中药克服肠吸收屏障网
络的技术体系还有待进一步完善。在中医药理论和
方法学基础上 ,创建适合于中药多成分复杂体系的
肠吸收屏障网络技术平台 ,开展中药基础研究和应
用基础研究 ,可以揭示中医药的两大特色 ———中药
炮制和复方配伍的机制 ,为中医药基础理论的研究
提供新的思路和方法 ;也可以为中药与化学药物的
联合应用 ,促进药物吸收而提高生物利用度 ,提供科
学依据 ;通过研究中药成分/ 组分 ADM E 特性 ,重点
研究其胃肠渗透性质 ,为现代中药剂型设计提供科
学依据。所以 ,从肠吸收屏障网络研究中药 ,为中药
的研究提供新思路和新方法 ,具有广阔的前景 ,必将
推动中药现代化的进程。
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·4251· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月