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Advances in studies on regulation of Chinese materia medica on cytochrome P450 system

中药对细胞色素P450调控作用的研究进展



全 文 :中药对细胞色素P450 调控作用的研究进展
刘高峰1, 2, 郭兴蕾2Ξ
(11 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部, 黑龙江 哈尔滨 150086;
21 哈尔滨医科大学药学院, 黑龙江 哈尔滨 150081)
摘 要: 细胞色素P450 是人体内最重要的药物代谢酶, 多种中药能够抑制或诱导某个或某些细胞色素 P450 亚酶, 从
而影响合用药物的代谢, 导致药物相互作用发生。对于中药的代谢研究, 可提高中药使用的有效性和安全性, 促进临
床合理用药, 同时推动中药研究的现代化进程。介绍中药对细胞色素 P450 调控作用的研究进展, 重点归纳了各种中
药有效成分、中药提取物及中药配伍对各种细胞色素 P450 亚型的影响, 以期系统了解并指导该领域的研究。
关键词: 细胞色素P450 (CYP450) ; 中药; 调控作用
中图分类号: R 282171015   文献标识码: A    文章编号: 0253 2670 (2008) 01 0139 05
Advances in stud ies on regula tion of Ch inese ma ter ia m ed ica on cytochrom e P450 system
L IU Gao2feng1, 2, GUO X ing2lei2
(11 D epartm ent of Pharm acy, Second A ffilia ted Ho sp ita l, H arb in M edical U niversity, H arb in 150086, Ch ina;
21 Co llege of Pharm acy, H arb in M edical U niversity, H arb in 150081, Ch ina)
Key words: cytoch rom e P450 (CYP450) ; Ch inese m ateria m edica (CMM ) ; regu la t ion
  随着中药在临床上的广泛应用和研究的不断深入, 中药
的代谢研究近年来逐渐成为中药研究的热点领域之一, 相关
报道越来越多。对中药的代谢研究是中药现代化研究的重要
方面, 可为临床安全、有效、合理用药提供科学依据。现将近
年来国内外报道的中药对细胞色素P450 酶影响的研究进行
全面的分析和归纳整理, 并进行总结。
1 细胞色素P450
细胞色素P450 (cytoch rom e P450, CYP450) 氧化酶是人
体内重要的代谢酶。涉及药物代谢的CYP450 主要为CYP1、
CYP2、CPY3 家族中的 7 种重要的亚型[1 ]。已经确立临床有
90% 以 上 的 药 物 经 过 CYP 亚 酶 CYP1A 2、CYP2C9、
CYP2D 6、CYP3A 4 代谢[2 ]。细胞色素P450 可受遗传、年龄、
疾病等多种因素的影响, 尤其是药物, 可显著影响药酶的活
性, 使其诱导或抑制, 并加速或减缓底物和其他药物代谢。这
些构成了药物体内过程和交互作用的物质基础 [1 ]。抑制或诱
导药物代谢酶是药物相互作用的主要机制。
2 中药有效成分对细胞色素P450 的调控作用
211 黄酮类化合物对细胞色素P450 的调控作用: 黄酮类化
合物是植物界分布较广泛的一大类天然化合物, 是很多中药
的重要组分。各类中药有效成分中黄酮类化合物CYP450 影
响的研究最为深入, 各种类型的黄酮类化合物对 P450 亚型
影响的研究均有报道, 见表1。近几年槲皮素研究的进展比较
快, 作为银杏、贯叶连翘和人参等的共有活性成分, 槲皮素的
研 究已发展到人体体外试验阶段, 可抑制 CYP1A 1、
CYP1B 1[10, 11 ]、CYP2C9 和CYP3A 4[12 ]活性。银杏和贯叶连翘
的各类主要有效成分对P450 亚型的影响近几年研究也比较
深入, 如银杏中的黄酮醇类化合物山柰酚、异鼠李素、杨梅树
皮素、柽柳黄素, 双黄酮类化合物阿曼托黄素、芝麻素; 贯叶
连翘中的黄酮类芹菜素, 双黄酮类阿曼托黄素和二芹菜素都
可抑制CYP450 多种亚型。
212 香豆素类化合物对细胞色素P450 的调控作用: 国外早
有报道胡柚汁含有香豆素类化合物, 能选择性抑制肠壁组织
的 CYP3A 4, 而大多数药物是经CYP3A 4 代谢, 并且肠壁组
织的CYP3A 4 是药物发生首过效应的主要代谢酶, 所以胡柚
汁可以减少许多联用药物的首过效应而产生不良反应。伞形
科药材中富含香豆素类化合物, 白花前胡与白芷中提取的香
豆素在动物实验阶段可分别抑制不同的CYP450 亚型, 白
芷、羌活、独活、防风提取物人体体外试验抑制CYP3A 活性,
见表 1。
213 生物碱类化合物对细胞色素P450 的调控作用: 生物碱
是一类重要的天然含氮化合物。近几年国内外对生物碱类影
响CYP450 的报道比较多, 使其成为继黄酮类与香豆素类之
后比较重要的影响CYP450 活性的一大类化合物。盐酸小檗
碱是一种从黄连和黄柏等中药中提取出的小檗碱盐酸盐, 其
单独使用或与环孢素A 合用对大鼠肝脏CYP3A 1、CYP2E1
基因表达均有明显的抑制作用 [21 ]。吴茱萸次碱是从吴茱萸
中提取的喹啉类生物碱, 体外试验对人脏脏 CYP1A 2、
CYP2C19、CYP2D 6、CYP2E1 活性有抑制作用, 对CYP2C9、
·931·中草药 Ch inese Traditiona l and Herbal D rugs 第 39 卷第 1 期 2008 年 1 月
Ξ 收稿日期: 2007206229
作者简介: 刘高峰 (1965—) , 女, 黑龙江省人, 博士, 硕士研究生导师, 研究方向为中药代谢与药物相互作用。 T el: (0451) 55969328
E2m ail: liugaofengw ty@ 126. com
CYY3A 4 则无明显抑制作用[22 ]。吴茱萸次碱的主要代谢物
102羟基吴茱萸次碱在一定浓度下抑制CYP1A 1、CYP1A 2 和
CYP1B1 的活性, 抑制作用发生在吴茱萸次碱的氧化过程
中[23 ] , 见表 1。
214 萜类化合物对细胞色素P450 的调控作用: 萜类化合物
是由异戊二烯或异戊烷以各种方式连接而成的一类天然化
合物。目前只有关于银杏和甘草中的萜类化合物的报道。银
杏叶提取物中的银杏内酯和白果内酯对 CYP1A 2、2C9、
2C19、2D 6、3A 有微弱或几乎无抑制作用[9 ]。银杏内酯A 能
增加大鼠肝细胞中CYP3A 23、CYP3A 2、CYP3A 18 的mRNA
的表达, 白果内酯则能增加CYP2B1 表达[25 ]。甘草酸是从甘
草中提取的三萜类有效成分, 有显著的解毒功效, 重复给予
甘草和甘草酸均能显著诱导雄性大鼠的肝微粒体CYP3A、
CYP2B1 和CYP1A 2 的活性[26 ] , 提示这可能是甘草解百药之
毒的一个机制。甘草酸对CYP3A 4 无影响, 甘草苷却能在一
定浓度范围内有效抑制CYP3A 4, 见表 1。
215 皂苷类化合物对细胞色素P450 的调控作用: 目前只有
人参中的皂苷类化合物对CYP450 的影响有报道。人参皂苷
R d 对 CYP3A 4 和 CYP2D 6 有弱抑制作用, 对 CYP2C9 与
CYP2C19 作用更弱; 人参皂苷R c 可以增加CYP2C9 的活性;
人参皂苷R f 可增加CYP3A 4 的活性[27 ] , 见表 1。
216 酚类化合物对细胞色素P450 的调控作用: 贯叶连翘中
的间苯三酚类化合物贯叶金丝桃素 (抗抑郁主要成分) 可非
竞争性抑制CYP2D 6, 竞争性抑制CYP2C9 和CYP3A 4[13 ]。另
有报道从红葡萄酒中分离出来的多酚类化合物白藜芦醇及
其二聚物Ε2葡萄抗毒素 (ep silon2vin iferin)均能抑制细胞色素
P450 多种亚型的活性, 见表 1。
217 醌类化合物对细胞色素P450 的调控作用: 贯叶连翘中
提取的醌类化合物金丝桃蒽酮对多种细胞色素均有抑制作
用[13 ] , 见表 1。
218 多糖类化合物对细胞色素P450 的调控作用: 天然多糖
类化合物具有抗肿瘤和免疫增强作用, 一部分多糖类化合物
已用于临床。当归多糖对CYPP450 酶系统有诱导作用, 使其
活性增强[28 ]。枸杞多糖能明显改善酒精所致的大鼠肝脏脂
肪性病理变化, 抑制CYP2E1 基因及蛋白表达, 减轻脂质过
氧化作用, 有效治疗酒精性脂肪肝 [29 ] , 见表 1。
表 1 中药有效成分对细胞色素P450 的调控作用
Table 1 Regulation of active ingred ien ts in Ch inese mater ia medica on cytochrome P450
    有效成分   CYP  实验系统 对CYP 作用 中药来源
黄酮类化合物 (f lavono ids)
黄酮类 (f lavones)
黄芩素 (baicalein) 1A 1、1A 2 [3 ] 小鼠肺、肝微粒体 量、活性升高 黄芩
2B、2E1、3A [3 ] 小鼠肝微粒体 量、活性降低
3A 4[4 ] 人肝微粒体 活性降低 黄苓
汉黄芩素 (wogonin) [3 ] 1A 1、1A 2 小鼠肺微粒体 量、活性升高 黄芩
1A 1、1A 2、2B、2E1、3A 小鼠肝微粒体 量、活性降低
黄芩苷 (baicalin) 1A 1、2B 1、2C11 [5 ] 小鼠肝微粒体 量、活性升高 黄芩
3A 2、2D 1 [5 ] 小鼠肝微粒体 活性无影响
2E1 [5 ] 小鼠肝微粒体 量降低
2D 6[6 ] 大鼠肝微粒体 活性降低 对照品
金合欢素 (acacetin) [7 ] 1A 1、1A 2、2B 1 人肝微粒体 量降低
葛根素 (puerarin) [8 ] 2A 1、1A 1、1A 2、2C11 大鼠肝微粒体 量、活性升高 葛根
3A、2E1、2B 1 大鼠肝微粒体 量、活性降低
芹菜素 (ap igen in) 1A 2、3A [9 ] 人肝微粒体 活性降低 银杏
1B 1 [10 ] 人重组酶 活性降低 贯叶连翘
黄酮醇类 (f lavonols)
槲皮素 (quercetin) 2D 6[6 ] 大鼠肝微粒体 活性降低 对照品
2C9、1A 2、3A [9 ] 人肝微粒体 活性降低 银杏
1B 1、1A 1 [10 ] 人重组酶 活性降低 贯叶连翘
1A 2、1B 1、1A 1 [11 ] 人肝微粒体、人重组酶 活性降低 银杏
2C9、3A 4 [12 ] 人肝微粒体 活性降低 人参
山柰酚 (kaempfero l) 1A 2、3A [9 ] 人肝微粒体 活性降低 银杏
1A 2、1B 1、1A 1 [11 ] 人肝微粒体、人重组酶 活性降低 银杏
杨梅树皮素 (m yricetin) 1A 2、3A、2D 6 [9 ] 人肝微粒体 活性降低 银杏
柽柳黄素 (tam arixetin) 1A 2、3A [9 ] 人肝微粒体 活性降低 银杏
异鼠李素 (iso rham netin) 1A 2、1B 1、1A 1 [11 ] 人肝微粒体、人重组酶 活性降低 银杏
双黄酮类(bif lavono ids)及双黄酮醇类(bif lavonols)
阿曼托黄素 (am entoflavone) 2C9、2C19、2D 6、3A [9 ] 人肝微粒体 活性降低 银杏
1B 1 [10 ] 人重组酶 活性降低 贯叶连翘
·041· 中草药 Ch inese Traditiona l and Herbal D rugs 第 39 卷第 1 期 2008 年 1 月
  续表 1
有效成分   CYP  实验系统 对CYP 作用 中药来源
白果黄素 (b ilobetin)、银杏黄素 (ginkgetin)、西阿多黄素 (sci2
adop itysin) [9 ]
2C9、2C19、2D 6、3A 人肝微粒体 无作用 银杏
芝麻素 (sesam in) [9 ] 2C9、2C19、3A 人肝微粒体 活性降低 银杏É 3, Ê 82二芹菜素 (É 3, Ê 82biap igen in) [13 ] 3A 4、2C9、1A 2 人体重组酶 活性降低 贯叶连翘
异水飞蓟素 (silydian in)、去氢水飞蓟素 (dehydro silyb in) [14 ] 2D 6、2E1、3A 4 人肝微粒体 活性降低 水飞蓟
水飞蓟素 (silyb in) 2D 6、2E1、3A 4 [14 ] 人肝微粒体 活性降低 水飞蓟
CYP450、2E1 [15 ] 大鼠肝微粒体 无显著作用 水飞蓟
CYP3A 4、U GT 1A [16 ] 人体体内试验 无显著作用 水飞蓟
双氢黄酮类 (f lavanones)
橙皮素 (hesperetin) [7 ] 1A 1、1A 2、2B 大鼠肝微粒体 活性降低 橘属
高北美圣草素 (homoeridictyo l) [7 ] 1B 1 大鼠肝微粒体 活性降低 橘属
香豆素类化合物 (coumar in s)
呋喃香豆素类单体 (fu rocoum arin monom ers) [17 ]
佛手柑素 (bergamo ttin) 1A 2、2A 6、2C9、2C19、2D 6、3A 4 人肝微粒体 活性降低 西柚
6′, 7′2双羟基佛手柑素 (6′, 7′2dihydroxybergamo ttin) 1A 2、2A 6、2C9、2C19、2D 6、3A 4 人肝微粒体 活性降低 西柚
呋喃香豆素类二聚体 (furanocoumar in d im ers) [17 ]
paradisin A 1A 2、2C9、2C19、2D 6、3A 4 人肝微粒体 活性降低
paradisin B 1A 2、2C9、2C19、2D 6、3A 4 人肝微粒体 活性降低
白花前胡香豆素[18 ] 1A 1、2E1、2C11、2B 1 小鼠微粒体 活性抑制 白花前胡
绿原酸[19 ] 2B 1 大鼠肝微粒体 活性抑制 金银花、杜仲
生物碱类化合物 (a lka lo ids)
小檗碱 (berberine) 2D 6、2C19、3A 4 [20 ] 人肝微粒体 活性抑制 白毛茛
2E1、3A 1 [21 ] 小鼠、大鼠肝 抑制基因表达 黄连、黄柏等
茱萸次碱 (ru tacarp ine) 1A 2、2C19、2D 6、2E1[22 ] 人肝微粒体 活性降低 吴茱萸
2C9、3A 4 [22 ] 人肝微粒体 无显著抑制 吴茱萸
1A 1、1A 2、1B 1 [23 ] 人肝微粒体、人重组酶 活性降低 吴茱萸
北美黄连碱[20 ] 3A 4、2C19、2D 6 人肝微粒体 活性降低 白毛茛
阿吗碱 (ajm alicine) [24 ] 2D 6 人肝微粒体 活性降低 长春花
蛇根碱 (Serpen tine) [24 ] 2D 6 人肝微粒体 活性降低 长春花
萜类化合物 (terpenes)
银杏内酯A (ginkgo lide A ) 1A 2、2C9、2C19、2D 6、3A 4 [9 ] 人肝微粒体 微弱或无抑制作用 银杏
3A 23、3A 2、3A 18 [25 ] 大鼠肝细胞 mRNA 表达增加 银杏
银杏内酯B、C、J (ginkgo lide B、C、J ) 1A 2、2C9、2C19、2D 6、3A 4 [9 ] 人肝微粒体 微弱或无抑制作用 银杏
白果内酯 (b ilobalide) 1A 2、2C9、2C19、2D 6、3A 4 [9 ] 人肝微粒体 微弱或无抑制作用 银杏
2B 1 [25 ] 大鼠肝细胞 mRNA 表达增加 银杏
甘草酸 (glycyrrh izin) [26 ] 3A、2B 1、1A 2 大鼠肝微粒体 酶蛋白活性升高 甘草
皂苷类化合物 (sapon in s)
人参皂苷R d (ginseno side R d) [27 ] 3A 4、2D 6 人体重组酶 cDNA 弱抑制 人参
2C9、2C19 人体重组酶 cDNA 弱抑制 人参
人参皂苷R c (ginseno side R c) [27 ] 2C9 人体重组酶 cDNA 诱导 人参
人参皂苷R f (ginseno side R d) [27 ] 3A 4 人体重组酶 cDNA 诱导 人参
酚类化合物 (Phenols)
贯叶金丝桃素 (hyperfo rin) [13 ] 2D 6、2C9、3A 4 人体重组酶 活性降低 贯叶连翘
醌类化合物 (quinones)
金丝桃蒽酮 (hypericin) [13 ] 1A 2、2C9、2C19、2D 6、3A 4 人体重组酶 活性降低 贯叶连翘
多糖类化合物 (polyose)
当归多糖[28 ] CYP450 小鼠肝微粒体 活性升高 当归
枸杞多糖[29 ] 2E1 大鼠肝微粒体 基因及蛋白质表达
水平降低
枸杞
3 中药提取物对细胞色素P450 的调控作用
用中药提取物进行CYP450 代谢研究, 近些年也陆续有
报道, 见表2。大青叶提取液能使小鼠微粒体CYP2E1 酶活性
增加, 但对其转录水平无影响[33 ]; 可使CYP1A 1mRNA 表达
明显增加, 说明大青叶通过升高CYP1A 1 转录水平而产生诱
导作用, 长期使用可能会使前致癌物激活增加 [34 ]。淫羊藿水
提物人体体外试验表明几乎抑制各种CYP450 重要亚型[35 ]。
中药是由多种成分组成, 其作用有时是各种成分协同作用的
结果, 因此对中药的提取物进行研究也有很重要的现实
意义。
·141·中草药 Ch inese Traditiona l and Herbal D rugs 第 39 卷第 1 期 2008 年 1 月
表 2 中药提取物对细胞色素P450 的调控作用
Table 2 Regulation of Ch inese mater ia medica extracts on cytochrome P450
  中药提取物   CYP  实验系统   对CYP 作用 中药来源
白芷、羌活、独活、防风、当归提取物[30 ] 3A 人体CYP3A 酶 活性抑制 白芷、羌活、独活、防风、当归
白芷提取物[31 ] 2C、3A、2D 1 大鼠肝微粒体 活性抑制 白芷
白花蛇舌草水提物[32 ] 1A 2 大鼠肝微粒体 无作用 白花蛇舌草
大青叶提取物 2E1 [33 ] 小鼠肝微粒体 活性升高 大青叶
1A 1[34 ] 小鼠肝微粒体 活性升高、mRNA 表达增加 大青叶
淫羊藿水提物[35 ] 2C19、2E1、2C9、 人肝微粒体 活性降低 淫羊藿
3A 4、2D 6、1A 2
丹参醋酸乙酯提取物[36 ] 1A、2C、3A 小鼠肝微粒体 活性升高 丹参
肉桂、小茴香、马钱子、印度姜、千里找根甲醇提
取物[37 ]
3A 4 人肝微粒体 活性降低 肉桂、小茴香、马钱子、印度姜、
千里找根
红豆蔻、胡椒甲醇提取物[37 ] 2D 6 人肝微粒体 活性降低 红豆蔻、胡椒
穿心莲水、乙醇提取物[38 ] 1A 1、2B 小鼠肝微粒体 活性升高 穿心莲
缬草提取物[39 ] 3A 4 人体内试验 活性降低 缬草
2D 6 人体内试验 无作用 缬草
银杏标准提取物 (GBE) [40 ] 1A 1、1A 2、2B 1、2E1 大鼠肝微粒体 活性升高 银杏
吴茱萸甲醇提取物[41 ] 1A 1、1A 2、2B 小鼠肝微粒体 蛋白质水平增加 吴茱萸
吴茱萸水溶性提取物[41 ] 1A 2 小鼠肝微粒体 蛋白质水平增加 吴茱萸
黄芩水提物[42 ] 1A 1、1A 2 大鼠、人肝微粒体 活性降低 黄芩
2B 1、2C11、3A 1ö2 大鼠肝微粒体 活性降低 黄芩
姜黄水提物[43 ] 1A 2 大鼠体内试验 活性降低 姜黄
红景天提取物[6 ] 2D 6 大鼠肝微粒体 活性降低 红景天
厚朴提取物[6 ] 2D 6 大鼠肝微粒体 活性降低 厚朴
4 通过细胞色素P450 对中药配伍的研究
中药的配伍多是按传统的中医药理论进行研究和阐述。
陈卫平等[44 ]设想以药对为切入点, 采用 cock tail 探针药物法
通过对CYP450 药物代谢酶活性的影响, 来研究中药的配伍,
从一个全新的角度构建中药的配伍研究模式。甘遂和甘草,
人参和藜芦属于传统中医药理论“十八反”中的药对, 其本质
是成分相互作用, 导致毒性增加。通过肝药酶的研究, 表明甘
遂和甘草合用可以降低大鼠肝脏CYP3A 2 蛋白表达及酶活
性, 并 且 降 低 其 mRNA 的 表 达[45 ]; 藜 芦 单 用 增 加
CYP2C11mRNA 表达, 人参单用可以降低CYP2B 1ö2 mRNA
表达, 但是二者合用实验结果相反[2 ]。单用甘草可诱导
CYP1A 2 的酶活性, 大戟、甘遂、芫花单用抑制CYP1A 2 的酶
活性, 甘草与大戟、甘遂、芫花合用后抑制了CYP1A 2 的酶活
性, 说明甘草与大戟、甘遂、芫花合用对CYP1A 2 酶活性的抑
制作用主要是由大戟、甘遂、芫花引起的 [46 ]。大戟和甘草合用
对大鼠肝功能损害严重, 可能存在基于药物代谢酶机制的相
反作用[47 ]。黄药子可明显诱导CYP1A 2、CYP2E1 基因mRNA
表达导致肝中毒, 黄药子配伍当归后mRNA 表达受到抑制,
可拮抗肝中毒[48 ]。
5 结语与展望
近年来, 中药对细胞色素CYP450 影响的研究不断深入。
一方面, 对一种有效成分进行多种亚型研究, 另一方面对同一
种药材可以通过多种提取方法得到不同成分对CYP450 亚型
进行研究。中药成分复杂, 一旦抑制或诱导CYP450 酶一个或
多个亚型, 则与其同时或前后序贯使用的同一亚型代谢的其他
中西药物血药浓度就会改变, 使药效降低或不良反应增加。但
迄今为止, 大多数中药的代谢研究在国内外仍是空白, 还需要
今后更加深入探讨中药对CYP450 的影响和中药与其他药物
的相互作用及作用机制, 促进临床合理用药, 提高中药使用的
有效性和安全性, 同时推动中药研究的现代化进程。
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·341·中草药 Ch inese Traditiona l and Herbal D rugs 第 39 卷第 1 期 2008 年 1 月