全 文 ：表 2 雷公藤红素衍生物对 5 种肿瘤细胞的细胞毒活性
Table 2 Cytotoxicity of cela strol der ivatives on five
human ma lignant tumor cells lines
肿瘤细胞 ( IC50 , Lmol# L
- 1 )
Ñ Ò Ó Ô Õ Ö 顺铂
PC3 11 49 11 32 11 87 11 56 21 01 551 22 291 77
HeLa 11 50 21 97 41 93 31 02 21 40 581 56 261 90
MCF27 31 20 41 70 141 80 71 82 131 70 > 100 601 20
SMMC27721 31 70 71 70 71 98 61 58 201 03 911 7 201 90
HT21080 21 61 81 10 111 40 81 80 111 90 > 100 91 00
5 讨论
本实验通过硅胶柱色谱后凝胶柱分离方法分离
得到雷公藤红素,以雷公藤红素为先导化合物,合成
得到雷公藤红素的 5 个衍生物雷公藤红素甲酯、雷
公藤红素苄酯、雷公藤红素正十六醇酯、雷公藤红素
环氧丙酯和雷公藤红素酰胺, 其中 4个为新化合物,
其结构经质谱和核磁共振谱得到确证。羧酸成酯的
方法有多种,由于雷公藤红素含有一长的共轭链, 较
为敏感,且被认为与其抗肿瘤活性相关,所以实验中
未采用酰氯法, DCC2DMAP 法在反应中产率较低
且副反应较多,所以在反应中采用 EDCI 作为综合
剂合成Ñ、Ó、Ô和Ö。Õ的合成采用先成盐再酯化
的方法顺利得到产物。
体外的抗肿瘤活性表明其中 4种雷公藤红素酯
类衍生物均表现出较强的体外抗肿瘤活性, 其中对
瘤株 PC3和 HeLa与母体化合物基本相当, 4 种衍
生物和母体化合物没有表现出选择性;母体化合物
在瘤株MCF27、SMMG27721、HT21080中抗肿瘤活
性比这 4种衍生物均强;但无论母体化合物还是 4
种酯类前药, 除瘤株 HT21080 外, 均比阳性对照药
顺铂的活性强。合成的雷公藤红素酰胺与母体化合
物的活性相差较大, 体外抗肿瘤活性较低或基本没
有活性。文献认为雷公藤红素 A 环的 C22 和 C26
与其活性密切相关, 该化合物未改变母体化合物的
A 环, 活性有较大的差异, 具体的原因正在进一步
研究中。
参考文献:
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钩藤生物碱类成分研究
辛文波1, 2 , 桂新1, 2* ,王峥涛1, 2*
( 11 上海中医药大学中药研究所 中药标准化教育部重点实验室,上海 201203; 21 上海中药标准化研究中心, 上海 201203)
摘 要:目的 研究钩藤 Unca r ia rhynchophylla 的生物碱类成分。方法 用硅胶柱色谱、Sephadex LH220 柱色谱
和 ODS 柱色谱及薄层色谱等技术进行分离纯化, 采用多种光谱分析技术,对所分离得到的化合物进行结构鉴定。
结果 得到 12 个吲哚类生物碱, 分别鉴定为去氢毛钩藤碱 (Ñ)、毛钩藤碱( Ò)、缝籽嗪甲醚( Ó)、柯诺辛( Ô)、去
氢钩藤碱(Õ)、异去氢钩藤碱( Ö)、钩藤碱( ×)、异钩藤碱 (Ø)、喜果苷 (Ù)、直瑞兹亚酰胺(斯垂特萨米碱, st ric2
fosamide, Ú)、卡丹宾碱( Û)和二氢卡丹宾碱 ( ÚÒ)。结论 化合物Û和ÚÒ为首次从该植物中分得, 通过 2D2
#204# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
* 收稿日期: 2008204202作者简介:辛文波( 1982 ) ) ,男,博士,研究方向为中药活性成分与质量标准研究。 E2mail : xwb2006rau l@hotmail1 com
* 通讯作者 桂新 T el: ( 021) 5080552223032 E2mail: chouguixin@ hotmail1 com
NMR 准确归纳了化合物Ñ和Ò的核磁数据, 填补了早期文献报道没有该两个化合物核磁数据的空白。
关键词:钩藤;吲哚类生物碱;氧化吲哚类生物碱;吲哚类生物碱苷
中图分类号: R2841 1 文献标识码: A 文章编号: 025322670( 2009)0220204204
钩藤 Unca ria r hynchop hyl la ( Miq1 ) Jacks1
为茜草科( Rubiaceae)钩藤属(Uncar ia Schred1 )植
物, 生长于山谷、溪边, 广泛分布于我国南方诸省。
钩藤为中医传统常用药, 性凉、味甘、苦,具有清热平
肝、息风定惊之功能。现代药理研究表明,钩藤中的
生物碱类成分具有良好的降血压作用[ 1]。目前, 对
钩藤化学成分的研究主要集中于其脂溶性部分, 但
中医临床应用以水煎液为主, 因此对其水溶性成分
的研究显得非常必要。为更好地反映钩藤水煎液所
含生物碱类成分,本实验采用酸水渗漉提取生物碱,
酸水液经强酸性阳离子交换树脂柱色谱, 然后分别
用乙醚和甲醇索氏提取树脂, 从乙醚部分分离得到
8个化合物, 经波谱分析,分别鉴定为去氢毛钩藤碱
( Ñ)、毛钩藤碱( Ò)、缝籽嗪甲醚( Ó)、柯诺辛( Ô)、
去氢钩藤碱( Õ)、异去氢钩藤碱( Ö)、钩藤碱( ×)和
异钩藤碱( Ø) ;从甲醇部分分离得到 4个生物碱苷,
经波谱分析,分别鉴定为喜果苷( Ù)、斯垂特萨米碱
( Ú)、卡丹宾碱 ( Û)和二氢卡丹宾碱 ( ÚÒ)。其中
化合物Û和ÚÒ为首次从该植物中分得。
1 仪器与材料
ESI2MS 用 LCQ DECA XPplus测定, NMR 用
Brucker AM 500 型测定( TMS 为内标) , 柱色谱硅
胶( 200~ 300 目)、薄层色谱硅胶(青岛海洋化工厂)
和薄层制备硅胶 GF254 (青岛海洋化工厂) , Sepha2
dex LH220 ( Pharmacia 公司 ) , ODS ( C18 Alltech
30~ 40 Lm) , 732强酸性阳离子交换树脂;试剂均为
分析纯。药材经鉴定为 U1 r hynchophylla ( Miq1 )
Jacks1 的带钩茎枝,凭证标本存于上海中药标准化
研究中心。
2 提取与分离
带钩茎枝粗粉 10 kg用3%盐酸溶液渗漉提取,
至提取完全为止。渗漉液过已处理好的阳离子交换
树脂,交换完毕后,树脂取出晾干, 用浓氨水碱化, 装
索氏提取器,先用乙醚加热回流提取3次,每次 2 h,
回收溶剂得乙醚部分( 10 g) ;然后用甲醇回流提取 3
次,每次 2 h, 回收溶剂得甲醇部分( 50 g)。取乙醚
部分, 加硅胶拌样,上样于硅胶( 200~ 300 目)柱, 以
石油醚2醋酸乙酯( 5B1 y 1B 1)梯度洗脱, 所得流份
再反复经硅胶柱、Sephadex LH220 柱和 ODS 柱色
谱分离, 得到化合物Ñ~ Ø。甲醇部分, 加硅胶拌
样,上样于硅胶( 200~ 300 目)柱, 以二氯甲烷2甲醇
( 10B1 y 1B 1)梯度洗脱,所得流份再经薄层制备和
Sephadex LH220柱色分离,得到化合物Ù~ ÚÒ。
3 结构鉴定
化合物 Ñ:无色油状物, ESI2MS ( (m/ z) : 367
[ M + H ] + ; 1H2NMR ( 500 MHz, CDCl3 ) D: 81 32
( 1H , s)为 N 上活泼氢质子信号, 71 50( 1H , d, J =
71 7 Hz) , 71 38( 1H , d, J = 71 9 Hz) , 71 17( 1H , t , J =
71 7 Hz)和 71 11( 1H , t , J = 71 6 Hz)为吲哚环上芳
香氢质子信号, 41 86 ( 1H , dd, J = 101 2, 11 3 Hz) ,
41 93( 1H , dd, J = 171 2, 11 3 H z)和 51 35( 1H , dddd,
J = 171 2, 101 2, 11 3 Hz)为末端烯基氢质子信号,
31 72( 3H , s)和 31 66( 3H , s)为甲氧基上氢质子信
号。13C2NMR( 125 MHz, CDCl3) D: 1681 7为羰基碳
信号, 另外, 在低场区还有 12 个不饱和碳信号; D
611 3和 531 9为甲氧基上碳信号, 高场区有 6个脂
肪族碳信号。初步判断其为杂育亨宾类生物碱, 结
合 HMQC和 HMBC 谱, 确定化合物Ñ的平面结
构。天然界中存在的杂育亨宾类生物碱, H215为 A
构型;结合文献报道[ 2] , 根据其 C23 化学位移值在
531 5 ? 01 5; C26化学位移值在 161 5 ? 01 5, 可以推断
H23为 B构型, H220为 B构型, 最后确定化合物Ñ
结构为去氢毛钩藤碱。1H2NMR和13C2NMR数据
见表 1。
化合物 Ò: 无色油状物, ESI2MS (m/ z ) : 369
[M+ H] + ;该化合物的1H2NMR和13C2NMR数据与
化合物Ñ的1H2NMR和13C2NMR数据比较, 初步推
断化合物 Ò在 C220 处的取代基为乙基, 结合
HMQC和 HMBC谱数据证实上述推断是合理的,
其立体构型的确定与确定化合物Ñ构型方法一致,
最后确定化合物Ò的结构为毛钩藤碱。1H2NMR和
13C2NMR数据见表 1。
化合物Ù:白色粉末, ESI2MS (m/ z) : 499[M+
H] + 。1H2NMR( 500 MHz, CD3OD) D: 41 95( 1H ,
m, H23) , 21 94( 1H , ddd, J = 111 6, 41 4 Hz, H25a) ,
51 08( 1H , m, H25b) , 21 75( 2H , m, H26) , 71 42( 1H ,
J = 71 8 Hz, H29) , 61 99( 1H , ddd, J = 71 8, 01 9 Hz,
H210) , 71 06( 1H , ddd, J = 81 1, 11 0 Hz, H211) , 71 29
( 1H , d, J = 81 1 Hz, H212) , 11 45( 1H , q, J = 131 0
Hz, H214a) , 21 48( 1H , dt , J = 131 0, 71 5, 31 8 Hz, H2
#205#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
表 1 化合物Ñ和Ò的13C2NMR( 125 MHz)和1H2NMR( 500 MHz)核磁数据
Table 1 13C2NMR (125 MHz) and 1H2NMR (500 MHz) Da ta of compounds Ñ and Ò
序号 Ñ
DC DH
Ò
DC DH
2 1321 9 13313
3 531 9 41 45 (1H , d, J = 21 4 H z) 5411 41 45 ( 1H, d, J = 21 5 H z)
5 511 1 31 29 (2H , m) 5114 31 32 ( m)
6 161 8 21 54 (1H , ddd, J = 81 1, 81 1, 310 H z) 1710 21 58 ( 1H, dd, J = 111 1, 31 1 H z)
21 99 (1H , m) 31 02 ( 1H, m)
7 1071 6 10719
8 1271 7 12810
9 1171 8 71 48 (1H , d, J = 71 6 H z) 11719 71 51 ( 1H, d, J = 71 6 H z)
10 1211 1 61 99 (1H , t , J = 71 9, 716 H z) 12112 71 11 ( 1H, t , J = 71 7, 711 H z)
11 1191 1 71 09 (1H , t , J = 71 9, 716 H z) 11913 71 16 ( 1H, t , J = 71 5, 712 H z)
12 1111 0 71 29 (1H , d, J = 71 9 H z) 11110 71 39 ( 1H, d, J = 71 9 H z)
13 1351 8 13519
14 301 9 21 02 (1H , m) 3119 21 0 ( 1H, m)
21 48 (1H , m) 21 45 ( 1H, ddd, J = 121 3, 121 0, 412 H z)
15 331 9 21 39 (1H , ddd, J = 111 0, 111 0, 218 H z) 3510 21 19 ( 1H, m)
16 1111 6 11119
17 1591 6 71 27 (1H , s) 15916 71 32 ( 1H, s )
18 1151 1 41 86 (1H , dd, J = 101 3, 21 0 H z) 1113 01 77 ( 1H, m)
41 93 (1H , dd, J = 171 2, 21 0 H z)
19 1391 3 51 35 (1H , ddd, J = 101 2, 101 2, 815 H z) 2413 01 77 ( 1H, m)
11 30 ( 1H, m)
20 421 9 21 99 (1H , m) 3911 21 19 ( 1H, m)
21 511 1 21 63 (2H , m) 5017 21 19 ( 1H, m)
21 80 ( 1H, dd, J = 111 2, 31 1 H z)
22 1681 7 16819
COOCH3 511 1 31 66 (3H , s) 5112 31 69 ( 3H, s )
OCH 3 611 3 31 72 (3H , s) 6114 31 76 ( 3H, s )
14b) , 31 20( 1H , m, H215) , 71 45( 1H , d, J = 21 4 Hz,
H217) , 51 20 ( 1H , dd, J = 101 2, 11 8 Hz, H218a ) ,
51 29( 1H , dd, J = 171 2, 11 8 Hz, H218b) , 51 52( 1H ,
m, H219) , 21 71( 1H , m, H220) , 51 49( 1H , d, J = 11 7
Hz, H221) , 41 66( 1H , d, J = 71 9 Hz, H21c) , 31 20
( 1H , m, H22c) , 31 30 ~ 31 39( 3H , m, H23c, 4c, 5c) ,
31 68( 1H , dd, J = 111 9, 51 6 Hz, H26ca) , 31 90( 1H ,
dd, J = 111 9, 11 9 Hz, H26c b )。 13C2NMR ( 125
MHz, CD3OD) D: 1341 8( C22) , 551 1( C23) , 411 5( C2
5) , 221 3( C26) , 1091 3( C27) , 1281 2(C28) , 1191 1( C2
9) , 1201 3(C210) , 1221 8( C211) , 1121 2(C212) , 1381 6
(C213) , 321 9 ( C214) , 271 6 ( C215 ) , 1091 6 ( C216 ) ,
1491 3(C217) , 1201 7(C218) , 1341 2( C219) , 441 8( C2
20) , 971 7 ( C221) , 1661 3 ( C222) , 991 9( C21c) , 751 1
(C22c) , 781 3( C23c) , 711 9 (C24c) , 781 6 ( C25c) , 631 0
(C26c)。以上 MS、1H2NMR和 13C2NMR数据与文
献报道一致[ 3] ,故确定化合物Ù为喜果苷。
化合物Ú:白色粉末, ESI2MS (m/ z) : 499[ M+
H] + 。1H2NMR ( 500 MHz, CD3OD) D: 51 02 ( 1H ,
m, H23) , 31 06( 1H , ddd, J = 121 6, 41 6 Hz, H25a) ,
41 95( 1H , dd, J = 121 8, 51 7 Hz, H25b) , 21 63~ 21 67
( 1H , m, H26a ) , 21 85 ~ 21 90 ( 1H , m, H26b) , 71 36
( 1H , d, J = 71 6 Hz, H29) , 61 99( 1H , t , J = 71 1 Hz,
H210) , 71 07( 1H , t , J = 71 2 Hz, H211) , 71 32( 1H ,
d, J = 71 2 Hz, H212) , 21 02( 1H , ddd, J = 131 9, 51 9
Hz, H214a) , 21 44 ( 1H , dd, J = 131 9, 21 6 Hz, H2
14b) , 21 77( 1H , m, H215) , 71 36( 1H , d, J = 21 3 Hz,
H217) , 51 30 ( 1H , dd, J = 101 2, 11 6 Hz, H218a) ,
51 39( 1H , dd, J = 171 1, 11 4 Hz, H218b) , 51 65( 1H ,
dt, J = 171 2, 101 1, 21 9 Hz, H219) , 21 63 ~ 21 67
( 1H , m, H220) , 51 39 ( 1H , d, J = 11 6 H z, H221) ,
41 58( 1H , d, J = 71 8 H z, H21c) , 21 96( 1H , t , J = 81 1
Hz, H22c) , 31 15~ 31 30( 3H , m, H23c, 4c, 5c) , 31 61
( 1H , dd, J = 111 8, 51 8 H z, H26ca ) , 31 85( 1H , dd,
J = 111 8, 11 8 Hz, H26c b)。 13C2NMR ( 125 MHz,
CD3OD) D: 1351 2 ( C22) , 551 6 ( C23 ) , 451 3 ( C25) ,
221 6( C26) , 1091 7( C27) , 1291 1( C28) , 1191 1(C29) ,
1201 6( C210) , 1221 9(C211) , 1121 7(C212) , 1381 2(C2
13) , 271 9(C214) , 251 4( C215) , 1101 8(C216) , 1491 6
(C217) , 1211 0 (C218) , 1341 8 ( C219) , 451 2 ( C220) ,
#206# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
981 5( C221) , 1671 5 ( C222) , 1011 0( C21c) , 741 8 ( C2
2c) , 781 4( C23c) , 711 8( C24c) , 781 7( C25c) , 631 0( C2
6c)。以上MS、1H2NMR和13C2NMR数据与文献报
道一致[ 3] ,故确定化合物Ú为斯垂特萨米碱。
化合物 Û: 黄色针状结晶 (甲醇 ) , ESI2MS
(m/ z) : 545 [ M + H ] + 。 1H2NMR ( 500 MHz,
CD3OD) D: 21 81 ( 1H , m, H25a ) , 31 14 ( 1H , m, H2
5b) , 21 80( 2H , m, H26) , 71 47( 1H , d, J = 71 9 Hz,
H29) , 61 99( 1H , t , J = 71 2 H z, H210) , 71 09( 1H , t ,
J = 71 2 Hz, H211) , 71 32 ( 1H , d, J = 71 9 Hz, H2
12) , 21 07( 2H , m, H214) , 31 30 ~ 31 33( 1H , m, H2
15) , 71 56( 1H , s, H217) , 31 02( 1H , m, H218a) , 31 52
( 1H , d, J = 101 8 Hz, H218b) , 41 92( 1H , d, J = 71 4
Hz, H219) , 11 74( 1H , m, H220) , 51 84( 1H , d, J =
91 3 Hz, H221) , 31 64( 3H , s, H2OCH 3 ) , 41 78( 1H ,
d, J = 111 0 Hz, H21c) , 31 33 ~ 31 42( 4H , m, H22c,
3c, 4c, 5c) , 31 62 ( 1H , m, H26ca) , 31 85 ( 1H , d, J =
21 1 Hz, H26cb)。13C2NMR(125 MHz, CD3OD) D:
1331 6( C22) , 931 3 ( C23) , 541 1 ( C25) , 231 2 ( C26) ,
1111 8( C27) , 1271 3 ( C28) , 1201 2 ( C29) , 1201 5 ( C2
10) , 1231 7(C211) , 1121 9( C212) , 1381 9( C213) , 431 4
(C214) , 271 1 ( C215) , 1111 8( C216) , 1541 7( C217) ,
591 8(C218) , 741 8(C219) , 411 4( C220) , 981 0( C221) ,
1691 3( C222) , 1011 8 ( C21c) , 751 0 ( C22c) , 781 2 ( C2
3c) , 711 9( C24c) , 781 6( C25c) , 631 1( C26c) , 521 0( C2
OCH 3)。以上MS、1H2NMR和 13C2NMR数据与文
献报道一致[ 4] ,故确定化合物Û为卡丹宾碱。
化合物 ÚÒ: 黄色粉末, ESI2MS (m/ z ) : 547
[M+ H] + 。1H2NMR ( 500 MHz, CD3OD) D: 71 53
( 1H , s, H217) , 71 36( 1H , d, J = 71 8 Hz, H29) , 71 28
( 1H , d, J = 81 1 Hz, H212) , 71 03( 1H , t, J = 71 9,
81 1 Hz, H211) , 61 96 ( 1H , t , J = 71 8, 81 0 H z, H2
10) , 51 54( 1H , d, J = 91 1 Hz, H221) , 41 76( 1H , d,
J = 81 0 Hz, H21c) , 41 20( 1H , m, H219) , 31 81( 1H ,
m, H26c a ) , 31 80 ( 1H , m, H23) , 31 78 ( 3H , s, H2
OCH 3) , 31 61 ( 1H , m, H26c b ) , 31 23 ( 1H , m, H2
18a) , 31 03 ( 1H , m, H215) , 21 96 ( 1H , m, H218b) ,
21 32( 1H , d, J = 141 5 Hz, H214a) , 21 00( 1H , m, H2
20) , 11 76 ( 1H , m, H214b )。13C2NMR ( 125 MHz,
CD3OD) D: 1361 0 ( C22) , 661 7 ( C23 ) , 511 3 ( C25) ,
231 5( C26) , 1111 5( C27) , 1281 5( C28) , 1181 9(C29) ,
1221 4( C210) , 1201 1(C211) , 1121 4(C212) , 1381 7(C2
13) , 371 5(C214) , 341 3( C215) , 1121 4(C216) , 1531 9
(C217) , 591 6(C218) , 641 5(C219) , 441 8(C220) , 961 8
(C221) , 1691 3 ( C222) , 1011 3 ( C21c) , 741 9 ( C22c) ,
781 2( C23c) , 711 4( C24c) , 781 6( C25c) , 631 1( C26c) ,
521 4(C2OCH 3)。以上MS、1H2NMR和13C2NMR数
据与文献报道一致[ 4] , 故确定化合物ÚÒ为二氢卡
丹宾碱。
化合物Ó~ Ø的理化性质和波谱数据与文献对
照,分别鉴定为缝籽嗪甲醚[ 5]、柯诺辛[ 6]、去氢钩藤
碱[ 7 ]、异去氢钩藤碱[ 7]、钩藤碱[ 6]和异钩藤碱[ 7]。
参考文献:
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从 2008年第 1期开始本刊所刊用文章文后的参考文献使用原语种撰写, 按照国
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见本刊 2009年第 40卷第 1期上刊登的/ 5中草药6杂志 2009年投稿须知0。
#207#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月