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微生物在中药生物转化中的应用
阮晓东1, 2 ,张惠文1¹,蔡颖慧1, 2 ,王艺纯3 ,孙冬雪3 ,黄 婷3
( 1. 中国科学院沈阳应用生态研究所, 辽宁 沈阳 110016; 2. 中国科学院研究生院, 北京 100049;
3. 沈阳药科大学, 辽宁 沈阳 110016)
摘 要:微生物转化中药是指利用微生物产生的酶系作用于中药底物, 以期产生新的活性成分,提高中药药效, 降
低中药不良反应,去除中药中的大分子杂质和将其作为研究药物代谢机制的辅助手段。综述了微生物在中药生物
转化中的应用及研究概况,并对其发展前景进行了展望。利用微生物对中药进行转化是中药高效利用的一条新思
路,也符合中药生产现代化和产品国际化的发展要求。
关键词:微生物;中药;生物转化;中药现代化
中图分类号: R284 文献标识码: A 文章编号: 025322670( 2009)0120149204
#149#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 1期 2009 年 1 月
¹收稿日期: 2008206213基金项目:中科院知识创新工程重要方向项目( KSCX22YW2G2037) ;国家科技基础条件平台建设项目( 2005DKA2120604)作者简介:阮晓东( 1982 ) ) ,男,内蒙古赤峰市人,硕士研究生,研究方向为中药微生物转化与污水治理。
T el : ( 024) 83970380 E2mail: rux ido@163. com
* 通讯作者 张惠文 T el: ( 024) 83970377 E2mail: huiwen_zhang@yahoo. com. cn
Application in biotransformation of Chinese materia medica by microorganisms
RUAN Xiao2dong1, 2 , ZHANG Hui2wen1 , CAI Ying2hui1, 2 , WANG Yi2chun3 ,
SUN Dong2xue3 , HUANG T ing3
( 1. Institute of Applied Ecology, Chinese Academy of Sciences, Shenyang 110016, China; 2. Graduate School of Chinese
Academy of Sciences, Beijing 100049, China; 3. Shenyang Pharmaceutical Univer sity, Shenyang 110016, China)
Key words: microorganism; Chinese materia medica ( CMM) ; biot ransformation; modernizat ion
of CMM
中药是我国的民族瑰宝,也是世界传统医学中重要的组
成部分,正受到各国人民和研究人员的关注和重视。目前各
国都在从中药等天然产物中寻找有效药源。但由于传统中
医理论与现代科学技术脱节及中药研究手段相对落后等原
因,中药资源的开发受到很大限制。
中药天然化合物一般都结构复杂,用化学方法进行结构
改造会遇到种种困难。而应用生物转化的方法处理中药中
的化学成分,修饰它们的结构或活性位点, 可以获得更多新
的活性化合物用于新药开发。微生物转化法是目前对中药
进行生物转化最主要的方法。
1 微生物对中药的生物转化
微生物转化中药的本质是利用微生物体系产生的酶对
外源性中药底物进行结构转化的生物化学过程[ 1]。微生物
转化中药具有以下特点: ( 1)微生物转化酶系广泛。微生物
在生长过程中会产生多样的酶系,如纤维素酶、木质素酶、淀
粉酶、蛋白酶、脂酶等,目前已发现了 3 000 余种能催化各种
化学反应的酶[2]。微生物丰富而强大的酶系构成了高效生
物催化体系的核心,且微生物的酶系所催化的反应很多是一
些化学合成难以进行的反应。( 2)反应选择性强。具体来讲
主要包括化学选择性、非对映异构体选择性、区域选择性、面
选择性、对映异构体选择性以及立体选择性[3] ,同时微生物
转化修饰中药底物某一基团时对不需要转化的基团无需保
护,显示出极高的选择性。( 3)反应条件温和。由微生物所
介导的转化反应一般都在常温、常压下进行, 运行操作的设
备也比较简便,产生的公害少, 一般不造成环境污染, 后处理
也很简单。中药底物在转化过程中可以最大限度地保护中
药中活性成分免遭破坏, 可有效解决中药在煎、煮、蒸、浸等
传统工艺中活性成分难以最大限度提取的难题。( 4)优化条
件可使转化率提高。微生物转化中药底物的过程中易受到
底物溶解度低,底物和产物抑制微生物酶活性和产物进一步
降解等影响。为了提高转化率, 可以从诱导物和底物的添
加,表面活性剂的添加, 碳源、氮源、无机盐,微量元素和酶的
抑制剂以及微生物细胞和酶的固定化,反应体系等方面进行
选择优化。
此外,微生物转化中药的反应可以被看作微生物发酵过
程,所以可以连续进行。同时由于设备和原料简单易得,生产成
本较低,可进行工业化规模生产。随着当代生物技术的发展, 溶
剂工程、原生质体及其融合、诱变和基因重组等新技术也引入了
中药的微生物转化研究中,这不仅增加了合成中药衍生物的多
样性,也为发现新的生理活性物质提供更多的可能性[ 3]。
2 微生物在中药生物转化中的应用
应用微生物来转化中药的研究开始于 20 世纪 80 年代,
经过多年的研究, 目前该项技术在中药炮制、中药前体化合
物的转化、去除中药中杂质和中药天然化合物代谢研究等诸
多领域都取得了可喜的进展, 同时也为是中药现代化的研究
提供了基础。
2. 1 提高中药药效:对中药进行微生物转化可在几个方面
提高中药药效, 如提高活性成分的量, 改变中药活性成分的
比例, 生物转化体系产生的次级代谢产物以及中药的有效成
分发生复方协同作用等。薛慧玲等[ 4] 用筛选获得的B2葡萄
糖醛酸酶产生菌 HQ210 对黄芩中的主要前体物质黄芩苷进
行发酵转化, 转化后黄芩素得率是原药材中的 5. 3 倍, 有效
成分得到浓缩。而陈永强等[ 5]通过筛分到的一株产B2葡萄
糖醛酸酶的黄曲霉 HG12 对甘草进行液体发酵炮制,发现甘
草经黄曲霉 HG12 转化作用后,甘草中的甘草酸水解为甘草
次酸。动物药效学实验证明发酵后甘草的抗炎、镇痛活性较
未发酵甘草有显著性提高, 并且起效迅速。杨红亚等[ 6]用筛
选到的米根霉对薏苡仁进行了生物转化, 发现通过转化能明
显提高其甲醇总提取物对 A549 肺癌细胞的细胞毒作用, 说
明薏苡仁经微生物转化处理后, 可以提高其药用价值。在中
药炮制过程中微生物转化也得到了越来越多的应用,任莉颖
等[ 7]通过微生物转化反应炮制红花, 使红花有效成分的酚羟
基的数目大幅度提高, 进一步提高了红花抗氧化性和生物利
用率。
2. 2 产生新的活性成分:中药活性成分一般结构复杂,常有
多个不对称碳原子, 利用化学合成来进行结构修饰存在着得
率低、反应专一性差、副产物多等缺点。而利用微生物进行
转化往往易于生成新颖的化学结构, 很多转化产物往往具有
新的活性, 从而为新药开发提供了难得的先导化合物[ 8]。王
永宏等[ 9]筛选了一株高产B2葡萄糖苷酶的青霉菌株,对栀子
进行发酵转化, 发酵条件优化后 B2葡萄糖苷酶酶活可达到
8. 2 L/ mL,栀子中主要成分京尼平苷转化成药效更强的京
尼平, 且京尼平苷的转化率达到 95% 以上。吴秀丽等[10] 发
现真菌菌株 EST2I 与 EST2II能产生特异性水解 C26 位葡萄
糖的B2葡萄糖苷酶可以将人参皂苷 Rg1 定向转化为稀有的
人参皂苷 F 1。而张卉等[11]使用微紫青霉对莪术醇进行了转
化, 发现微紫青霉将莪术醇转化为 152羟基莪术醇, 转化率达
到 24% , 且转化产物为未见文献报道的新化合物, 体外试验
表明其对副流感病毒、呼吸道合孢病毒和单纯疱疹病毒 I 型
有较好的抑制作用。
#150# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 1期 2009 年 1 月
2. 3 降低中药不良反应:微生物在转化过程中可以通过对
中药有毒物质进行分解,或对中药有毒活性成分进行结构修
饰从而降低药物的不良反应[ 12]。五倍子的主要成分为五倍
子鞣质、没食子酸等, 具有收敛止泻、止血的作用, 但鞣酸在
肠道内会结合食物中的蛋白质,可引起部分患者服用后食欲
不振的不良反应。研究人员采用含有根霉菌的酵曲发酵五
倍子,发酵后能显著提高五倍子的收敛作用, 并降低或消除
了由于鞣酸引起的不良反应[ 13]。由于马钱子也是一味剧毒
药,因此限制了其临床应用。目前马钱子主要用砂烫法和油
炸法降低毒性。潘扬等[14] 通过真菌对马钱子进行/ 双向发
酵0 , 结果发现发酵后马钱子类生物碱成分发生了质和量的
明显变化,揭示了此项技术在马钱子的减毒增效研究中的重
要意义。喜树碱具有较强的抗肿瘤活性,但会引起严重的不
良反应,如胃肠毒性、骨髓抑制和出血性膀胱炎等,制约了临
床上的应用。朱关平[ 15]采用无毒黄曲霉菌, 可将喜树碱转
化为毒性很低、对多种癌症具有显著疗效的 102羟基喜树碱,
且转化率达 50%以上。
2. 4 去除中药中的大分子杂质:中药中除有效成分外还含
有许多杂质成分,除去中药中的杂质对减小制剂使用量、降
低制剂吸湿性和提高药品稳定性等具有重要意义[ 16]。在中
药制剂的前处理研究中, 有些大分子杂质较难剔除, 而利用
微生物来进行大分子杂质的除杂有较好的特异性。如在对
中药多糖类物质的研发中常会遇到蛋白质杂质的干扰, 为此
通过利用产水解酶和蛋白酶的菌株, 能较好地除去这类杂
质,使多糖得率大大提高。而利用产糖苷水解酶的菌株除去
多肽、蛋白类药物中的糖类杂质,使小分子活性物质由于其
更易于通过血脑屏障而与人体细胞蛋白结合,大大提高中药
的药效[17]。对中药进行微生物转化还在于转化过程具有保
留更多有效成分以及部分脱色的特点, 且有效成分损失少、
工艺流程缩短。
2. 5 作为研究药物代谢机制的辅助手段:很多药物在微生
物体内的转化与在人体的代谢机制相类似,且转化产物的分
离则相对简单,因此微生物转化可用于辅助分析中药代谢的
微量甚至痕量产物[ 18] , 以便充分了解药物在体内的转化过
程。郭永超等[ 19]用小克银汉霉菌对马兜铃酸 A( aristolochic
acid A)进行了代谢转化研究, 发现微生物转化产物和哺乳
动物体内的代谢产物马兜铃酸 A 的氧去甲基化物非常相
似,小克银汉霉菌可以作为研究马兜铃酸 A 代谢物的一个
体外模型。Ma等[ 20]用短刺小克银汉霉对美托洛尔( Meto2
prolol)进行了代谢转化研究, 通过液相色谱2质谱串联法检
测发现短刺小克银汉霉转化产物和哺乳动物体内的代谢产
物非常相似,美托洛尔被转化为 7 种代谢产物, 其中 5 种与
哺乳动物体内的代谢产物相同, 另外 2 种是新的代谢产物。
李丽等[21]利用紫微青霉对左旋四氢巴马汀进行了转化研
究,分离并鉴定了 3 个转化产物,并利用该模型对左旋四氢
巴马汀在大鼠体内的代谢产物进行了研究,初步鉴定了其中
6 个代谢产物。该研究进一步表明利用微生物模型研究中
药活性化合物的体内代谢的优势。
3 微生物转化中药的发展趋势
微生物转化中药具有独特的优势, 用微生物来进行中药
生物转化的研究在很大程度上加快了中药新药的开发和中
药现代化的进程, 特别是在提高中药治疗效果、中药剂型改
进、创制新药等方面提供了新的技术手段。但目前绝大部分
研究工作仍处在实验阶段, 缺乏工业化生产的实例。为了更
好地利用微生物来转化中药, 为人类的健康做出更大的贡
献, 许多问题有待进一步研究。
3. 1 新型生物转化菌种的筛选:优良菌种的选育是微生物
转化中药生产的关键和基础。目前应用于中药转化的菌种
主要是从自然环境中分离得到的细菌及真菌, 其中真菌由于
营养要求低, 适应环境能力和繁殖能力较强, 培养和保藏条
件也很简单, 在中药生物转化上的应用越来越广泛[22]。但
就所应用微生物的种类而言, 也只是占目前已知的微生物种
类的很小一部分, 还有大量的可利用菌种有待去发现并加以
利用。此外, 微生物菌种在转化中还多是以单一菌种进行发
酵应用, 而多菌种混合发酵有更强的生物转化能力[23]。但
筛选能够混合发酵的菌种难度也更大, 所以也要加强对混合
发酵转化菌种的筛选和研究。除了在自然环境中分离筛选
具有优良转化性能的菌株外, 利用物理化学诱变技术、原生
质体融合技术或基因工程技术进行优良菌种的选育也是未
来发展的方向。
3. 2 生物转化机制研究:中药成分复杂, 目前转化的研究对
象包括中药中的醌类、苯丙素类、黄酮类、萜类、三萜类、甾体
及生物碱类等几乎所有类型的中药成分[ 24]。在中药的微生
物转化过程中, 微生物丰富而强大的酶系是使中药成分发生
化学反应的物质基础, 但在确定了中药活性成分和转化产物
的对应关系的基础上, 如何从细胞和分子水平阐明转化的反
应机制是更深层次的问题之一。这不仅需要鉴定反应的中
间代谢产物, 还需要推测可能的反应历程, 确定生物转化反
应的关键酶及其基因序列, 进行关键酶的分离以及酶在组织
和亚细胞中的定位等。所以生物转化机制的研究进行具有
多学科性特征, 因此在对现有微生物转化反应的机制探索过
程中需要微生物学、中药学、分子生物学和代谢工程等多学
科的协同研究, 努力探索生物转化规律, 为中药的生物转化
的进一步发展开辟空间[ 25]。
3. 3 微生物转化过程的优化与放大:中药的微生物转化与
常规的发酵过程相比有一定的差异。在转化过程之中很多
因素都能够影响微生物进行生物转化的效果, 如中药底物的
溶解性、微生物细胞通透性、关键酶的酶量、关键酶的存在位
置、副反应的存在、酶的诱导作用、转化过程中培养基的 pH
值变化等[ 26]。特别是中药底物在水相的低溶解性使传质成
为影响转化率的重要因素。为了提高菌种转化反应的专一
性, 获得更多的目的产物,除了选育优良的菌种外 ,还应对微
生物转化过程进行优化与放大。这一方面需要加强对转化
微生物生长繁殖和新陈代谢规律的研究, 优化培养条件, 提
高对转化过程动态监控的水平;另一方面也要在发酵工艺上
采用一些新技术, 如固定化细胞转化技术、原生质体转化技
#151#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 1期 2009 年 1 月
术、双水相转化技术、静息细胞转化技术、超临界流体技术、
有机介质转化技术和磁化水处理等,这些技术在增加底物溶
解性、强化传质、提高过程转化率方面取得了一定的效
果[27]。但要真正使微生物转化中药达到工业化生产, 还需
要发酵工程、生化工程、化学工程以及酶工程等技术的综合
运用。
3. 4 微生物对中药全成分的生物转化:微生物对中药全成
分的生物转化是将中药中的多种成分加入到微生物转化体
系中,利用微生物产生的酶对所加入的多种成分同时进行生
物转化[28]。微生物对中药全成分的生物转化有很长的应用
历史,如传统中药神曲、半夏曲、淡豆豉、六味地黄丸等, 这些
药物经微生物全成分生物转化后均提高了药效或产生了新
的药理活性[29]。微生物对中药全成分的生物转化适合于对
有效成分还不十分清楚的中药和一些靠复合成分起作用的
中药进行研究,以期提高中药已有的活性, 降低不良反应, 发
挥传统中药中多成分整体协调作用和为中药深加工提供有
效的方法。其中建立快速、高效、廉价的药物筛选模型是微
生物对中药全成分转化能否成功的重要因素,而是否基于微
生物对中药全成分转化过程中医药理论中是决定转化物能
否应用于治疗实践的重要环节。
3. 5 微生物生物转化模型的研究:将微生物转化模型引入
中药及其活性成分的体内代谢研究是一个重要的研究方向。
在很多情况下,微生物转化与哺乳类动物代谢途径相平行,
特别是丝状真菌,具有与哺乳动物药物代谢酶功能非常相似
的细胞色素 P450 酶系和葡萄糖苷酸酶等[ 30]。因此根据母
体药物的化学结构和微生物转化实验的结果,可部分地预测
哺乳动物体内药物代谢反应的类型及转化顺序,故微生物转
化体系可作为预测药物代谢与毒理学方面的体外模型。利
用微生物转化体系作为药物代谢的模型具有很多优势, 如成
本低、易于控制、易调节, 可激活菌体内其他单羟化同工酶,
可以较大规模地制备某种产物纯品,可以使用较高的底物浓
度等。目前利用高效液相色谱2二极管阵列检测技术
( H PLC2DAD)和 LC2MS,将转化结果与体内代谢结果进行
比对,利用/ 微生物转化模型0模拟中药活性成分在哺乳动物
体内的代谢已取得一定的进展[ 31]。微生物转化模型的研究
也能为阐明中药体内发挥作用的物质基础提供有益的探索。
4 结语
我国有悠久的中药使用历史,开展中药成分的微生物转
化研究可以发挥我国传统中医药的理论和生物资源丰富的
优势,为中药新药研究开发开辟新的道路, 对形成具有自主
知识产权的新药具有极其广阔的前景。中药的微生物转化
需要微生物学、中药学乃至药物代谢工程学等多学科参与进
行,涉及到多学科多领域的交叉发展, 这为科研工作带来了
新的机遇与挑战。我国对于中药微生物转化的系统研究起
步较晚,与国外相比存在着一定的差距。但随着相关学科的
发展和科研成果的不断涌现,这一技术必将会拓展广阔的发
展空间,并在中药新药研究开发中占有越来越重要的地位,
为推进中药现代化和国际化进程和提高我国中药行业的国
际竞争力发挥更加重要的作用。
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#152# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 1期 2009 年 1 月