全 文 ：中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第5期2007年5月·789·
贯叶金丝桃素及其衍生物的合成与神经药理学研究进展
梁颖华，王冬梅。，杨得坡，郭镇明，李文敏
(中山大学药学院生药学与天然药物化学实验室，广东广州 510080)
摘要：贯叶金丝桃素是抗抑郁植物药贯叶连翘及其制剂的重要活性成分，具有独特的acylphlorogluciol结构，但
其遇光、氧气、热极易发生化学氧化降解。贯叶金丝桃素除具有抗抑郁作用外，还具有抗肿瘤、抗菌、抗阿尔茨海默
病、促进学习记忆等多方面的药理活性，是目前国际上研究的热点天然药物之一。综述近年来贯叶金丝桃素的结构
修饰与改造的研究进展，总结了贯叶金丝桃素及其衍生物在抗抑郁、抗阿尔茨海默病等方面的神经药理活性，并在
此基础上展望了以贯叶金丝桃素为先导化合物开发新药的研究前景。
关键词：贯叶金丝桃素；抗抑郁；阿尔茨海默病}神经药理学
中圈分类号：R282．71 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)05—0789一03
Advancesinstudiesonsynthesisandneuropharmacologyofhyperforinanditsderivatives
LIANGYing—hua，WANGDong—mei，YANGDe—po，GUOZhen—ming，LIWen-min
(LaboratoryofPharmacognosticsandNaturalDrugChemistry，SchoolofPharmaceuticalSciences，
SunYat—senU iversity，Guangzhou510080，China)
Keywords：hyperforin；antidepression；Alzheimer
7
Sdi ease( D)；neu opharmacology
贯叶金丝桃素(hyperforin，HF)是贯叶连翘花枝中的脂
溶性成分，也是贯叶连翘及其制剂抗抑郁的重要活性成分之
一[1]，同时还具有抗肿瘤、抗菌、抗阿尔茨海默病与促进学习
记忆等多方面的药理活性[2~5]，是目前国际上研究的热点天
然药物之一。
HF因其独特的结构、显著的药理活性、丰富的天然资
源而有着广阔的开发前景。但其对光、热和氧气极其敏感，常
温下存放几个星期甚至几天便完全被氧化[6]。HF的高度不
稳定性对该化合物的深入研究和药用开发造成了一定的艰
度。因此，对其进行结构修饰与改造，使其能在常态下保持稳
定的化学特性，并保留着增强原有的药理活性，具有重要的
意义。
本文就近10年来对HF进行结构改造的研究报道进行
了总结，并综述了HF及其衍生物抗抑郁、抗阿尔茨海默病
的神经活性及作用机制，以期进一步推动对HF及其来源植
物贯叶连翘的研究、开发和利用。
1贯叶金丝挑素衍生物的合成
贯叶金丝桃素及其衍生物的结构见图1。HF分子结构
(图1一a)中的烯醇式的p_二酮体系是HF化学性质不稳定的
根源，因此通过化学修饰来改变烯醇式结构是衍生化该化合
物的主要思路；此外，HF母核上的异戊烯基侧链也是造成
HF性质不稳定的因素。目前对HF的衍生化研究包括烷基
化、酯化、氧化、还原及成盐，各衍生物在常态下的化学性质
均十分稳定。
1．1 醚类衍生物：Verotta等口]用HF(图1一a)与重氮甲烷或
甲醇反应生成了在C一7氧原子上烷基化的HF甲醚(图1-b)，
HF与NaH及碘甲烷在DMSO溶液中反应则生成了C一8位
上引入甲基的产物(图1一c)。在0一还是C一上发生烷基化取决
于反应试剂的亲电性及空问排列的要求，璧氮甲烷作为强亲
电子试剂与氧原子反应，而碘甲烷则优先与碳原子反应。
圈1贯叶金丝槐素及其甲基化衍生物
Fig．1Hyperforinanditsmethylatedderivatives
1．2酯类衍生物：用酰氯或酸酐对HF的C一7位上羟基酰
化可得到相应的酯。虽然HF是一个互变异构体(图2)，酯化
可能发生在C一7或C一9的羟基上，然而实际反应中只有7位
上的羟基被酪化[7]，可能由于酯化另一异构体(7一O一△8)需
要剪切烯醇羟基与C一2位上侧链羰基(C一10的分子内氢键，
因此在动力学上不利于反应的进行。
Verotta等[7]在HF的吡啶溶液中加入相应的酰氯或酸
酐，室温搅拌30min后反应完全，分别制备得到贯叶金丝桃
收稿日期：2006—09—13
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30470188)；教育部高等学校骨干教师资助计划项目(2000)
作者简介：梁颖华(1982一)，女，广东省广州市人，在读硕士生，主要从事天然药物的研究与开发。
*通讯作者王冬梅Tel：(020)87333159E—mail：Isswdm@mail．sysu．edu．an
万方数据
·790· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第5期2007年5月
图2贯叶金丝桃素结构的互变异构现象
Fig．2Tautomerismofhyperforinstructure
素乙酸酯、贯叶金丝桃素3，4，5一三甲氧基苯甲酸酯和贯叶金
丝桃素2，4一二硝基苯甲酸酯。
1．3盐类衍生物：HF具有弱酸性，可与碱金属(钠、锂、钾
等)及有机胺反应成盐，盐与酸反应又可重新得到HFC“。此
方法可用于提纯、保存HF，也可通过与具有药理活性的含氮
化合物成盐而达到增强药效的目的。
1．4还原衍生物：Bombardelli等凹1采用不同性质的催化剂
分别制备了四氢贯叶金丝桃素、八氢贯叶金丝桃素、十二氢
b
贯叶金丝桃素、八氢贯叶金丝桃素乙酸酯。使用钯碳或阮内
镍为催化剂，可以将HF的异戊二烯侧链催化氢化还原，生
成八氢衍生物。使用氢化物如NaBH。、Redal、Vitride、
LiAlH。为催化剂，可以将HF的C一1和C一10位的酮基还原
成羟基，转化成四氢衍生物。HF十二氢衍生物可以通过将
HF八氢衍生物C一1和C一10位的酮基还原成羟基而得到。
1．5 卤代衍生物：在HF的C一8位上引入卤素可以获得HF
或其还原衍生物的卤代产物。Bombardelli等[93用Ⅳ一氯琥珀
酰亚胺或Ⅳ一溴琥珀酰亚胺为卤化剂，制备了8一氯贯叶金丝
桃素、8一溴贯叶金丝桃素、8一氯八氢贯叶金丝桃素、8一溴八氢
贯叶金丝桃素。
1．6氧化衍生物：、Verotta等[73用m—CPBA(或臭氧、TBHP、
H：O。)氧化HF-N，N一二环己基胺盐得到HF的半缩醛衍生
物(图3_a)；以DDQ等金属氧化剂处理HF一Ⅳ，Ⅳ一二环己基
胺盐得到其中一个异戊烯基侧链发生闭环反应的吡喃衍生
物(图3_b)和呋喃衍生物(图3一c)；以PDC为氧化剂得到上
述吡喃衍生物和呋喃衍生物以及8一羟基贯叶金丝桃素(图
3一d)和羟基呋喃衍生物(图3一e)。
图3贯叶金丝桃素氧化衍生物
Fig．3Oxidatedderivativesofhyperforin
2贯叶金丝桃素及其衍生物的神经药理活性
2．1抗抑郁作用
2．1．1贯叶金丝桃素抗抑郁的作用机制：HF已经被证实为
贯叶连翘及其制剂抗抑郁活性的主要药效成分。大部分的抗
抑郁药通过竞争转运蛋白的结合位点选择性地抑制神经递
质的重吸收，但HF却同时是多种神经递质包括5一羟色胺
(5一HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)、y-氨基丁酸
(GABA)和L一谷氨酸的非竞争性重吸收抑制剂[1⋯，且HF在
大脑中浓度远低于与神经递质结合所需的浓度，这表明HF
以一种新的作用机制发挥作用[11’”]。
研究发现，HF可降低突触体细胞钠离子浓度梯度，消除
神经递质转运蛋白运作的驱动力[1朝；降低突触囊泡的跨膜
pH梯度[1“，阻断单胺类递质重吸收的主要动力；开放突触前
钙通道，促进神经递质释放[153；HF还可改变神经元细胞膜
的流动性u“。
最新的研究还表明，HF影响细胞膜内外离子水平的作
用可能是由于其通过酪氨酸激酶相关的磷脂酶C一7信号通
路激活了非选择性阳离子通道TRPCIl“”]。Treiber等[163用
La3+及Gd抖阻断TRPC，能阻止HF诱导的Na+、Ca2+内流，
并减弱HF抑制单胺重吸收的效应。由于哺乳动物细胞的
d
，
TRPC通道主要由酪氨酸激酶受体经磷脂酶C一7信号通路
激活，用酪氨酸激酶或磷脂酶C的抑制剂作用于细胞，均可
抑制HF诱导的阳离子内流n“。
2．1．2贯叶金丝桃素衍生物的抗抑郁活性：HF衍生物具有
良好的稳定性，比HF及贯叶连翘醇提物具有更强的抗抑郁
活性，其在体外虽对5一羟色胺受体不显示活性，而在体内则
活性很高，且具有较强的剂量依赖性[”]。Verotta等[73以体外
大鼠脑突触体重摄取抑制实验评价HF醚类衍生物、酯类衍
生物、氧化衍生物等共9个化合物的抗抑郁活性，结果表明，
各衍生物对重摄取5一羟色胺的抑制作用均大大低于HF。
Bombardelli等[8]以大鼠的强迫性游泳和获得性无助抑郁模
型对HF衍生物进行活性评价。结果表明，HF的卤代衍生
物、酯类衍生物、还原衍生物具有比HF更强的抗抑郁、抗焦
虑和抗神经变性活性[8’9]。
2．2抗阿尔茨海默病作用
2．2．1贯叶金丝桃素抗阿尔茨海默病的作用机制：研究发
现，(Alzheimer’Sdisease，AD)在尸体解剖中可以发现大量
的细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠绕，其中，胞外的老年
斑由p淀粉样蛋白(p—amyloidpeptide，Ap)聚集而成。Ap的
积聚具有神经元毒性，被认为是AD病理的始发因素和中心
万方数据
中草喃 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第5期2007年5月·791·
环节[”]。
A口是由淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein，
APP)水解产生的多肽。APP的水解有2种途径：p_分泌酶作
用于APP后产生的C99肽，再经■分泌酶水解后产生具细胞
毒性的A口；a一分泌酶作用于APP后产生无细胞毒性的可溶性
淀粉样前体蛋白(solublefragmentofAPP，sAPP)。由于a一
分泌酶的剪切位点在Ap肽内部，因此剪切后不会产生Ap口]。
HF可影响APP的加工过程，诱导APP经a一分泌酶剪切
生成sAPP，从而可抑制Ap的形成。Froesfl等[2叩用HF钠盐
处理转染APP基因的PCI2细胞，结果表明HF可迅速降低
分泌到培养基中的APP的量，同时提高了sAPP的分泌量。
乙酰胆碱作用于M受体可激活蛋白激酶C一7(PKC一7)，
从而激活a一分泌酶。Chatterjee等[6]分别测定经HF及其盐
类衍生物作用后的PKC一7活性和a一分泌酶活性，证明HF可
激活PKC一7及a一分泌酶。然而，作为PKC激动剂的佛波醇
酯虽可提高sAPP的量，但短期内不能降低APP的水平[2“，
而HF不仅可提高sAPP的分泌量，更可迅速降低分泌到培
养基中的APP的量，提示HF不仅作用于a一分泌酶，还可能
作用于APP加工的其他环节。
2．2．2贯叶金丝桃素衍生物抗阿尔茨海默病的活性：以对
sAPP释放量的影响为评价指标，HF卤代衍生物显示哭蹴阿
尔茨海默病具有比HF更显著的活性[93；HF还原衍生物及
其盐或酯亦显示具有比HF更显著的抗阿尔茨海默病
活性‘“。
乙酰胆碱酯酶抑制剂可通过提高乙酰胆碱水平而激活
a一分泌酶，因此有治疗AD的作用。HF或其八氢还原衍生物
与具有乙酰胆碱酯酶抑制剂活性的胺成盐后，其促sAPP释
放的活性可进一步增强[6’2“。
3结语
HF来源于天然植物，毒性低、副作用小，在贯叶连翘中
量较高(o．8％～7．2％)，具有抗抑郁、抗阿尔茨海默病、促进
学习记忆、抗感染、抗肿瘤、抗氧化、抗菌等多方面的药理活
性，在新药研制与临床应用方面具有非常广阔的前景。
HF的不稳定性及其诱导药物代谢的特点使其应用受到
一定的限制。对HF进行结构修饰与改造可望得到化学性质
稳定、不诱导肝药酶活性并保留母体化合物药理活性的衍生
物。已经研究合成的部分衍生物已表现出良好的稳定性及更
优越的药理活性，但其药动学行为尚待进一步研究。
对HF的药理学研究目前主要集中在抗抑郁作用上，但
其作用机制至今尚未完全清楚，仍需进行进一步的深入探
讨。研究显示HF可在较低的浓度下产生明显的药理活性，
并显示HF可能作用于细胞的信号传导通路。
HF及其衍生物的药理活性、作用机制、药动学等方面的
研究对开发新药物和新剂型，提高药效和生物利用度有着极
大的促进作用。以HF为先导化合物开发新药，对抑郁症、阿
尔茨海默病这两种严重威胁人类生命健康且迄今未有有效
方法医治的疾病的预防和治疗具有重要的现实意义；对HF
及其来源植物贯叶连翘的大力开发，将具有良好的社会效益
和经济效益。
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贯叶金丝桃素及其衍生物的合成与神经药理学研究进展
作者： 梁颖华， 王冬梅， 杨得坡， 郭镇明， 李文敏， LIANG Ying-hua， WANG Dong-mei，
YANG De-po， GUO Zhen-ming， LI Wen-min
作者单位： 中山大学药学院,生药学与天然药物化学实验室,广东,广州,510080
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(5)
被引用次数： 11次

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