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Absorption kinetics of breviscapine in intestine of rats in situ

灯盏花素大鼠在体肠吸收动力学研究



全 文 :·1036· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第7期2007年7月
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灯盏花素大鼠在体肠吸收动力学研究
许英爱,范国荣。,高 申,洪战英
(第二军医大学药学院,上海200433)
摘 要:目的研究灯盏花素在大鼠肠道的吸收动力学。方法进行大鼠在体肠循环灌流肠吸收实验,HPLC法测
定灯盏花乙素,研究灯盏花素在小肠和结肠的吸收情况,并分别考察不同质量浓度和不同pH对小肠吸收的影响。
结果胆管结扎与胆管不结扎的实验组之间,吸收速率常数(志。)和吸收百分率均有显著性差异,在小肠和结肠的
志。分别为(o.1071±0.013o)和(o.0707±0.0089)h_1;灯盏花素在不同质量浓度下,未发现饱和现象,其愚。几
乎保持不变,在pH6.O~7.4,灯盏花素的吸收不受pH的影响。结论灯盏花素在小肠的吸收多于在结肠的吸收,
其吸收机制为被动扩散,吸收过程为一级动力学过程,提示灯盏花素可以被制成口服缓释剂型。
关键词:灯盏花素;在体;肠吸收
中图分类号:R285.61 文献标识码:A 文章编号:0253—2670(2007)07—1036—04
Absorptionkineticsofbreviscaoineinint stineofratsinsitu
XUYing—ai,FANGuo—rong,GAOShen,HONGZhan—ying
(SchoolfPharmacy,SecondMilitaryMe icalUniversity,Shanghai200433,China)
Abstract:ObjectiveToinvestigatetheintestinalabsorptionkineticsofbreviscapineinrats.Methods
Theintestinalabsorptioninsmallintestinea dcolonfratsinsituwasinvestigatedusingcircular
perfusionandHPLCmethods.Theinsituabsorptionofscutellarininthesmallintestinewastudiedan
theffectsontheintestinalabsorptionwerebservedatthevariousconcentrationsandifferentpHvalues
usingthesamemethods.ResultsTheresultsshowedthatherew resignificantdifferencesi both
absorptivepercentageandabsorptionrateconstant(愚。)inthesmallintestinebetweenthexperimental
groupsofratswithandwithoutbileductbeingligated.Theabsorptionrateconstantsi smallintestine
收稿日期:2006—1i-14
基金项目:上海市药物(中药)代谢研究技术平台建设(03JCl4005)
作者简介:许英爱(】974一),女,在读博士研究生。
*通讯作者范国荣Tel:(021)25070388E—mail:guorfan@yahoo.com.ca
万方数据
中草芮 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第7期2007年7月·1037·
andcolonwere(O.1071土0.0130)and(0.0707± . 089)h~,respectively.Nosaturati nphe omenon
occurredank。wasalmostkeptunchangedatdifferentco centrationsofbreviscapine.Theabsorptionof
breviscapinewasnotinfluencedbypHvaluesrangingfrom6.0to7.4.ConclusionTheresultsindicates
thatbreviscapineisabsorbedmoreinsmallintestinehanincolon.Theabsorptionofbreviscapine
compliedwiththepassivediffusionmechanismandfirstorderkinetics.Inconclusion,theseresultssuggest
thatbreviscapinecouldbepreparedinoralsustained—releasedosageform.
Keywords:breviscapine;insitu;intestinalabsorption
灯盏花素是灯盏花甲素和灯盏花乙素(4’,5,6一
三羟基黄酮一7一葡萄糖醛酸苷,又名野黄芩苷,
scutellarin)的混合物,其主要成分为灯盏乙素[1],
约占95%,其口服制剂的生物利用度低口],并且在
体内消除迅速‘3’4|。20世纪70年代经临床验证对高
血压、脑溢血、脑血栓形成、脑栓塞多发性神经炎、慢
性珠网膜炎及其后遗症具有较好疗效,并对风湿病、
冠心病也有一定疗效[5]。因此引起人们对该成分研
究的广泛兴趣。为了探明其肠吸收情况,本实验采用
大鼠在体肠循环灌流的方法,在结扎胆管与不结扎
胆管、不同pH条件和不同质量浓度条件下对灯盏
花素的小肠吸收动力学和结扎胆管的条件下结肠吸
收动力学进行研究,为灯盏花素新剂型的研究奠定
理论基础。
1材料与方法
1.1实验动物:SD大鼠,雌雄各半,体重220~250
g,上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。
1.2仪器与试药:HL一2型恒流泵(上海沪西分析
仪器有限公司);日本岛津LC--IOATVP高效液相
色谱仪;EclipseXDB—C18柱(150mm×4.6mm,
5弘m,美国安捷伦公司);0.45弘m微孔滤膜(上海
安谱科学仪器有限公司)。灯盏花素原料药(含灯盏
乙素96.28%,云南玉溪万方天然药物有限公司);
灯盏花乙素(野黄芩苷,质量分数>98%,中国药品
生物制品检定所);乌拉坦(国药集团化学试剂有限
公司);含无水Na2S03的Lock’s缓冲液,pH6.0、
6.8、7.4(每1000mL内含无水Na2S032 g,用
1.0mol/LHCl调pH);甲醇、醋酸(色谱级,美
国),其他试剂均为分析纯。
1.3供试药液的配制:精密称取灯盏花素10mg,
用100mL含无水Na2S03的Lock
7
s缓冲液(pH
6.8)溶解、定容,即得质量浓度为100pg/mL的供
试液。
1.4 大鼠在体灌流肠吸收实验:选实验前禁食
16~18h(自由饮水)的大鼠,术前1hip20%乌
拉坦0.6mL/100g麻醉后固定在手术台板上,体
温保持在37℃。沿腹中线剪开腹部,开口约3cm,
结扎胆管组结扎胆管。小肠段是自幽门1cm处开
始量取约30cm的肠段,结肠段是自盲肠后段开
始。在所考察肠段的两端各插入直径约0.5cm的
塑料管插管,扎紧,用40mL、37℃生理盐水冲洗
净肠内容物,用空气将生理盐水排净。取40mL保
持在37℃的供试药液,以4mL/min快速循环10
min,取样1mL,补加1mL含无水Na2S03的
Lock7s缓冲液,此时记时为0min,将流速调至2
mL/min,分别于回流30、60、90、120、150、180min
取样1mL,同时补加等体积的含无水Na。SO。的
Lock
7
s缓冲液。所取回流液经0.45弘m微孔滤膜滤
过,取续滤液,进行测定。实验结束后,在一玻璃板上
滴加37℃空白回流液,将各肠段沿插管两端剪下,
轻放于液滴中,测量肠段长度,并测量剩余回流液的
体积。
1.5 回流液体积的计算:用pH6.8含Na。SO。的
Lock7s缓冲液循环,先使大鼠小肠充满缓冲液,记
下最初循环液总体积y。,以后每隔30min记录循
环液体积y。循环液体积减少的量(y—y。)近似等
于水分吸收的量。
1.6不同pH条件下灯盏花素的肠吸收:分别选用
pH值为6.0、6.8、7.4的100tlg/mL的供试药液
40mL同法循环3h,将大鼠胆管结扎,其他步骤同
1.4项。
1.7不同质量浓度条件下灯盏花素的肠吸收:分别
用质量浓度为50、100、150弘g/mL的供试药液
40mL(pH6.8)同法循环3h,将大鼠胆管结扎,
其他步骤同1.4项。
1.8 回流液中灯盏花乙素的HPLC测定
1.8.1色谱条件:色谱柱为EclipseXDB—C。。柱
(150mm×4.6mm,5肛m);流动相为甲醇一水一冰醋
酸(35:61:4);检测波长335nm;体积流量
1.0mL/min;柱温30℃;灵敏度0.05AUFS;进样
量20肛L。
1.8.2灯盏花乙素标准曲线的制备:配制质量浓度
为1mg/mL灯盏花乙素溶液,精密吸取适量配成
质量浓度为5、10、20、50、100、200、300Ftg/mL的供
万方数据
·1038· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第7期2007年7月
试品溶液,分别测定峰面积。以浓度(C)为横坐标,
峰面积(A)为纵坐标,进行线性回归,得线性方程:
A一18957.4728C一68692.5812,,.=0.9998。
1.8.3空白肠循环液对测定方法的影响:用pH
6.8含无水Na:SO。的Lock7S缓冲液100mL循环
3h,得空白肠循环液,用0.45弘m微孔滤膜滤过,取
续滤液,按HPLC法测定,考察空白肠循环液对测
定方法是否有干扰。结果表明,空白肠循环液对测定
方法无干扰。
1.8.4空白肠循环液对灯盏花素的化学降解:用空
白肠循环液配制灯盏花素药液各3份,于(37士
0.5)℃孵育3h,测定孵育前后的灯盏花乙素的质
量浓度,计算得到3份灯盏花素药液孵育后灯盏花
乙素质量浓度的剩余百分率分别为99.2%、
99.6%、98.8%,平均剩余百分率为99.23%,可认
为灯盏花素在空白肠循环液中基本无化学降解。
1.8.5 回收率的测定:用空白肠循环液配制
1mg/mL的灯盏花乙素溶液,精密吸取适量配成质
量浓度为5、50、300弘g/mL的溶液,分别测定峰面
积,求得回收率。灯盏花乙素低、中、高3个质量浓度
(5、50、300tLg/mL)的平均回收率分别为100.5%、
99.6%、100.2%,说明该方法准确可靠。
1.8.6方法精密度的测定:按1.8.5项的方法,测
定日内和日间精密度。测得灯盏花乙素低、中、高3
个质量浓度(5、50、300弘g/mL)的日内精密度
RSD分别为0.5%、0.7%、1.1%(咒一5),日间精密
度RSD分别为0.7%、1.0%、0.4%(咒=5),表明
该方法的精密度较好。
2 结果
2.1循环液中水分吸收情况考察:以循环液中水分
的累积吸收量(y—V。)对灌流时间(f)进行线性
回归,得到方程为(y—V。)一1.96t一0.11,r=
0.9996,即水分的累积吸收量与时间呈近似正比关
系。可以认为单位时间小肠对水分的吸收量近似保
持恒定,为灯盏花素吸收动力学研究提供了依据。
2.2在体小肠吸收:大鼠在体小肠循环灌流3h
后,以剩余药量的对数值对取样时间做图,求得吸收
速率常数(是。)和3h药物吸收率。表1为胆管不结
扎组和胆管结扎组的实验结果。灯盏花素在大鼠小
肠吸收较差,3h内平均吸收率为16%~27%。方差
分析结果表明:胆管结扎与否对灯盏花素的小肠吸
收有显著影响(P度和不同pH条件下灯盏花素的小肠吸收时,将大
鼠的胆管结扎。
2.3不同质量浓度条件下灯盏花素的小肠吸收:实
验数据按2.2项的方法处理,求出不同质量浓度下
循环后的药物吸收量和是。,结果见表2。不同质量浓
度下循环后,药物吸收量随质量浓度的增加而增加,
而是。基本不变,提示其吸收是被动扩散的结果。
2.4不同pH条件下灯盏花素的小肠吸收:实验数
据按2.2项方法处理,求出不同pH条件下循环后
的药物吸收量和k。,结果见表3。灯盏花素在pH值
为6.0、6.8、7.4的吸收量和忌。均无明显差异,说明
在pH6.o~7.4灯盏花素的吸收不受pH影响。
表1胆管不绪扎组和胆管结扎组灯盏花素大鼠在体小肠
的k.和灯盏花素吸收百分率(;土s,n一5)
Table1 k.andabsorptionpercentagesofbr viscapine
insituinsmallintestineofratswithoutand
withbileductbeingligated(;土s,甩一5)
表2不同质量浓度条件下灯盏花素的大鼠在体小肠
吸收量和k(;士s,露一5)
Table2 Uptakingamountandk.ofbreviscapineinsitu
insmallintestineofratsatdifferentco cen—
trations(i士s,^一5)
表3不同pH条件下灯盏花素的大鼠在体小肠吸收■
和k(i土s,n一5)
Table3 Uptakingamountandk.ofbreviscapine/nsitu
insmallintestineofratsatdifferentpHvalues
(;士s,一一5)
2.5灯盏花素在大鼠小肠与结肠的吸收:大鼠在小
肠与结肠的k。分别为(0.1071土0.0130)、
(O.070士0.0089)h_1(,2=5),说明灯盏花素可在
全肠道被吸收,在小肠和结肠的吸收有显著的差别,
在结肠吸收速率比小肠小得多。
3讨论
研究药物小肠吸收的实验方法主要有体内法、
在体法和离体法。体内法能够真实反映药物体内的
总体吸收情况。但口服药物在血液中出现的速率,除
了与小肠对其吸收有关外,还与胃肠道的排空、运动
状态以及药物在体内的分布、代谢、排泄、药物与靶
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第7期2007年7月·1039·
细胞结合的程度及数量等因素有关。五。值实际上反
映了以上各种因素的综合作用,不能完全代表药物
在小肠内的吸收速率。在体法实验中不切断血管与
神经,且能避免胃内容物排出及消化管固有运动的
生理影响,因而能够真实地反映药物的吸收情况。离
体法使小肠完全离体,不受循环系统和消化系统的
影响,此法适用于研究药物的吸收机制,考察影响吸
收的因素及进行处方筛选。但由于实验中切断了小
肠的血管和神经,循环液的流速较大,故这种实验是
非生理性的,与实际的吸收有区别。笔者应用大鼠在
体肠吸收实验,可以给样本应用体内法不能承受的
剂量,容易通过控制或改变实验条件来观察受试药
物在肠中的整个消除过程和影响因素。
以小肠内剩余药量的对数(1nX)对取样时间
(£)做图,可得一条直线,从直线斜率可求得k。[6]。
本实验中,lnX对t进行线性回归,相关系数均≥
0.9,所以灯盏花素的大鼠肠吸收属于一级动力学过
程,不存在饱和现象,吸收机制为被动扩散。
药物浓度的变化对水在黏膜吸收的速率有一定
影响,因而需采用同浓度的药液平衡30min,使肠
道对水分的吸收达到稳定,此时药物吸收速率也趋
于稳定,而更符合Fick
7
S方程。大鼠在体吸收实验
应能代表药物在正常剂量下的吸收。成年人正常服
用灯盏花素的剂量为120mg/d,根据人与大鼠之间
的体表面积换算法,得到大鼠正常服用剂量为1.08
mg/100g[7]。本实验灯盏花素质量浓度确定为50~
150/19/mL,即40mL循环液含药物2~6mg,基本
可以代表药物在正常剂量下的吸收情况。
本实验结果表明灯盏花素在肠内志。较小,吸收
较慢(4h吸收率仅为20%左右)。原因可能是其水
溶性较小,且脂溶性亦较小,故不易透过生物膜所
致。若想制成理想的新型口服给药系统,还需通过制
剂手段提高其在胃肠道的吸收率。通过了解灯盏花
素在胃肠道的吸收转运情况,可以减少剂型设计的
盲目性,为剂型开发提供科学依据,是制剂处方前工
作的必要环节。由实验结果可知,灯盏花素在结肠吸
收量和吸收速率比小肠小得多,两者问有非常显著
性差异,但由于药物在结肠停留时间比在小肠停留
时间长得多,且结肠部位各种酶少,所以提示可通过
加入促进剂的方法使结肠吸收增加,对于促进剂能
否增加结肠吸收还有待进一步研究。
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淫羊藿总黄酮对动物实验性心肌缺血及血液流变学的影响
王秋娟1,潘志伟1,岳攀1,孔令义2
(1.中国药科大学生理学教研室,江苏南京210009;2.中国药科大学天然药物化学教研室,江苏南京210038)
摘 要:目的 观察淫羊藿总黄酮(TFHE)对动物实验性心肌缺血及血液流变学的影响。方法以垂体后叶素制
备大鼠急性心肌缺血模型和用高分子右旋糖酐制备大鼠急性血瘀模型,观察TFHE对急性心肌缺血模型大鼠心
电图J点及急性血瘀模型大鼠血液流变学等指标的影响;观察TFHE对小鼠凝血时间的影响。结果TFHE高、
中、低剂量(24、12、6mg/kg)组均能明显对抗急性心肌缺血大鼠心电图J点的偏移,能有效预防急性血瘀模型大
鼠的全血黏度(高、中、低切变率)、红细胞压积以及纤维蛋白原量的升高;TFHE高、低剂量(34、17mg/kg)能明
显延长小鼠凝血时间。绩论TFHE对缺血心肌有一定的保护作用,可能与其改善血液流变学、降低血液黏度、防
止血液凝固、改善冠脉循环有关。
箨霎品羿:望裴鲞9I撬3一),女,江苏苏州人,教授,博士生导师,长期从事心血管药理的研究,在该领域已发表论文80余篇,获新药证书作者简介 王秋娟(1943一),女,江 苏州人,教授,博士生导师,长期从事心血管药理的研究,在 余篇,获新药证书
8份及发明专利证书5份。Tel:(025)83271341E-mail:qjwangnji@sina.com.ca
万方数据
灯盏花素大鼠在体肠吸收动力学研究
作者: 许英爱, 范国荣, 高申, 洪战英, XU Ying-ai, FAN Guo-rong, GAO Shen, HONG
Zhan-ying
作者单位: 第二军医大学药学院,上海200433
刊名: 中草药
英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年,卷(期): 2007,38(7)
被引用次数: 6次

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