全 文 ：·1038· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第7期2005年7月
致的神经元凋亡，或者调节兴奋性神经递质／受体与
抑制性神经递质／受体之间的平衡，改善癫痫幼鼠的
运动行为和认知功能。具体机制仍有待进一步研究。
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野罂粟总生物碱镇痛作用与前列腺素及阿片受体的关系
杨宇杰1，佟继铭1，袁亚非1，王春民”，宋成军1
(1．承德医学院，河北承德067000；2．承德颈复康药业集团有限公司，河北承德067000)
摘要：目的研究野罂粟总生物碱(TAPN)的镇痛作用与前列腺素(PGs)、阿片受体的关系。方法采用小鼠
热板法、扭体法、电刺激法3种致痛模型；测定3种不同致痛物乙酰胆碱(Ach)、醋酸(AA)和硫酸镁(MgSOt)致
小鼠扭体反应后腹腔液中前列腺素E。(PGE：)水平及采用纳洛酮拮抗实验的方法，分析TAPN镇痛作用与前列腺
素及阿片受体的关系，初步探讨TAPN的镇痛作用机制。结果TAPN对Ach、AA诱导的小鼠扭体反应的抑制作
用明显强于对MgSO；的作用，且TAPN能明显降低小鼠AA致扭体后腹腔液中PGEz水平；在纳洛酮拮抗实验
中，ip或侧脑室给药(icv)阿片受体拮抗剂纳洛酮均不能对抗TAPN的镇痛作用。结论TAPN抑制PGs的合
成，可能是其发挥外周镇痛作用的主要机制；其中枢镇痛作用与阿片受体无关。
关键词：野罂粟总生物碱；镇痛作用；前列腺素；阿片受体
中图分类号：R286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)07—1038一04
Relationshipbetweenanalgesicffectof otalkaloidsinPapavernudicaule
andprostaglandinswithopiumreceptors
YANGYu—jiel，TONGJi—min91，YUANYa—feil，WANGChun—min2，SONGCheng—junl
(1．ChengdeMe icalCo lege，Chengde067000，China；2．ChengdeJFKP armaceutic
GroupCo．，Ltd．，Chengde067000，China)
Abstract：ObjectiveTostudytherelationshipbetweenanalgesicffectof otalkaloidsinPapaver
nudicaule(TAPN)andprostaglandins(PGs)withopiumreceptors．MethodsTheanalgesicffectof
TAPNwastudiedbyhot—plate，writhing，electric—evokedm thodsfmice．Theanalgesicmechanismsof
TAPNandPGswithopiumreceptorsweretudiedbythewrithingnumbersinducedby ifferentsub—
stances(Ach，AA，MgS04)，thePGE2levelinceliacfluidnmiceaftert eatedbyAAwrithingtestand
theantagonisticexperimentofNaloxone．ResultsTheinhibitoryeffectofTAPNonthewrithinginduced
byAchandAAinmicewastrongerthanthatinducedbyMgS04．TAPNcouldalsolowerthePGE2level
inceliacfluid．IntheantagonisticexperimentofNaloxone，noantagonismtotheanalgesiceffectofTAPN
hadbeenfoundbyiporicvNaloxone．ConclusionItmaybethemainlyperipheralanalgesicmechanism
thatTAPNcouldowerthePGE2levelinceliacfluid．Itscentralanalgesicmechanismsarenotrelatedo
opiumreceptors．
收稿日期：2004一10—16
作者简介：杨宇杰(1969一)，女，医学硕士，副教授，研究方向为中药新药开发与研究。
*通讯作者王春民
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第7期2005年7月·1039·
Keywords：totalalkaloidsofPapavernudicauleL．(TAPN)；analgesiceffect；prostaglandins
(PGs)；opiumreceptor
野罂粟总生物碱(totalalkaloidsfPapaver
nudicaule，TAPN)是从罂粟科植物野罂粟．P萨
pavernudicauleL．中提取的总生物碱，作为一种新
型镇痛药具有良好的开发前景。前期研究工作已初
步确定了TAPN镇痛作用部位主要在外周，同时也
具有中枢镇痛作用，且在脊髓以上水平[1]。本实验着
重探讨TAPN的镇痛作用与前列腺素(PGs)及阿
片受体的关系，进一步了解TAPN的镇痛作用机制。
1材料
1．1药品与试剂：TAPN(质量分数为59．3％)，承
德医学院中药研究所提供；吗啡，东北第六制药厂生
产，批号001009；吲哚美辛，上海第一制药厂生产，
批号990212；纳洛酮，北京四环制药厂生产，批号
001201；乙酰胆碱(Ach)，上海新亚药厂，批号
980502；醋酸(AA)，化学纯，上海化学试剂厂出品，
批号980425；硫酸镁(MgSO。)，化学纯，上海试剂
一厂出品，批号970308；氢氧化钾(KOH)，化学纯，
上海泗联化工厂出品，批号970402；甲醇，分析纯，
上海化学试剂厂出品，批号990405。
1．2动物：昆明种小鼠，18～22g，河北省实验动物
中心提供，合格证号：医动字第04056号。
1．3仪器：岛津260紫外一可见分光光度计，日本；
DT一100A分析天平，北京光学仪器厂；WS2—
261—79恒温箱，上海医疗器械七厂；BL一410生物
机能实验系统软件，成都泰盟科技公司。
2方法与结果
2．1 TAPN镇痛作用与PGs的关系
2．1．1对不同致痛物诱导的小鼠扭体反应的抑制
作用：将化学刺激物注入小鼠腹腔内，引起小鼠产生
扭体反应(腹部内凹，躯干与后腿伸直，臀部高起)，
第6min后观察记录每10rain内发生扭体反应的
次数(受试药物在ip化学刺激物前5rain给予)。
本实验中采用的化学刺激物有：0．7％AA、0．2％
Ach、2％MgSO。，给药量均为0．1mL／10g。以给药
后扭体次数减少50％以上为有效镇痛作用指标。实
验数据以z-+-S表示，多组间的差异性比较采用方差
分析，结合Student—t检验。下面实验处理相同。
采用小鼠扭体法测定ipTAPN对ip不同致痛
物0．7％AA、0．2％Ach、2％MgSO。所致扭体反应
抑制的ED。。值，采用简化机率单位法计算ED。。值。
TAPN对0．7％AA、0．2％Ach和2％MgSO。所
致小鼠扭体反应的ED。。值(95％可信限)分别为
22．7(18．3～28．2)、16．9(13．0～22．0)和38．6
(29．2～51．1)mg／kg。结果表明TAPN对2％
MgSO。致小鼠扭体反应的镇痛ED。。值明显大于对
其他致痛物的镇痛ED。。，说明TAPN对2％
MgSO。的镇痛作用较对其他两者的作用为弱。
2．1．2对小鼠AA致扭体后腹腔液中前列腺素E：
(PGE。)水平的影响：小鼠腹腔液中PGE。水平测
定[2’3]：将小鼠快速断头处死，甩于血，剖开腹部皮肤
和腹部浆膜，收集腹腔液约2mL，2500r／min离心
10rain(4℃)，取上清液0．5mL加入0．5mol／L
KOH一甲醇液2mL，在50℃水浴中异构化20
min，用甲醇液稀释至5mL，2500r／rain离心10
rain，取上清液，在278nm紫外光处测定吸光度
(A)值。
取小鼠50只，随机分为5组，即正常对照组、
模型组、吲哚美辛(20mg／kg)组、TAPN(74、37
mg／kg)组。除正常对照组外，提前5rainip给药
0．2mL／10g，然后ip0．7％AA0．1mL／10g(正
常对照组ip等量生理盐水)，第6rain后取腹腔液
测PGE。水平(A值)，结果见表1。模型组小鼠腹腔
液中PGE。水平显著较正常对照组为高，吲哚美辛
组及TAPN组小鼠腹腔液中PGE。水平比模型组
显著降低。
表1 TAPN对AA致小鼠扭体后腹腔液中PGE：水平
的影响(；士s，砣一10)
Table1 EffectofTAPNonPGE2levelinceliac
fluidnmicewithwrithing—reaction
inducedbyAA(；士s，肛一10)
与正常NN,gft比较：。P<0·05～P<0·01
与模型组比较：△P<0．05z、zxp<0．01
’P<0．05。。P<0．01Fsnormalcontrolgroup
zlp<0．05△△P<0．01wmodelgroup
2．2 TAPN镇痛作用与阿片受体的关系
2．2．1纳洛酮拮抗实验：小鼠热板法：把小鼠放到
预先加热至55℃的恒温金属铜板上，以舔后足为
痛反应指标。实验动物均为雌性、基础痛阈在30S
万方数据
·1040· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第7期2005年7月
内的小鼠(药前间隔5min测得小鼠两次痛反应潜
伏期，以两次的均值作为基础痛阈)。给药后痛反应
潜伏期延长一倍以上者，作为有效镇痛作用。最长测
定时间不超过60S。取雌性小鼠40只，随机分为4
组，即吗啡组、吗啡+纳洛酮组、TAPN组和TAPN
+纳洛酮组。ip纳洛酮5mg／kg15min后，ip吗啡
16mg／kg和TAPN74mg／kg，用热板法测痛，结
果见表2。从实验数据可见，ip纳洛酮可明显拮抗吗
啡的镇痛作用，但对TAPN的镇痛作用无明显
影响。
验软件系统，电刺激小鼠尾下1／3处，无关电极固
定在小鼠尾根1cm处(波宽10ms，频率2Hz，串
长5个)，以引起动物嘶叫的最小电压值(U)作为
痛阈。给药前测痛两次，间隔20min，取其平均值作
为基础痛阈。另取小鼠40只，随机分为4组，即吗
啡组、吗啡+纳洛酮组、TAPN组和TAPN+纳洛
酮组。侧脑室给药(icv)纳洛酮0．1mg／kg10min
后，ip吗啡16mg／kg和TAPN74mg／kg，用电刺
激法测痛，结果见表3。icv纳洛酮可明显拮抗吗啡
的镇痛作用，但对TAPN的镇痛作用无明显影响。
小鼠电刺激致痛法：应用BL一410生物机能实2．2．2TAPN的镇痛作用耐受性：取雌性小鼠240
表2纳洛酮(ip)对TAPN在小鼠体内镇痛作用的影响(；±s，疗一10)
Table2 InfluenceofNaloxone(ip)onanalgesicffectofTAPNinmice(；±s，n一10)
与同组0min时间点比较：’P
Table3 InfluenceofNaloxone(icv)onanalgesicffectofTAPNinmice(i土s，n一10)
与同组0min时I司点比较：’P
mg／kg(单次给药ED。。)，4～6组ip吗啡7mg／kg
(单次给药ED。。)，每天2次，连续14d，于第1天(1
和4组)、第7天(2和5组)、第14天(3和6组)，
采用热板法分别测定TAPN和吗啡的镇痛ED。。值
(简化机率单位法)。TAPN于第1、7、14天测定的
ED。。值(95％可信限)分别为27．64(20．89～
36．56)、26．42(18．00～38．77)、28．81(20．63～
40．23)mg／kg，差异无显著性，而吗啡测定的EDso
值(95％可信限)分别为7．03(5．71～8．65)、
12．69(10．04～16．05)、17．93(13．74～23．40)
mg／kg，可见吗啡随给药天数的增加，镇痛作用明显
地减弱(尸<0．05、0．01)。
3讨论
PGs在疼痛的产生和传递中起着重要作用，非
甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制PGs合成发挥外
周镇痛作用。已知体内一系列化学介质(如组胺、缓
激肽、PGs)作用于感觉神经末梢，可以致痛。PGs
本身局部致痛作用较弱，但可大大增强组胺、缓激肽
等的致痛作用，即为痛觉增敏作用。Ferreira[4]对
PGs的这种痛觉增敏作用进行了详细研究，认为
NSAIDs抑制PGs的合成，是其发挥抗炎镇痛作用
的主要原因。文献报道[5]，不同致痛物(如Ach、
AA、MgSO。)致小鼠扭体反应的生化机制不尽相
同，前二者诱导的扭体反应是间接地通过腹腔产生
急性炎症所致，与PGs的形成有密切关系，可使腹
腔液中的PGE。和前列腺素F：U(PGF。a)水平升
高，PGs合成抑制剂(如阿司匹林、吲哚美辛等)对
它们有较强的抑制作用，而MgSO。诱导的扭体反应
是一种非依赖于PGs形成的炎症性疼痛反应，PGs
合成抑制剂对MgSO；诱导的扭体反应抑制作用明
显减弱。本实验结果显示TAPN对Ach、AA诱导
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第7期2005年7月·1041·
的小鼠扭体反应的抑制作用明显强于对MgSO。的
作用。提示TAPN抑制小鼠扭体反应的作用可能与
PGs形成有关。本实验还同时对小鼠AA致扭体后
腹腔液中PGE：水平进行了测定，结果表明TAPN
与吲哚美辛一样能明显降低小鼠腹腔液中PGE。水
平。另外，前期对小鼠福尔马林致痛实验研究中发
现，TAPN对晚期相疼痛反应的抑制作用比早期相
的作用更为敏感。这些结果均表明TAPN抑制PGs
的合成，可能是其发挥外周镇痛作用的主要机制。
麻醉性镇痛药主要作用于体内的阿片受体而发
挥中枢镇痛作用，其镇痛作用强，但反复应用易产生
躯体依赖性，临床应用受到严格控制。所以，是否具
有成瘾性已作为评价镇痛药应用价值的重要指标。
为此，了解TAPN的镇痛作用与阿片受体的关系有
着重要的意义。本研究结果表明，在纳洛酮拮抗实验
中，ip和icv阿片受体拮抗剂纳洛酮均不能对抗
TAPN的镇痛作用，与吗啡显著不同之处还在于其
镇痛作用无耐受性，由此推测，TAPN不作用于阿
片受体，其镇痛作用不是通过阿片受体介导的。
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丹参素对脑损伤的保护作用
张婷1’2，王超云2，田京伟2，傅风华，刘珂3
(1．山东省天然药物工程技术研究中心，山东烟台264003；2．中国海洋大学药物与食品研究所，
山东青岛 266003；3．烟台大学药学院，山东烟台264005)
丹参SalviamiltiowhizaBunge为唇形科鼠尾
草属多年生草本植物，以干燥根部入药，具有活血凉
血、祛瘀止痛、安神除烦的功效。丹参素是从丹参水
溶性部位中提取的有效成分，文献报道其有抗心肌
缺血、改善微循环、抗炎等作用[1]，但其对脑损伤的
保护作用未见报道。本实验通过观察丹参素注射液
对缺氧缺血性脑损伤及血栓形成的影响，为寻找新
的能够有效防治脑缺血疾病的药物提供实验依据。
1材料
1．1动物：普通级SD大鼠，雄性，体重280～350
g；清洁级昆明种小鼠，雄性，体重18～22g，由山东
省天然药物工程技术研究中心实验动物中心提供，
合格证号为：SYXK(鲁)20030020。
1．2药品与仪器：丹参素注射液，山东省天然药物
工程技术研究中心制剂室提供，批号040626；红四
氮唑，购自Sigma公司；亚硝酸钠(St析纯)，江苏双
源化工厂；红花注射液，万荣三九药业有限公司，批
号040130。数码相机DSC—P92，SoNY公司。
2方法
2．1对小鼠断头呼吸的影响[2]：取雄性小鼠40只，
随机分为4组，每组10只，即正常对照组(iv生理
盐水)，丹参素低、高剂量组(5t别按30、60mg／kg
iv丹参素注射液)，阳性对照组(按15mL／kgiv红
花注射液)，给药20min后快速断头处死小鼠，记
录小鼠断头后张口喘息时间。
2．2对亚硝酸钠中毒小鼠生存时间的影响[3]：小鼠
分组及给药方法同2．1项。给药20min后ip亚硝
酸钠200mg／kg，记录各组小鼠生存时间。
2．3对大鼠中动脉栓塞致脑缺血的影响[2]：取雄性
SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只，即假手
术组，缺血模型组(iv生理盐水)，阳性对照组(按
7．5mL／kgiv红花注射液)，丹参素低、高剂量组
(分别按15、30mg／kgiv丹参素注射液)。大鼠水合
氯醛(350mg／kg，ip)麻醉，分离左侧颈总动脉，夹
收稿日期：2004—11-09
作者简介：张婷(1978～)，女，山东青岛人，助理工程师，硕士，工作于山东省天然药物工程技术研究中心，研究方向为药物化学及药
理。Tel：(0535)2102139E—mail：zhangtin901@Iuye—pharm．corn
*通讯作者傅风华
万方数据
野罂粟总生物碱镇痛作用与前列腺素及阿片受体的关系
作者： 杨宇杰， 佟继铭， 袁亚非， 王春民， 宋成军， YANG Yu-jie， TONG Ji-ming， YUAN
Ya-fei， WANG Chun-min， SONG Cheng-jun
作者单位： 杨宇杰,佟继铭,袁亚非,宋成军,YANG Yu-jie,TONG Ji-ming,YUAN Ya-fei,SONG Cheng-
jun(承德医学院,河北,承德,067000)， 王春民,WANG Chun-min(承德颈复康药业集团有限公
司,河北,承德,067000)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(7)
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