全 文 ：-474· 中革喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月
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中药与血管生成
张三印“2，陈士林“¨，沈映君2，杨太坚1，刘西京“2
(1．香港理工大学深圳市中药药学与分子药理重点实验室，广东深圳518057；2．成都中医药大学，四川成都610075
3．中国医学科学院中国协和医科大学药用植物研究所，北京100094)
血管生成是指从已存在的血管中生成新的毛细血管的过
程。自从Folkman提出血管生成这个概念以后，这个领域已
经成为人们研究的一个焦点。新生血管是机体的一个正常生
理过程，见于胚胎的发育和伤口修复过程中，病理性的血管新
生是肿瘤、各种缺血性和炎症性疾病的共同特点。近年来，发
现越来越多的血管新生的促进因子和抑制因子，在这些分子
中，有一部分已经应用于临床试验．而这些分子之间复杂的联
系以及它们怎样在不同的环境中影响血管的结构和功能才开
始逐渐被揭示。血管生成是一个长期的复杂的过程，加之细胞
因子的半衰期一般较短，单一、单次的血管生成影响因子是否
能刺激结构和功能完整的新生血管的形成；多种血管生成影
响因子的联合应用是否必要以及如何联合应用}对于那种给
药途径和给药部位(血管内、冠状动脉内、心肌梗死区、未梗死
区、基因转运、细胞补充)更好。还投有明确的结论。
“多成分、多靶点、多途径”是中药治疗疾病的特点，发挥祖
国医学特色，从多途径、多层次、多环节，研究中药直接地或间
接地影响血管新生，有着重要的临床意义和应用前景。现有人
已用鸡胚绒(毛)膜尿囊(CAM)和牛动脉内皮细胞(BAECs)增
殖两个实验分别对在l|缶床治疗心肌缺血疾病和肿瘤常用的24
种中药在体外的血管生成能力进行筛选，结果显示淫羊藿、栝
楼和降香3味中药水提物在两种模型上均有强大的促进血管形
成作用，0．2和1g／mL淫羊蔫在CAM模型中促进血管形成
的作用分别增加102和175倍，在BAECs增殖实验中分别增
加47和75倍。相同质量浓度的栝楼、降香在cAM模型中分别
增加114和183倍，95和169倍；在BAECs增殖实验中分别
增加56和102倍，37和so倍。而黄柏、长春花、黄连、紫杉、黄
芩、虎枝、玄参等水提物在两种模型中均有明显的抑制血管生
成的作用“。本文拟对可以影响血管生成的中药及其提取物作
一综述，为以后的研究提供基础。
1促进血管形成的中药及提取物
1．1柴胡：柴胡皂苷是柴胡中主要成分，现已分离和鉴定出
柴胡皂苷A⋯B或、C、D等多种结构，有人报道柴胡中的有
效成分柴胡皂苷C有潜在的促进血管生成能力，i00Itmol／
L的柴胡皂苷c作用72h能诱导人脐静脉内皮细胞(HU—
VECs)增殖增加1．78倍，4、8、12h均能增加HUVECs迁
移，2～8h时均比对照组明显促进HUVECs形成类毛细血
管，8h后测量毛细血管的长度，10和100tzmol／I。柴胡皂苷
c组比正常组分别高2．68和1．88倍，其促进血管形成的机
箨喜品霁：絮鉴眷乞甥6)，男，成都中医药大学中药药理博士，现在香港理工大学从事新药研发及药理研究工作，主要研究方向为心血
。通讯作害’5；}i要竽的T药el理t(0及7其55作)26用73机7制139的研E究-nm。毗bT。出el：h(璺蔷．翟j：Z鉴。点：嚣k韶7”@”na·。om
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万方数据
中草喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月·475·
制主要是通过诱导与内皮缨胞增殖、迁移和血管生成密切相
关的基质金属蛋白酶z(MMP一2)，激活血管内皮生长因子
(VEGF)和基因表达以及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的
磷酸化01产生的。
1，2葛根和银杏叶提取物：内皮祖细胞(EPC)是一类能增
殖并分化为血管的内皮细胞，其不仅参与了人胚胎血管生
成，同时也参也出生后血管新生和内皮损伤后的修复过程，
新生血管中25“的内皮细胞是由EPC分化而来的o-。研究
显示葛根紊和银杏叶提取物不但都能增加EPC的数量．而
且数量的增加随葛根紊浓度增加及作用时间延长而增加，葛
根素(3mm01)、银杏叶提取物(25mg／L)作用24h可使
EPC的数量增加一倍，且能改善EPC的增殖、迁移、黏附和
体外血管生成的能力，提示葛根素和银杏叶提取物不但可直
接对内皮细胞具有保护作用．可能同时增加EPC的数量并
改善其功能。从而促进内皮修复，改善冠心病患者的临床症
状和预后。其影响EPC的机制可能与减少EPC的捅亡或者
调节EPC的分化和增殖等有关E4,sl。
1．3 中药复方：麝香保心丸是中药治疗冠心病最具影响力的
代表方剂，经多年临床实践和药理研究表明，其具有显著的抗
心肌缺血的作用。汪姗姗等Ⅱ。”研究表明麝香保心丸具有较明
显的促血管生成活性，在体内能促进CAM模型血管形成，在
体外能促进微血管内皮细胞增殖而形成管腔结构，它促进血
管形成的机制可能与其使内皮细胞表达VEGF和bFGF
mRNA增高并释放VEGF和碱性成纤维细胞生长因子
(bFGF)增多有关；其减少心肌梗死后梗死范周，保护缺血心
肌的机理可能与其诱导心肌表达VEGF、bFGF增加，从而增
加梗死区域微血管密度有关。通心络是依据中医络病理论研
制的治疗冠心病的复方制剂，由人参、水蛭等组成，通过益气、
活血通络、控风解痉而止痛。研究显示其治疗冠心病的机制与
其促进血管生成有关，其能增加CAM的血管增生Ⅱ’。
2抑村血管形戚的中药及有效成分
2．1姜黄索：姜黄是姜科植物姜黄Curcuma如”gaL．的根
茎，其主要成分姜黄紊(curcumin，diferuloylmethane)是一
种有效的抗癌剂。研究证明．其抗癌的作用机制之一就是能
抑制血管的生成。利用CAM血管增生模型和培养的HU—
VECs增殖实验研究表明，姜黄索能明显抑制VEGF和
bFGF诱导的CAM小血管生成，对内皮细胞增殖的抑制作
用呈剂量和时间依赖型”“o。Thaloor等研究发现，姜黄素不
仅对HUVECs的血管生成产生明显的抑制作用．而且能在
转录和转录后水平对基质金属蛋白酶有抑制作用，并且还可
以引起预先形成的血管破裂“。
2．2雷公藤红素：雷公藤是一个化学成分复杂，药理作用广
泛的植物药，至今从雷公藤中已分离出70多种化学单体，分
别具有抗炎、抗免疫、抗生育、抗肿瘤等作用。雷公藤红素是
我国学者首先从霄公藤根部分离出来的一个活性单体，对血
管内皮细胞有较明显的体外抑制作用，Ics。为1．33pg／mL。
血管内皮细胞形成小管样结构是新生血管的必然过程，雷公
藤红素质量浓度达到0．04pg／mL即可明显抑制人脐静脉
内度EVC细胞的小管形成，并呈剂量依赖性}其质量浓度在
0．2卜g／mI。时能抑制EVC的迁移}鸡胚尿囊膜血管实验显
示，其血管生成抑制率达到85％。小鼠体内的Matrigelplug
实验也表明雷公藤红索具有显著的抗血管形成作用“⋯，也
有研究表明当雷公藤红素浓度达到0．】vg／mL时，对血管
内皮细胞的增殖、迁移及，j、管形成的抑制作用超过90％n“。
2．3大黄索：大黄素是蒽醌类天然色素，是大黄、虎杖、何首
乌、望江南、砂仁及百台等多种中药的有教成分之一。具有抗
病毒、抑菌、抑制肿瘤生长、扩张血管及利尿等多种作用。有
研究报道其抗肿瘤作用与其抑制血管生成有关．大黄索l50
和300pg／egg对鸡胚的血管生成抑制率分别为37．6％和
632％。并且大黄索叫以抑制内皮细胞的增殖，在有bFGF、
无bFGF、有VEGF条件下．其Ics。值分别为5．56、8．40、
6．91mg／L，其机制可能与大黄素能诱导内皮细胞凋亡，干
扰内皮细胞周期，导致CyclinB1、p34““和Bel一2等蛋白的
表达下j|哥有关“‘’。
2．4鲨鱼软骨提取物：近10年来，不Il司实验室从不同的鲨
鱼软骨中获得了相对分于量大小不 ，生活活性亦有差异的
鲨鱼软骨血管生成抑制因子(SCAIF)，它们都具有抑制血管
生成的生物活性和对荷瘤小鼠的确切抑瘤效果。2000--2001
年，有人从我国沿海鲸鲨软骨中提取分离了2种高度纯化了
的血管生成抑制制因子SCAIFl和SCAIF80，它们对内皮细
胞的增殖与迁移具有显著的抑制活性，对CAM的血管生成
也有明显的抑制作用．并且都呈剂量依赖关系““。进一步实
验研究表明，鲨鱼软骨提取物在体外对短期培养的HU—
VECs增殖具有明显的抑制作用，其抑制作用主要发生在细
胞周期的S期，进一步说明其可抑制内皮细胞DNA的合
成，具有抑制血管生成的作用。同时鲨鱼软骨提取物对内皮
细胞产生IL6有抑制作用，此抑制作用与剂量呈依赖关系。
但此作用机能尚有待于进一步的研究，其抻制效应关系也将
有待研究证实-“。
2．5茶叶：绿茶及绿茶中的表没食子儿茶紊没食于酸酯
(epigallocatechin一3一gallate，EGCG)能够明显阻止动物新生
血管的生成，发现EGCG可抑制成纤维细胞生长因了(FGF一
2)刺激牛毛细血管内皮细胞生长，并具有一定的剂量一效应
关系，这种抑制作用是对内皮细胞特异的。还观察到当
EGCG为1～100pg时，抑制鸡尿囊缄腠新生血管生长，亦
呈剂量效应关系。绿茶作为小鼠的唯一饮用水来源，观察发
现饮茶对VEGF刺激的角膜新生血管形成有抑制作用。饮
茶组小鼠角膜的血管长度、角膜血管的时钟位和新生血管形
成的面积分别被抑制55％、35％和70％。这一证据可以解释
为什么饮绿茶能够阻止不同类型肿瘤的生长o⋯。Bernas通
过CAM宴验表明，绿茶有剂量依赖性地抑制血管形成的作
用，这可能是绿茶中多酚类成分抗癌作用的机制““。
2．6 菌竹黄：菌竹黄中有效成分11，lI’一dideoxyverticill[n
在体内和体外研究中显示有潜在的抗癌作用。其抗癌机制可
能与抑制血管生成有关。研究显示，11，11‘一dideoxyverticiIlin
可抑制HUVECs增殖，对VEGF刺激细胞和血清刺激内皮
万方数据
·476· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月
细胞的IC5。分别为(o．17士0．05)／,mol／L、(0．39土0．08)
tmaol，并且可以诱导细胞的捅亡，能抑制HUVECs迁移和类
血管形成，阻止Matrigel大鼠动脉环“出芽”和小鼠体内的
Matrigelplug模型血管生成。11，11Ldideoxyverticillin还可
以减少MDA—MB一468乳腺癌细胞分泌VEGF及其受体
Fit一1以及KDR／F1k一1的磷酸化，受体磷酸化抑制作用与其
减少磷酸化细胞外信号调节激酸(pERK)和增加p38丝裂原
活化蛋白澈酶(p38MAPK)激活有关。这些研究充分表明
11，11’一dideoxyverticillin是一个有效的血管生成抑制剂“”。
2．7康莱特注射液；莱特注射液是从薏苡中提取有效抗癌
活性物质，以先进工艺研制而成的供注射的新型脂肪乳剂。
研究显示，抑制血管生成是其抗癌的作用机制之一，采用无
血清培养基中三维胶原凝胶培养主动脉环，利用倒置显微镜
观察血管生成情况，发现康莱特注射液能明显抑制新生血管
生成，加快血管进人衰退期．抑制作用明显优于维生紊o⋯。
2．8其他：有人研究发现从大豆中提取的大豆黄酮，从甘草
中提取的异甘草苷均有抗血管生成的作用口“。从螺旋藻属
植物中提取的藻青索在非常低的剂量时即能抑制血管形
成““。还有从一种菲律宾五加科植物鹅掌柴中提取的皂角
苷不仅在CAM模型上能抑制血管的形成，而且也能抑制牛
动脉内皮细胞(BAECs)迁移和类麻营的形成口“。
3既能抑制血管形成又能促进血管形成的中药
人参提取物人参皂苷Rg一能促进血管的形成，增加新生
血管的功能，促进内皮细胞的增殖、迁移和血管生成能力，
westernblot检测结果显示Rg，能增加内皮型氧化氨合酶
(eNOS)和磷酸化AKT蛋白表达，因而认为其作用的机制主
要是通过激活NOS—P13K—AKl细胞信号传导通路所介导的。
人参皂苷Rg。则有相反的作用，能抑制血管的生成而有抗肿
瘤的作用，因此Rb。和Rg。被形象的称为人参的阴阳o“。人
参中另一种重要成分人参皂苷Rgs有显著的抑制血管生成的
作用，研究显示，0．1、0．5mmol／LRg。能明显抑制CAM模
型上的血管生成。动物试验表明，Rgs能抑制Lewis肺肿瘤的
生长，降低肿瘤组织的微血管密度““。其相关产品是我国自
主研制的第1个一类中药单体抗癌新药，其作用机制可能是
抑制肿瘤细胞bFGF的表达而发挥作用口“。
4结语
对于中药影响血管生成(尤其是抑制肿瘤血管生成)方
面的研究几年有了较大的进展，但也存在一些问题：(1)以前
的研究主要集中在抑制血管生成上，而对促进血管生成方面
的研究较少，(2)研究以体外为主，主要集中在观察药物对内
皮细胞或者CAM模型的作用，而药物对在体动物模型和药
物作用确切分子机制的研究较少，尤其是促血管生成方面；
(3)虽然有人对中药促进血管生成用中医上“活血化瘀’’“祛
瘀生新删生脉”等理论来阐述，但学没有较为确切的中医传
统理论解释，尤其是抑制血管生成方面。随着中药药理的发
展，分析方法的改进，中医基础理论的突破，血管生成机制的
进一步探明，中药在促进或抑制血管生成方面的独到优势将
逐步得到体现。
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作者： 张三印， 陈士林， 沈映君， 杨大坚， 刘西京
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15.Jia F X;Shen X R Advances in studies on SCAIF 2002(01)
16.Liang Z Q;Jiang K Y;Gu Z L Anti-tumor effect and mechanism of Shark Cartilage Extracts[期刊论文]-
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18.Bernas G C Angiotherapeutics from natural products:from bench to clinics?[外文期刊] 2003(3-4)
19.Chen Y;Zhang Y X;Li M H Antiangiogenic activity of 11,11 -dideoxyverticillin,a natural product
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21.Zhang H T;Bicknell R Angiogenesis Protocols 2001
22.Bernas G C;Ramos C R Saponin from Schefflera odorata as potential modulator of the cell signaling
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23.Shiladitya S;Sue-Anne T;Lynda S A Modulating angiogenesis:The Yin and the Yang in Ginseng[外文期
刊] 2004(10)
24.Gao Y;Wsng J J;Xu Q Inhibitory effect of gin senoside Rg3 on tumor neoangiogenesis[期刊论文]-
Academic Journal of Second Military　Medical University 2001(01)
25.Gao Y;Wang J J;Xu Q Inhibitory effect of tumor induced angiogenesis by ginsenoside Rg3[期刊论文]-
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引证文献(5条)
1.王奇巍.杨国红.林梦感.朱文君.杨义芳 植物来源抑制血管生成的活性成分研究进展[期刊论文]-中草药 2010(5)
2.林熙然 抑制血管生成与银屑病的中西医结合治疗研究[期刊论文]-中国中西医结合皮肤性病学杂志 2006(4)
3.武海军.陆晓和.钟彦彦.白浪 姜黄素对兔角膜新生血管模型中多形核白细胞计数和VEGF表达的影响[期刊论文]-
眼科新进展 2008(10)
4.武海军.陆晓和.白浪.钟彦彦.张静 姜黄素抑制兔碱烧伤角膜新生血管形成及房水VEG F的表达[期刊论文]-国际
眼科杂志 2009(11)
5.阎锡蕴 血管生成及靶向治疗[期刊论文]-医学分子生物学杂志 2006(5)


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