全 文 ：中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第2期2006年2月·295·
强品质、抗病和抗逆性的鉴定与评价，为种质创新与新品种培
育奠定基础，以加速优异种质在生产上的应用。
4结语
目前我国有关薏苡属的分类尚有分歧，特别是《中国药
典》与植物学分类著作中的名称尚不一致，应尽快加以统一，
将有利于种质的评价研究和交流利用。
另外，我国西南地区是薏苡的原产地，应加强对重点地
区种质资源考察，以往收集的地区主要在广西、贵州、安徽和
江浙地区，而其他省市相对较少。近两年，我们对云南西双版
纳地区的薏苡资源进行了初步考察，发现该地区薏苡资源的
多样性极其丰富，同时由于植被的破坏，抢救野生种质的任
务也十分紧迫。
我国在薏苡抗病、抗逆性方面研究非常薄弱。薏苡属于湿
生植物，北方干旱气候严重影响薏苡的高产、稳产；南方薏苡
生产中黑穗病是影响产量和质量的重要因素。因此，应尽快加
强对薏苡种质抗性的评价研究，在收集保存期间同时进行农
艺性状、产量、品质、抗逆性和抗病虫性的鉴定评价，筛选出一
批优异种质资源，提供育种与生产上利用。在质量评价方面，
由于薏苡是药食兼用的作物，有关质量标准的建立应将营养
成分和药用成分相结合，关键是检测方法的标准化。
利用现代生物技术如同工酶、醇溶蛋白、限制性核酸片
段多态性(RFLP)、酶切片段长度多态性(AFLP)、微卫星
DNA(SSR)等进行种质指纹图谱的绘制和重要性状基因的
标记，用于分子标记辅助育种，从众多的地方品种(农家种)
及野生种中发掘抗病虫基因、抗逆基因、优质基因，将形态
学、细胞遗传学、分子遗传学等方法相结合，为薏苡种质资源
的研究和创新，提供快速有效的途径。
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蚓激酶的研究与临床应用
闰峻1，汤立达2
(1．天津中医学院，天津300193；2．天津药物研究院，天津300193)
摘要：蚓激酶作为中药地龙(即蚯蚓)的主要抗凝、溶栓成分，经动物实验及临床观察证实具有良好的纤溶、抗凝、
溶栓和改善血流变等药理作用，并取得了较理想的结果。与同类药物比较，蚓激酶具有不良反应小、安全性高、疗效
较显著、生产成本低等优势。国内外的学者对蚓激酶进行了大量的研究，现就蚓激酶基本的理化性质、生化方面、作
用机制、临床应用等的研究成果做一简要综述，总结其中存在的问题并对前景作出展望，以期能有助于今后对蚓激
酶的进一步研究开发和利用。
关键词：抗凝活性；蚓激酶；蚯蚓
中圈分类号：R282．74 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)02—0295—04
收稿日期：2005—06—28
作者简介：闫峻(1979一)，女，天津市人，硕士学位，主要研究方向为中药学药理专业。
Tel：(022)81396699E—mail：bobbie—yan@163．corn
万方数据
·296· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第2期2006年2月
Studyandclinicalapplicationoflumbrokinase
YANJunl，TANGLi—da2
(1．TianjinUn versityofTraditionalChineseMedicine，Tianjin300193，China；2
ofPharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China)
Keywords：anticoagulativeactivity；lumbrokinase；earthworm
蚓激酶(1umbrokinase)是从蚯蚓中提取的具有纤溶和／
或纤溶酶原激活作用的一组丝氨酸蛋白酶。蚓激酶作为新一
代的溶栓药，具有广阔的应用前景。本文就蚓激酶基本的理
化性质、生化方面、作用机制、I|缶床应用等的研究成果作一简
要综述，总结其中存在的问题并对前景作出展望，以期能有
助于今后对蚓激酶的进一步研究开发和利用。
1理化性质
早在20世纪20年代，Frederice就报道了蚯蚓溶解纤维
蛋白的作用。1983年，Mihara等从蚯蚓蛋白粗提物中分离到
了6种蛋白水解酶，将这些酶共同命名为lumbrokinase
(LK)，即蚓激酶[1]。蚓激酶亦称蚯蚓纤溶酶(EFE)。
目前认为，LK是一组相对分子质量为2×104～4×104、
p13～5、具有纤溶酶活性的丝氨酸蛋白酶。它具有许多相似
的特性：①热稳定性：对热较稳定。在55℃以下放置1h，酶
活力基本不变；超过60℃时，酶活力迅速下降；当温度达到
70℃时，酶已完全失活。②酸稳定性：其作用的pH范围较
宽。在pH4～11活力变化很小，pH8～9时该酶稳定性最
好，活力较高乜]。
Mihara等o]从粉正蚓中提取出一种具有强纤溶活性的
酶，并对该酶进一步分离纯化得到F—I(分为F一1—0、F—I一1、F—
I一2)，F—I，F一Ⅲ(分为F—III一1、F一Ⅲ一2)，认为这些酶属于同
工酶，且至少来自4种不同的基因。其中F一Ⅲ一1、F一Ⅲ一2的
纤溶活性较强。CHO等“]也从蚯蚓中纯化出6种蚓激酶组
分(F。～F。)，该6种单体酶对于酪蛋白底物的水解活性在
11．3～167．5U／mg不等，活性顺序依次为F2>Fl>F；>
F。>F。>F。。纤维蛋白平板法测定6种组分的纤溶活性范围
为20．8～207．2U／mg，顺序依次为F6>F2>F5>F3>Fl>
F；。这6种酶最适温度为50℃，最适pH值为4～12。该6种
酶Ⅳ一端前20～22个氨基酸残基序列具有高度同源性。
2生化方面的研究
2．1结构的确定：蛋白质的作用取决于结构，因此对LK结
构的研究一度成为焦点之一。在LK结构确定上，中国处于
领先地位，已成功地确定了LK的结构，这为设计研发新的
溶栓药物奠定了分子基础。通过x射线衍射法，确定了
EFE—a组分的3D结构，相关数据已载入PDB(proteindata
bank)。
2．2酶学性质：不同品种蚯蚓和不同纯化方法分离出的酶
的性质存在差异性。王雪英[51等从野生环毛蚓中分离纯化的
蚯蚓纤溶酶组分除能作用于蛋白质底物外，还能水解某些合
成底物(如苯甲酰一工一精氨酸乙酯)，但对Ⅳ一乙酰一L一酪氨酸
乙酯无水解活性。不同组分的LK对不同种类的丝氨酸蛋白
酶抑制剂的敏感性存在明显的差异。EFE对t—PA的专一性
底物S一2288有水解作用，说明其对纤溶酶原的激活方式与
t—PA相似[6]。体内荧光和灭活实验表明，n一2巨球蛋白(al—
pha2M)是EFE—Ill一1吸收入血后重要的抑制剂之一，对其有
一定的抑制和灭活作用[7]。
酶活性及稳定性的影响因素有以下几个方面：(1)LK
的活性除了受温度、pH值的影响外，金属离子Na+、K+、
M92+对此酶有一定的抑制作用，Hg抖对其有强烈抑制作用，
而Ca”可提高此酶活力[5]。(2)LK能够通过化学修饰和固
定而增强其稳定性。(3)合理的饲养及采取适当的方法对其
提取和纯化，能够提高LK的纤溶活性。牲畜土壤饲养的蚯
蚓比生活在垃圾废物中的蚯蚓的纤溶活性高；3种提取方法
中，采用75％乙醇提取出的LK活性最高，其次是0．9％Na—
C1溶液，而10％蔗糖溶液最低。
2．3基因克隆、重组与表达：Dong等[81用RT—PCR技术克
隆了EFE一3的cDNA，它包括一个编码247aa且含有741个
核苷的开放式阅读框架；将重组EFE一3基因和其天然形式
的基因分别表达于大肠杆菌E．coli和非洲青猴肾细胞
(COS一7)中，得到的表达蛋白均具有纤维蛋白溶解活性。
Sugimoto等踟克隆了6种同工酶中具有强纤溶活性的LK
(F—ill一2、F一Ⅲ一1)的cDNAs，以研究它们的稳定性与结构之
间的关系。F一Ⅲ一2和F一Ⅲ一1的cDNAs分别由1011和973
bp组成，分别包括编码245aa和246aa的开放式阅读框架，
Ⅳ一端分别有7个和8个aa的信号放。孙兆军等C10]通过RT—
PCR从蚯蚓体内获得蚓激酶基因(命名为蚓激酶PI。。，)，将
PIzs。全基因转染至BHK细胞，未能产生有化学活性的蛋白
质；为确认该基因在BHK细胞中的表达以及对细胞的影响，
构建了成熟肽与绿色荧光蛋白融合的表达质粒pEGFP一
239，在PI：。下游融合EGFP基因，通过观察荧光评价其表
达及作用，结果提示PI。。。成熟肽可在BHK细胞中表达，但
表达产物对细胞产生一定的毒性作用。梁慧颖等[11]以合成
的蚓激酶eDNA突变体为目的基因，构建了乳腺组织特异性
表达载体plbCP—LK—neo和含有两个目的基因拷贝的表达
载体pIbCP—LK—LK，以山羊乳腺作为生物反应器，在稳定泌
乳期于乳腺组织分别注射以上两种表达质粒。结果显示，注
射了蚓激酶表达质粒的山羊奶具有明显的纤溶活性，plbCP—
LK—LK蚓激酶在奶中韵表达高于plbCP—LK—neo。首次实现
了LK在山羊奶中的表达，为通过转基因途径生产LK奠定
了基础。曹承华等口21构建重组表达质粒pcDNA一3和pcD—
NA一5，利用COS一7细胞进行LK基因片段F一3和F一5的瞬
时表达，并对培养液上清进行活性检测，实现了2个基因的
表达，表达产物具有一定的纤溶活性。
3作用机制
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第2期2006年2月·297·
大量体内外实验表明多数LK具有抗凝、纤溶、抗血栓
及溶血栓作用。姜东胜等[13]利用动物体内和体外不同的实
验模型研究发现用赤子爱胜蚓纤溶酶给动物ig或iv，均表
现出显著的抗血小板聚集效应，表明此纤溶酶在一定程度上
具有抗凝血作用。张津等h4]采用iv给药方法，观察LK对
SD大鼠纤溶激活因子t-PA及其抑制物PAl一1的急性作用，
以探讨LK的纤溶增强作用。结果发现给药后PAI一1活性被
显著抑制(P
活纤溶酶原作用，且有一定的浓度依赖性。证明LK具有增
强纤溶的特性，iv给药作用快速而肯定。正常和高凝大鼠ig
LK后，高岭土部分凝血激酶时间(KPTT)明显延长，优球蛋
白溶解时间明显缩短；体外血栓形成仪测定显示血栓长度、
质量均明显减少；纤溶酶原水平明显降低；大鼠血浆t—PA活
性升高(P
后，上清液中t—PA活性明显升高(尸
凝血途径，激活纤溶酶，后者又与t—PA活性升高有关[1“。孙
悦平等以家兔急性肺动脉栓塞为模型，经颈iv含有垃5I标记
的栓子，研究药物溶栓作用的强度。结果表明，经十二指肠一
次给予600～2000U／kgLK，在给药3h后LK对家兔急性
肺栓塞有明显的溶栓作用。以大鼠脑缺血为模型研究LR对
脑缺血损伤中免疫反应的影响的试验中，免疫组化法观察给
药组缺血位点的阳性细胞数明显少于模型组，提示LK可以
明显减少脑缺血损伤中的免疫反应[1“。牛血管内皮细胞的
实验结果显示，LK有刺激血管内皮细胞释放t—PA的作
用[1“。临床研究表明，LK有利于脑梗死的治疗。治疗组较对
照组KPTT延长，t-PA活性及D一二聚体水平增加，同时纤
维蛋白原明显减少，而蛋白酶抑制剂(PI)及PAI活性无明
显差异。其作用也与抑制体内凝血通路及增加t-PA活性有
关口“。何执中等口钉采用动静脉旁路血栓形成抑制实验法检
测LK的体内抗栓活性，并与尿激酶作比较，结果显示LK
的体内抗栓活性比尿激酶作用显著。
有关LK对凝血过程及凝血因子的影响，报道不尽一
致。有人认为，LK对凝血过程的影响仅表现为对内、外源性
凝血系统的后期阶段起作用，其对凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅷ、
IX、XI、X1无明显影响[2⋯，但对纤维蛋白原(凝血因子I)的
水平有显著影响。亦有实验提示，LK也有降解凝血因子I、
Ⅶ的作用。
综上所述，LK的作用机制主要是：(1)直接降解纤维蛋
白和纤维蛋白原。LK与纤维蛋白具有特殊亲和力，不仅水
解富含纤溶酶原的纤维蛋白，还可以水解不含纤溶酶原的纤
维蛋白；另外还可直接水解纤维蛋白原，使其成为纤维蛋白，
从而溶解血栓。(2)间接激活纤溶酶原形成纤溶酶，起到纤溶
酶原激活物的作用。(3)刺激血管内皮细胞释放t—PA，增强
t—PA活性。(4)部分抑制体内凝血途径，水解凝血因子，抑制
血小板聚集。
4临床应用方面
1995年，LK由国家卫生部批准生产，以其降低血液黏
稠度、减少廊-小板聚集、改善微循环、体内外良好的溶栓抗凝
作用且不良反应小的优势，已大量应用于临床，治疗多种血
栓性疾病，并取得较好的疗效。
LK主要用于治疗心脑血管疾病，包括缺血性脑病、冠
心病、纤维蛋白原和血小板聚集增高症等。黄占东等乜1]观察
了LK对脑梗死的疗效。结果显示LK组基本治愈率38％，
总有效率90％；对照组(右旋糖酐40}111)lI芎嗉)分别为15％
及73％，差异显著(P
患者，结果显示LK治疗可使血纤维蛋白原降低(尸
0．01)，红细胞计数、血细胞比容、血小板计数也有轻度降低，
不良反应发生率为3．83％，因此LK可作为治疗和预防缺血
性脑血管病的安全性药物之一。刘俊等[233比较了蚓激酶胶
囊与丹参片对冠心病心绞痛病人的疗效。结果蚓激酶胶囊组
对症状和心电图ST—T渡改善的总有效率分别为98％和
70％，丹参组依次为50％和37％，差异显著(尸
一种安全有效的治疗冠心病心绞痛药物。
此外，LK还可用于治疗糖尿病、肺心病、视网膜静脉阻
塞、肾病综合征、梅尼埃病、突发性耳聋等。
5存在问题
虽然LK作为新一代溶栓药已广泛用于临床，并取得了
较满意的疗效，但是在许多环节仍存在着问题。首先，这些溶
栓成分具体的作用机制及在体内代谢方面的研究仍比较匮
乏，甚至显得有些滞后于对其提取分离技术的研究。其次，制
剂类型需要进一步改进，以提高临床使用的安全性和有效
性。目前使用的多为蚓激酶肠溶胶囊制剂，有文献报道其在
质量及生产上存在一定弊端，用胃溶胶囊生产LK肠溶微丸
可增强质量的稳定性，降低生产成本[2“。此外，应该争取制
备单一的组分，以提高产品的质控标准。
6展望
心脑血管疾病是危害人类健康和生命的主要疾病，血栓
的形成则是致病的主要原因之一。动物实验及临床观察均证
实LK具有良好的纤溶、抗凝、溶栓和改善血流变等药理作
用，并得到了较理想的结果。LK与同类药物比较，具有不良
反应小、安全性高、疗效较显著、生产成本低等优势。随着基
因工程的发展，有望开发生产出蚓激酶单一成分的基因工程
制品。加强对其药物机制包括毒理方面的阐明，并结合基因
工程方面的研究成果，加以改进，开发更有效、更安全的薪剂
型，必将在心血管领域具有广阔的应用前景。
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日本中医药专利分析及中日专利体系的比较
陈朝晖1，黄春春1，何岚2
(1．广州中医药大学，广东广州 510405；2．中山大学生命科学院，广东广州510089)
摘要：日本作为对中医中药接受较早、接受程度较高的专利大国来讲，研究其中医药专利对于了解国际中医药研
究及发展现状有较大的意义。着重分析了日本中医药专利的类型、分布情况、申请国家、申请单位等信息，并分析了
日本中医药专利市场及中医药在日本的发展情况。最后，将中日专利体系做个简单的比较，从而为中国同行去日本
申请中医中药专利提供帮助。
关键词：日本；中医药；专利
中图分类号：R2—18 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)02—0298—03
PatentanalysisoftraditionalChinesemedicineinJapandcomparison
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(1．GuangzhouUniversityofTraditionalChineseMedicine，Guangzhou510405，China：2．SchoolofLifeScience。
SunYat—senU iversity，Guangzhou510089，China)
Keywords：Japan；traditionalChinesemedicine；patent
收稿日期：2005—04—15
基金项目：国家社科基金资助项目(青年04CFX014)
万方数据
蚓激酶的研究与临床应用
作者： 闫峻， 汤立达， YAN Jun， TANG Li-da
作者单位： 闫峻,YAN Jun(天津中医学院,天津,300193)， 汤立达,TANG Li-da(天津药物研究院,天津
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刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
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