全 文 ：中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3,El·321·
中药现代化论坛
生物医学新兴学科与中药现代化 现代组合成分药物的研究
周兴旺
(马里兰大学医学院，巴尔地摩美国21201)
摘要：中药的特色是通过多成分、多靶点的整体调控作用来系统纠正疾病造成的机体失衡。中药在治疗多基因、
多因素引起的某些复杂疾病方面相对西药(通常是单一化学成分药物)有独到优势。但以天然动植物为来源的中药
在质量控制和疗效科学依据方面的不足严重影响了中药在现代社会的应用。目前，组合治疗现代医学和系统生物
学的发展为中药现代化提供了新的机会。提出应用现代组合成分药物和组合治疗新概念，科学阐明中药药效的学
术观点；并提出综合应用蛋白质组学和化学生物学等生物医学新兴科技从中药中开发现代组合成分新药的技术。
关键词：组合成分药物，中药；系统生物学；蛋白质组学；化学生物学；组合治疗
中图分类号：R28 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)03—0321—06
BurgeoningdisciplinesinbiomedicineandtheirapplicationtomodernizationofCh nese
materiamedica‘__·--_____——studiesonnovelmulticomponentdrugs
ZHOUXing—wang
(SchoolfMedicine，UniversityofMaryland，Baltimore21201，USA)。
Abstract：Chinesemateriamedica(CMM)defineshealthasthebalanceofwholebodysystemand
medicationsarede ignedtOrestorethisbalance．UnlikewesternmedicinethatgenerallyUsesasingle
chemicalentityandsetsasinglephysiologicaltarget，theefficacyherbalformulationsinCMMresultsfrom
complexmixturesofnumerouschemicalcomponentswhichsimultaneouslyinteractwi hmultiplemolecular
targets．CMMclinicallyshowstheadvantagesoverwesternmedicineinthetreatmentofsomemulti—gene
andmuhifaetordiseases．yettheadoptionofCMMstemmedfromnaturalanimalsndplantsinmodernso—
cietyisimpededbylackofqualitycontrolandabsenceofscientificprooftheireffectiveness．Currently．
thedevelopmentofcombinatorialmed cinesa dsystembiologyprovidenewopportunitiestomodernizethe
CMM．Thus，thisreviewfocusesonthemodernizationofCMMbyemployingtheconceptofcombination
therapyndcutting—edgebiomedicaltechnologiessuchasproteomics，bioehip，andchemicalbio ogy．
Moreover，theau orputsforwardthenewideasndmethodologiesforthedi coveryofmodernmulticom—
ponentdrugsfromCMM． ．
Keywords：multicomponentdrugs；Chinesemateriamedica(CMM)；systemsbiology；proteomics；
chemicalbiology；combinationtherapy
中药是中华民族几千年文明的宝贵遗产。从已
经千百年临床验证的中药中开发自主知识产权的新
药，是利用我国独有的中医药宝库进行现代新药创
制的捷径，全新抗疟特效药青蒿素及其衍生物的研
发成功就是典型范例[1]。建国以来，我国科学家利用
提取和结构分析技术对常用中草药进行了系统化学
成分研究，明确了中药药效的物质基础是中药所含
的化学成分，并从中发现了以青蒿素为代表的一系
列单体化学成分新药[2]。但研究人员在研究过程中
也困惑地发现：一些中药经过提取分离和逐步纯化
后根本找不到对应中药药效的有效单体成分：在利
用生物活性跟踪中药化学成分的分离纯化时，常发
现中药成分越纯、活性越低的反常现象，甚至在纯化
过程中活性突然丢失。临床上也发现某些提纯的中
收穑日期：2006—11—07
作者简介：周兴旺，男，药学硕士。理学博士。现为美国马里兰大学医学院研究员(Faculty)，从事生物医学有关的系统生物学和化学生物
学研究．近年来以第一作者或通讯作者在JBC、Mol&(■盯Proteomics、《药学学报》等国内外核心学术期刊发表论文近20篇，
硕士期间承担的中药现代化方面的研究曾获国家和省部级奖2项。
E—mail：xwzhou2005@hotmail．com，xzhou@$om．umaryland．edu
万方数据
·322· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
药制剂药效远不如混合制剂的现象，如用于心脑血
管疾病的银杏的主要有效成分纯银杏内酯注射液临
床效果远不及混合物针剂r3]。这些都说明传统中药
的活性更多地有赖于其中多药味的“君、臣、佐，使”
组合配伍，而不仅仅是其中单一的某种成分起作用。
因此，通过化合物单体成分提纯寻找中药活性成分
的方法也存在一定局限性。
基于中医理论“辨证”用药的精髓，中药的特色
是多种药材通过配伍组合复方用药，强调整体性和
系统治疗，通过多成分、多靶点的整体调控作用来系
统纠正疾病造成的机体失衡。临床实践中，中药在治
疗多基因、多因素引起的某些复杂疾病和慢性疾病
方面相对西药(单体化学成分药物)有独到优势。但
是，由于以天然动植物原料为主的中药的组成成分
异常复杂(单味药材中成分就有几十种或更多，更何
况中药复方)，中药疗效的物质基础和分子机制难以
科学阐明。]，质量不易控制从而造成中药良莠混杂。
因此，如何在保持中药原有特色和优势的同时，充分
利用现代最新科技成果，与时俱进，从中药中研发质
量可控、安全有效、科学依据明确的现代药物，已成
为中药现代化的重要挑战和机遇。
1现代组合成分药物和组合治疗
现代组合成分药物的前身是含多种复杂化学成
分的混合药物，与中药类似。西方最早的药物也是含
多种化学成分的动植物或其粗提取物。20世纪以
来，随着以还原论和微观科学为基础的西方现代医
学的发展，西方药物研发才逐渐转向作用机制明确
且疗效显著的单一化学成分药物：引。现代药物研究
多以疾病相关的功能靶蛋白(受体、信号转导蛋白
等)为作用靶点，着眼于寻找针对病原体(或病人组
织细胞)药靶蛋白的先导化合物，然后通过先导化合
物的化学结构优化提高药物与药靶蛋白作用的亲和
力(药效)和专一性(毒副作用)，在此基础上开发出
安全有效的单一化学成分药物。这种靶向制剂的现
代药物研发模式取得了很大成功；如磺胺类和抗生
素类等抗感染药物的发明，使以往通常致命的肺炎、
脑膜炎、结核等疾病得到了有效的控制。但是，长期
的医疗实践表明，对于多基因多因素相关的人类复
杂疾病(如癌症、糖尿病、心脑血管病等)，单一化学
成分的药物疗效多数并不理想，药物的毒副作用和
抗药性问题突出。面对这些困境，科学家逐步认识到
以往那种偏重于局部、微观和静态的西方医学的不
足和主要针对单个靶点的单一化学成分药物研发模
式(one—gene—one—drug)的局限性[5]。近年来，随着强
调整体联系和动态过程并整合现代生物学、化学、药
理学和计算机信息学最新成果的新兴学科的兴起
[如系统生物学‘61、蛋白质组学‘川、代谢组学‘8‘、化学
生物学[州．生物信息学(计算机生物学)[101等]，加上
临床多种药物联用治疗的成功体验(如癌症治疗的
联合药物化疗和抗艾滋病药物“鸡尾酒”疗法)，科学
家开始从新的视角看待由多种化学成分组成的混合
药物。生命体一定程度上可看作多种分子(主要是执
行生命功能的蛋白质)组成的相互联系的复杂信号
网络系统，因而，由多种化学成分组成的组合成分药
物(muhicomponentdrugs)可以多靶点地作用于生
物信号网络的不同信号通路从而实现对生理病理过
程的系统调控o]。由此，应用组合成分药物的组合疗
法(combinationtherapy)也日益受到重视[1¨。近年
来，针对肿瘤细胞生长受体及其偶联的信号转导网
络的多种蛋白激酶的抗肿瘤组合药物疗法已在临床
应用[12．1s]。此外，根据临床观察开发的将几种药物
混合在同一药丸内的组合药物制剂也已开发上市
(如GlaxoSmithKline公司生产的治疗哮喘病的
Advair和治疗艾滋病的Combivir)[5]。
2现代组合成分药物作用的分子机制及其对中药
药效的启迪
． ．尽管近年来组合成分药物和组合治疗的应用令
人鼓舞，但是，对于组合成分药物与生物体内蛋白质
信号转导网络之间相互作用的复杂分子机制和量效
关系，却一直知之甚少。最近，随着蛋白质组学等系
统生物学新兴学科的发展，这方面的研究取得一些
进展rI引。科学家发现：高等生物信号网络系统的受
体蛋白或信号转导蛋白普遍存在的功能代偿(com—
pensation)和多功能(multi—functionality)调控机
制，是单一化学成分的现代靶向药物治疗失败的主
要原因Is．N]。例如，作为肿瘤治疗的关键药物靶点的
生长因子受体就至少有2种以上类型，每种类型的
生长因子受体都有各自偶联并且功能类似的下游信
号通路。因此，当某种类型的生长因子受体单独受到
某一靶向化学药物的作用而活性全部被抑制时，由
于存在其他可以代偿其功能的生长因子受体，肿瘤
细胞的生长此时只会遭到部分抑制(而不是预想中
的全部抑制)[s]。又如，Akt基因编码的信号转导蛋
白可调控3条下游信号通路而分别产生控制细胞增
殖、细胞生存和糖原代谢3个功能效应，以Akt蛋
白为靶向的单一化学药物在治疗肿瘤时(抑制Akt
蛋自质而关闭其控制的下游细胞增殖和细胞生存通
路)，即使Akt蛋白靶向药物的专一性再好，但由于
万方数据
中草芮ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月·323·
Akt蛋白本身的多功能性也会产生影响糖原代谢的
副作用[1¨。这种由于蛋白质的多功能性而产生的药
物毒副作用在临床应用单一化学成分的药物时实际
很难避免，即使药物直接作用的靶向蛋白质不存在
多功能性，受其下游调控的信号蛋白因为处在交织
复杂的信号网络中也会有多功能性，因而产生除主
要生物效应外的其他生物效应(药物副作用)。针对
这些问题，克服单一成分药物缺陷的相应手段是应
用含多种化学成分的多靶向组合药物，同时抑制多
种类型的蛋白质受体或同时抑制多功能靶蛋白质下
游的多条信号途径[1u。这种组合成分药物治疗的基
本原理好像并不复杂，但实际的组合治疗，因为常存
在同一信号通路的反馈抑制、不同信号通路的交叉
联系(signalcrosstalk)以及多种药物之间的竞争作
用等情况，其分子机制远比以上的模式举例复杂。组
-V
‘
l
药效
合治疗产生的复杂定量药效关系，目前的研究也很
有限，需要在清楚作用机制的基础上设计专门的数
学模型处理[15’16]。例如，美国国立卫生院癌症研究
所(NCI)的临床蛋白质组学研究组最近通过简化的
标准模式，研究了组合成分药物对表皮生长因子受
体(EGFR)信号转导网络多靶点作用的定量药效关
系：对比单一成分药物，多靶点的组合治疗不仅能通
过药物的的共同作用提高疗效，而且能通过降低药
物有效剂量和阻断旁路信号途径等方式显著减小药
物的毒副作用DT]。从组合成分药物治疗效应的量效
关系模式图(图1)也可形象地看出，通过组合成分
药物的多靶点多途径的组合治疗(图1-b)，可以在
降低药物使用剂量的同时达到和单一成分药物作用
(图1吨)同样的最终药效[1引。
现代组合成分药物治疗的分子机制，对中药研
bV
‘
l
药效
a一单一成分药物b一组合成分药物
a-singledrugb-muhicomponentdrugs
圈1 药物组合治疗效应的量效关系模式圈
Fig．1Dose—effectrelationshipofcombinationtherapy
究有启迪作用。笔者认为：中药多味药配伍用药的药 药正是通过多种化学成分的组合配伍，多靶点多途
效分子机制，本质上与上述的药物组合疗法相同，只 径地调控失衡的患病机制的整体网络来达到治疗的
不过中药复方所含的成百上千种化学成分构成的化 目的。通过多种化学成分的组合用药，中药可以实现
学组合远比上述由2—3种成分构成的药物组合更 在远低于正常单一化学成分有效剂量下的同等药效
为复杂罢了。我们的古代先人正是在总结中药临床 (图1)。因此，中药的毒副作用通常远比单一成分使
治疗经验的基础上，基于当时的科学发展和认识水 用的西药要小。也正是通过中药有效成分的多靶点
平，以古代朴素的辨证唯物哲学为指导，对多成分组 多途径的复杂组合，使得病原体或患病机体不易通
合中药和生物机体这两个高度复杂体系的相互作用 过简单的单一靶点突变而取得抗药性。低剂量、多靶
进行了概括简化和抽象比拟，创立了以辨证联系观 点、耐药性和毒副作用小这些组合药物的用药特色
和整体平衡观为特色的中医药理论(如“阴阳”的对 使得中药在治疗多基因调控的某些复杂疾病和需要
立统一平衡和“五行”的相生相克联系)。中药复方用 长期用药的慢性疾病时，有着独到优势。
万方数据
·324· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
3综合应用生物医学新兴科技从中药中研发现代
组合成分新药
r如前所述，近年来出现了以系统生物学和化学
生物学为代表的注重整体性、系统性和交叉联系的
生物医学新兴学科。系统生物学(systemsbiology)
是生物学家从整体水平的相互联系观系统研究复杂
生物体的多层次组成(基因、蛋白质、细胞直至生物
整体)、生理功能、发育演化等，从而全面阐明生物体
及其生命活动规律的学科[6]。其研究手段包括基因
组学、蛋白质组学、代谢组学和生物信息学等学科的
有关技术[6’1钊。化学生物学(chemicalbiology)贝lJ是
从化学家的角度出发，研究化学小分子(有机合成或
天然产物)与生物靶蛋白质的相互作用／功能及其对
生物体表型的影响，从而利用小分子的化学手段解
决生物学基本问题，并在此基础上发现和优化具有
重要生理病理调控作用的小分子化学药物[9]。化学
生物学从化学和现代生物学交叉整合的新高度发展
了药物化学和药理学，化学生物学及其最新发展的
化学蛋白质组学技术在新药研究中起着重要的作
用[9’20]。这些新兴学科的“整体系统观”和中医药理
论的“辨证”整体论治思想是一致的，因而可以融
合应用于中药现代化研究和现代组合成分新药的
研发。．
。中药作用的物质基础和分子机制，涉及到含多种
化学成分的中药和中药作用机体后的生理效应(活性
检测)两个方面内容。由于现代色谱(如高效液相色
谱、毛细管电泳)和光谱(如质谱、核磁共振)等分析仪
器的广泛使用以及中药化学成分基础研究的多年积
累，特别是近年来高灵敏度和高分辨率的液质联用技
术和中药指纹图谱分析的推广，使得目前对中药所含
的多种化学成分的定性、定量分析已不再是明显障
碍[2“]。但是另一方面，适合中药研究的生物活性分析
技术则是相对滞后：传统的活性跟踪和活性筛选技
术，大多必须预先了解化学成分的作用机制或药理效
应，并且一次只能使用一种与目标药效对应的活性检
测指标；可是，中药多种成分组合配伍所产生的药效
是多指标的，非常复杂，其生物活性和分子机制大多
不可预知；而且中药低剂量用药的特点使得对活性检
测的灵敏度要求很高；这些都使得传统的生物活性分
析技术不太适应。相反，以高灵敏度和高通量检测为
特点的药物蛋白质组学[19’21]和化学蛋白质组学技
术[9’20]则有望成为中药成分活性分析的新方法：基于
药物成分的活性多是通过药物与药靶蛋白(受体和信
号转导蛋白质)直接或间接作用的结果的认识，通过
蛋白质芯片[22]、基因芯片[23](通过mRNA间接检测
蛋白质表达)或基于质谱的蛋白质组学[7]这3种系统
生物学手段观察中药成分作用于机体或培养细胞前
后蛋白质组的表达变化，并随后定性、定量分析这些
与中药成分处理相关的变化蛋白质(包括磷酸化学等
修饰情况)，就能高效地抽取中药成分的活性信
息[gd91。这其中，基因芯片技术发展最为成熟，但缺点
是转录水平的检测和最终的蛋白质表达不一定相关，
而且蛋白质表达后的磷酸化等修饰和蛋白质相互作
用信息在转录组水平多不能检测到。蛋白质芯片技术
是最有前途的高通量高灵敏度生物活性分析技术，特
别是最近发展的反相蛋白质芯片技术检测灵敏度更
可达到Attogram级(1×10_18g)[2“，特别适合高效灵
敏快速的生物活性分析要求，但是受限于没有PCR
那样的高效蛋白质克隆手段而不可能大量制备抗体
等技术障碍，目前蛋白质芯片还不能广泛应用。基于
质谱的蛋白质组技术是蛋白质芯片的有益补充，特别
是对于未知蛋白质的分析更是不可取代，但是基于质
谱的蛋白质组技术在检测灵敏度和大量样品的平行
分析方面与生物芯片技术相比有些不足，而且在质谱
分析前通常需要经过较多的样品前处理步骤。所以在
实际研究中，需要根据研究条件和目的综合选用蛋白
·质芯片、基因芯片或是基于质谱的蛋白质组学这3种
技术。另外，与这些高通量活性分析技术配套的一些
样品处理技术的最新发展，如激光捕获显微切割技
术[25]可以从药物成分作用后的机体活检组织样品
(biopsy)中快速准确地取得所需要的细胞群，也使得
用于中药成分活性分析的高通量活性检测技术日益
成熟。
由于中药所含化学成分受原药材的品种、产地、
加工和采收季节等影响而变化较大，如何使用研究
材料开展中药现代化研究，以保证研究工作的质量
和水平，也是研究中不可忽视的重要问题。生物医学
研究的规律表明，复杂科学问题的回答一般都是通
过扎实解决其中的一个个分解的小问题而逐步积累
地推进完成的。鉴于中药成分的复杂性，研究材料可
以从中药单味药材或中药基本药对开始。通过拆方
重组，中药复方也可简化为对应不同药理活性的药
对，并逐步简化研究体系中所含化学成分的复杂程
度。如原药材提取去除粗杂质后可利用不同极性的
溶剂或选择性吸附／离子交换树脂等手段将中药总
提取成分分解为几个化学成分组群，并通过活性粗
筛和有关分析后确定其中的一个化学成分组群为有
效部分[23；接着可将有效部分中的化学成分再类似
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月·325·
分级简化后，选定几种能精确定性、定量的活性化学
成分作为最后的成分组合进行深入的生物活性分析
和组合成分药物分子机制研究(图2)。实际研究过
程遇到化学成分简化与活性(药效)有矛盾时，应以
活性特别是最终的疗效为指针，对于暂时不能精确
鉴定的化学活性成分也要利用成分指纹图谱进行确
切的特征指认。．总之，综合应用多种生物医药新技
术，可望在分子水平逐步解析临床有效的中药奥秘；
并在此基础上，去粗取精，研发质量可控、安全有效、
化学成分和作用机制明确的现代组合成分新药。
图2应用生物医学新兴科技从中药中研发现代组合成分新药
Fig．2SystematicstudiesofnovelmulticomponentdrugsfromCMMusing
newly-developedscienceantechnologyinbiomedicine
我国科学家系统生物医学的倡导者陈竺教授关 用，在细胞整体信号网络水平揭示了该组合成分药
予白血病药物治疗的研究[26。，就是应用现代生物医 物协同药效的分子机制。
学解析中药奥秘并在此基础上研究组合成分药物的4结语
典型范例。中药砒霜(主要成分是三氧化二砷)作为 中医药是中华民族几千年文明和临床实践积累
一种行之有效的“以毒攻毒”中药，在我国已有2000 的瑰宝。但限于其产生的历史背景，也不可避免地在
多年的使用历史[271。20世纪70年代，哈尔滨医科大某些方面存在时代的局限性。中药现代化是中药顺
学首先将含1％三氧化二砷的静脉制剂用于包括白 应时代发展的必然。中药现代化一方面应通过现代
血病在内的恶性肿瘤患者[2引。20世纪90年代，上海科技和管理对中药原药材的种植加工和生产流通以
血液学研究所的陈竺研究组率先对砒霜(砷剂)治疗 及临床疗效评价等进行全面质量规范和科学指导，
急性早幼粒细胞白血病(APL)的分子机制进行了研以便原汁原味地保存和继承中医药的宝贵遗产。另
究，在分子和细胞水平揭示了砷剂可通过靶向作用 一方面，应该充分应用现代最新科技成果，大胆创
于白血病细胞的PML／RARa蛋白质，并使白血病新，从中药中提取精华，研发安全有效的现代化药
细胞发生凋亡和部分分化而达到治疗目的[28。，这一 物，如本文中所述的现代组合成分药物。将生物医学
重大发现得到国际学术界的高度评价[2引。随后，陈 最新科技与中药研究结合进行生物医药的基础研
竺研究组又对他们首先发现的另一种APL治疗药 究，并在此基础上开发新药，是利用我国独有的中医
物“全反式维甲酸”和砷剂的组合治疗进行了研究： 药优势进行科学创新和新药开发的捷径。从临床有
发现全反式维甲酸和砷剂联用可通过不同的信号途 效的中药中发现问题并应用现代科技加以解决，很
径共同靶向作用于致病蛋白而产生协同治疗作 有可能产生突破性创新的重大基础研究成果。目前
用‘2e,27]，由全反式维甲酸和砷剂合用的组合疗法使国际新药开发竞争激烈，新药研发成本越来越高，从
APL成为第一种基本可治愈的人类急性髓细胞性 临床有效的中药中反向开发现代组合成分新药，可
白血病。最近，陈竺等口叩应用cDNA基因芯片、蛋白 减少新药研发的盲目性而大大节约研发成本，是我
质组学和生物信息学等系统生物学手段研究了全反 国医药企业扬长避短、赢得国内外市场竞争的有效
式维甲酸和砷剂联用的组合药物对白血病细胞的作 途径。更重要的是，从中药中开发的现代组合成分新
万方数据
·326· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
药，由于化学成分和作用机制明确，可以在国内和国
际同时得到新药专利保护，这对于发展我国的高科
技医药产业有着重要意义。
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万方数据
生物医学新兴学科与中药现代化——现代组合成分药物的研
究
作者： 周兴旺， ZHOU Xing-wang
作者单位： 马里兰大学医学院,巴尔地摩,美国,21201
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(3)
被引用次数： 6次

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