全 文 ：中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月·1349·
的化合物。Bok等从虫草菌中分离到的麦角甾醇过
氧化物可以抑制体外培养的K562、Jurkat、wM一
1341、HL一60和RPMI一8226肿瘤细胞的生长口2|，
Yang等从天然虫草中分离到的一种甾醇类化合物
H1一A可以抑制人肾小球系膜细胞的生长，且诱导
其凋亡[13’“]。在本研究中，含麦角甾醇较多的提取
物的抗肿瘤活性也较高，麦角甾醇分布与提取物抗
肿瘤活性相一致，故推测麦角甾醇最有可能是虫草
菌HK一1醋酸乙酯提取物中的抗肿瘤活性成分。
本实验通过对虫草菌HK一1和天然虫草提取物
体外抗肿瘤作用的比较和活性部位体内抗肿瘤作用
的研究证明虫草菌HK一1醋酸乙酯提取物具有抗肿
瘤活性，且比天然虫草活性更强。另外，虫草菌HK一
1可以进行深层发酵来获得大量菌丝体。因此，不论
从药理活性还是从经济成本上看，人工培养的虫草
菌都比天然虫草更具有开发利用的价值。
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原花青素对肿瘤坏死因子一0c诱导HeLa细胞凋亡
和caspase一8活化的影响
侯敢，黄迪南
(广东医学院生物化学与分子生物学研究所，广东湛江524023)
摘 要：目的 研究原花青素对肿瘤坏死因子一a(TNF—a)诱导HeLa细胞凋亡和caspase一8活化的影响。方法采
用流式细胞术检测细胞凋亡，荧光检测试剂盒测定caspase一8活性，Westernblo 检测caspase一8酶原表达水平。结
果 原花青素(5、10、20mg／L)对重组人肿瘤坏死因子一a(rhTNF—a，100pg／L)诱导的HeLa细胞凋亡均有显著
的抑制作用(Pcaspase一8活化均有显著抑制作用(P8酶原表达无明显影响。结论 原花青素抑制TNF—a诱导HeLa细胞凋亡可能与其抑制caspase一8活化有关。
关键词：原花青素；肿瘤坏死因子一a(TNF—a)；HeI。a细胞；细胞凋亡；caspase-8
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)09—1349—04
收稿日期：2005—01—15
基金项目：广东省教育厅、广东省重点学科经费资助项目(200308)
作者简介：侯敢(1963一)，女，湖南泸溪人，副教授，硕士．从事抗肿瘤药物的分子生物学研究。
Tel：(0759)2388581E—mail：dinanh@gdmc．edu．cn
万方数据
·1350· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月
Effectsofprocyanidinonapoptosisandcaspase一8activationinHeLacellinducedbyTNF—a
HOUGan，HUANG”Di-nan
(InstituteofBiochemistryandMolecularBiology，GuangdongMedicalC lege，Zhanjiang524023，China)
Abstract：ObjectiveToinvestigatetheffectsofprocyanidinonapoptosisandcaspase一8activationin
HeLacellinducedbyTNF—a．MethodsFlowcytometrywasusedtOanalyzethapoptosis．Thecaspase一
8fluorescentkitswereusedtOdetecttheactivityofcaspase一8．Andthexpressionofcaspase-8enzymogen
wasexaminedbyWesternblot．ResultsProcyanidin(5，10，and20mg／L)significantlyinhibitedth
apoptosisfHeLacellsinducedbyrhTNF一0【(10肛g／L)(P<0．01)ina dose—dependentmanner；pro—
cyanidin(5，10，and20mg／I。)hadsignificantlyinhibitiononthecaspase一8activationofHeLacellsin—
ducedbyrhTNF—a(100弘g／L)(P<0．01)inadose—dependentma ner．Procyanidin(5，10，and20mg／
I。)hadnoeffectonthexpressionofcaspase一8nzymogenfHel。acells．ConclusionTheinhibitionof
procyanidinonapoptosisfHeI。acellsinducedbyrhTNF—am yhaverelationtotheinhibitionofcaspase一
8 activation．
Keywords：procyanidin；tumornecrosisfactor—a(TNF—a)；HeI．acell；apoptosis；caspase一8
肿瘤坏死因子一a(tumornecrosisfactor—a，
TNF一旺)在体外能诱导某些正常细胞和包括HeI．a
细胞株在内的大多数肿瘤细胞株凋亡[1’2]。TNF一0c
诱导敏感细胞凋亡的机制，被认为是通过与靶细胞
膜上的特异性受体(TNF—Rs)结合后，触发细胞内
信号转导而启动凋亡机制[3]。现在普遍认为细胞凋
亡是一系列高度调控的半胱氨酸蛋白酶(caspase)
级联反应(cascade)事件的结果。本实验观察原花
青素(procyanidin，PC)对TNF一0【诱导HeLa细胞
凋亡和caspase8活化的影响。
1材料与方法
1．1 主要试剂：RPMI一1640培养基(Gibco公司)，
小牛血清(超级，杭州四季青生物工程公司)，重组
人肿瘤坏死因子一a(rhTNF—a)、磺化丙啶(PI)(美
国Sigma公司)，原花青素(质量分数≥95％，南京
学子医化研发中心)，caspase一8兔抗人多克隆抗体
和13-actin兔抗人抗体(SantaCruz公司)，HRP一山
羊抗兔IgG(北京中山生物工程公司)，Caspase一8
荧光检测试剂盒(Clontech公司)，其他试剂均为国
产分析纯试剂。
1．2 细胞培养与药物处理：HeI。a细胞株引自中国
科学院上海细胞生物研究所。培养基为含10％小
牛血清及青霉素(10U／mL)、链霉素(50>g／mI。)
的RPMI一1640培养基，于37C、5％CO：条件下培
养。取对数生长的HeLa细胞，实验分为5个组：空
白对照组、rhTNF—a(100肛g／L)组、rhTNF—a(100
>g／L)+PC(5mg／L)组、rhTNF一0【(100弘g／L)+
PC(10mg／L)组和rhTNF—a(100pg／L)+PC
(20mg／L)组，培养48h后进行各种检测。均进行
3次重复实验。
1．3 流式细胞仪分析：参照Nicoletti等[4]的方法
进行流式细胞术分析，RNA酶处理后进行PI染
色，采用EPICSXL型流式细胞仪检测亚倍体峰。
1．4检测caspase一8的活性：按Clontech公司的
caspase一8荧光检测试剂盒操作说明检测caspase一8
活性。用荧光分光光度计检测IETD—AFC中游离的
AFC(7-amino一4一trifluo—rometheylcoumarin)的强
度，以此来确定caspase一8的活性。绘制标准曲线，
计算出caspase一8酶活性(用游离AFC强度表示)。
1．5 Westernblot检测caspase一8酶原表达水平：
细胞中总蛋白的提取采用超声波法，蛋白的检测采
用Lowry方法。将蛋白样品于100C加热3min
变性。经SDS—PAGE(8％)电泳分离后，用湿式转
移法转移至NC膜上，用丽春红S染色，确定蛋白已
转移成功。5％脱脂奶粉一PBS一聚山梨酯溶液封闭
1h，PBS一聚山梨酯溶液洗涤15min，共洗3次，分
别加入一抗(1：1000)溶液共同孵育1h，PBS～聚
山梨酯溶液洗涤15min，共洗3次，然后再与HRP一
山羊抗兔IgG(1：1000)溶液共同孵育1h，洗膜
3次，将膜与化学发光试剂孵育5min，直至在蛋白
条带处形成紫色沉淀，终止反应。以|3～肌动蛋白(B—
actin)等量蛋白质上样为内参照。
1．6统计学分析：数据均以z±S表示，用SPSS软
件处理，进行方差分析及Tukey
7
SHSD检验。
2结果
2．1 流式细胞术分析细胞凋亡：rhTNF—a处理的
各组，DNA直方图均可见到明显的亚二倍体峰
(sub—G1峰)，以亚倍体细胞峰代表凋亡率。结果显
示，与空白对照组比较，rhTNF—a(100ug／L)处理
组细胞凋亡率显著增高(P<0．01)；不同质量浓度
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月。1351‘
PC对rhTNF—a诱导的HeLa细胞凋亡均有显著的
抑制作用(P表1 PC对rhTNF—o【诱导的HeLa细胞
凋亡的影响(x±S，n一3)
Table1 EffectsofPConapoptosisofHeLacells
inducedbyrhTNF—a(j±s，n一3)
组别 凋亡率／％
对照
rhTNF—q(100b‘g／I．)
rhTNF—d+PC(5mg／L)
rhTNF—a+PC(10mg／I。)
rhTNF—a+PC(20mg／I．)
5．05±2．1
36．10±6．8。。
26．70±4．5。’AA
18．30土4．8+。AZS
13．90±3．4++△△
与对照组比较：一』’与rhTNF—a(100,ug／I，)组比较：△△P。+P△△P2．2检测caspase一8活性结果：caspase一8活性测定
结果显示，rhTNF—a(100／19／L)处理组caspase一8
活性较空白对照组显著增高(P<0．01)；不同质量
浓度PC对rhTNF—c【(100ptg／L)诱导的HeLa细
胞caspase一8活性升高均有显著的抑制作用
(P表2 PC对HeLa细胞caspase一8活性的影响(x±S，n一3)
Table2 EffectsofPConcaspase一8activity
ofHeLaceIIs(；+s。n一3)
组别 游离AFC强度
对照
rhTNF—d(100ug／L)
rhTNF一口+PC(5mg／L)
rhTNF—a+PC(10mg／L)
rhTNF—a+PC(20mg／I．)
61．24±10．2
308．10±18．3’’
224．90±12．4’。AA
162．30士15．7。。△△
116．10土13．0。。△△
与对照组比较：一P<0．01
与rhTNF—a(100,ug／I。)组比较：△△P<0．01
’。P△△P2．3 Westernblot分析caspase一8酶原表达水平：
检测结果显示，各组细胞caspase一8酶原表达水平
均无明显差异(图1)。
A～对照B—rhTNF—a(100ug／I．)
C～E—rhTNF一口(100b‘g／L)+PC(5、10、20mg／L)
A—controlB—rhTNF—d(100ug／L)
C—E—rhTNF～a(100p．g／I．)+PC(5，10，and20mg／L)
图1 Westernblot分析caspase一8酶原表达水平
Fig．1Expressionofcaspase一8enzymogen
analysedbyWesternblot
3讨论
目前普遍认为细胞凋亡是一系列高度调控的半
胱氨酸蛋白酶(caspase)在凋亡不同阶段发挥作
用，分为调控性caspase和效应性caspase，形成凋
亡信号传导的酶级联反应[5]。TNF—a以活性三聚体
与细胞表面的TNF—R1结合，引起TNF—R1形成
三聚体，三聚体的TNF—R1通过其凝集的胞内死亡
结构域招募下游的信号传递蛋白，如FADD(Fas
receptor—associateddeathdomain)等组装成庞大的
信号传导复合体，进而激活下游的多条信号传递通
路。其中FADD通过活化caspase一8引发细胞凋
亡[6]。本实验应用caspase一8荧光检测试剂盒检测
调控性caspase一8的活性变化，结果表明原花青素
对rhTNF—a诱导的caspase一8活性升高具有明显
的抑制作用，并呈剂量依赖关系。但Westernblot
法末检测到各组细胞caspase一8酶原表达水平的明
显变化。表明rhTNF—a诱导的HeI。a细胞凋亡过程
中，在不改变caspase一8酶原表达水平的基础上，能
有效地引起caspase一8酶原的活化，而原花青素能
明显抑制这一活化过程。
’TNF—a在体外能诱导某些正常细胞和大多数
肿瘤细胞株凋亡，并且不同肿瘤细胞株对TNF—a
诱导的细胞凋亡显示出不同的敏感性，约40％的
肿瘤细胞株表现出生长抑制或细胞溶解uJ，似乎具
有一定程度肿瘤特异性。关于TNF—a诱导细胞凋
亡有肿瘤特异性学说有了新的发展。氧自由基是细
胞生长代谢中产生的代谢物质，其过量产生能引发
细胞凋亡。有学者认为TNF—a能诱导细胞内产生
氧自由基来调节细胞中存活因子口]。细胞中存活因
子与凋亡因子是一对平衡，而肿瘤细胞快速生长和
缺乏G。期使细胞中的存活因子相对处于弱势，因此
肿瘤细胞比正常细胞更敏感于TNF—a所诱导产生
的自由基，更易引发细胞凋亡。进而提出，TNF—a活
化氧自由基的作用在临床上的意义超过其受体诱导
的细胞毒作用。
原花青素是植物中广泛存在的一类多酚类化合
物，由不同数量的儿茶素和表儿茶素结合组成，具有
多种生物活性和药理作用。原花青素是一种很好的
氧自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂[8]。本实验研
究结果显示，原花青素在5～20mg／L对rhTNF—a
诱导的HeLa细胞凋亡有显著的抑制作用(P<
0．01)，且呈剂量依赖关系。结果提示，原花青素能有
效地抑制rhTNF—a诱导的HeLa细胞凋亡。其作用
机制可能与原花青素的抗氧化活性有关。
万方数据
-1352· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月
本实验结果还显示，原花青素对rhTNF—a诱导
的HeLa细胞凋亡的抑制作用与easpase一8活性变
化相一致。推测原花青素对rhTNF—a诱导的HeI。a
细胞凋亡的抑制作用，可能由于其抗氧化活性，能清
除TNF—a诱导细胞产生的氧自由基，改变细胞中
存活因子与凋亡因子的平衡，具体表现为抑制cas—
pase一8活化，阻止凋亡信号传导的酶级联反应的形
成，从而抑制细胞凋亡，但其确切机制尚待探明。
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重组水蛭素在大鼠体内的药动学研究
黄玉荣，李全胜，刘昌孝
(天津药物研究院天津药代动力学省部共建重点实验室，天津300193)
摘要：目的研究重组水蛭素iv给药在大鼠体内的药动学。方法采用”5I一标记的放射性同位素法(RA法)、
三氯醋酸沉淀结合放射性检测法(TCA—RA法)研究重组水蛭素iv给药在大鼠体内的药动学。结果大鼠iv
0．5、1．0和2．0mg／kg重组水蛭素，以RA法检测，该药的消除半衰期(￡-／。k。)分别为162．8、147．5和172．8min。
AUC分别为264．9、429．9和1112．9(肛g·rain)／mL；以TCA—RA法检测，该药的tl／2k。分别为100、101和107
min，AUC分别为160．7、327．7和551．3(牡g·min)／mL。两种方法所得结果均证明AUc与剂量呈正相关，相关
系数均大于0．99。大鼠iv重组水蛭素1．0mg／kg后用RA法和TCA—RA法测定不同组织的药物质量浓度，在各
时间点以肾脏含药量显著高于其他组织，肺、胃、脾、心、肝、性腺等组织次之，脑、脂肪最少。大鼠iv重组水蛭素1．0
mg／kg后，用RA法测定不同时间段内尿、粪的放射性总量，在96h内70．16％放射性从尿中回收，1．35％从粪中
回收到，24h内胆汁排泄量为3．46％。结论RA法和TCA—RA法测得重组水蛭素在大鼠体内的药动学结果不
同，但整体趋势一致；重组水蛭素主要由尿排泄。
关键词：重组水蛭素；放射性；药动学
中图分类号：R285．61 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)09—1352—05
Pharmacokineticsofr combinanthirudininratsinvivo
HUANGYu—rong，LIQuan—sheng，LIUChang—xiao
(TianjinKeyLaboratoriesofPharmacokineticsandPharmacodynamics，TianjinInstitute
ofPharmaceuticalResearch，Tianiin300193，China)
Abstract：0bjectiveToinvestigatethepharmacokineticsofr combinanthirudin(r—hirudin)afteriv
administrationinrats．MethodsTwomethods，totalradioisotopeassaywith125I—labeled(RA)，thera—
dioactivityassayftersampledepositedwithtrichloroaceticacid(TCA—RA)，wereusedtod tectr_hirudin
afterivadministrationinrats．ResultsRa weregiven0．5，1．0，and2．0mg／kgr—hirudinbyiv．The
pharmacokinetieparametersdeterminedbyRAmethodwereasfollows：theeliminationhalf—lifetl／2k。were
162．8，147．5，and172．8min，AUCwere264．9，429．9，and1 112．9(弘g·min)／mL．Thepharma—
cokineticparametersdeterminedbyTCA～RAmethodwereasfollow：t1／2k。were100，101，and107min，
AUCwere160．7，327．7，and551．3(弘g·min)／mL．AUCwerecorrelatedwithdosespositivelyforthe
收稿日期：2005—025
基金项目：国家“863”项目资助(2003AA22347D)
万方数据
原花青素对肿瘤坏死因子-α诱导HeLa细胞凋亡和caspase-
8活化的影响
作者： 侯敢， 黄迪南， HOU Gan， HUANG Di-nan
作者单位： 广东医学院生物化学与分子生物学研究所,广东,湛江,524023
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(9)
被引用次数： 2次

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2.尹龙平.李刚.方刚 中药活性成分诱导HeLa细胞凋亡作用机制的实验研究近况[期刊论文]-中国中医药现代远程教
育 2008(11)


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