全 文 ：·中药现代化论坛·
基因技术与现代中药
王　兴 1 ,闫智勇 1 ,郝晓锋 2
( 1. 康弘集团· 成都康弘制药有限公司 博士后科研工作站 ,四川 成都　 610041;　 2. 康弘集团· 成都法玛基因科技有限公
司 ,四川 成都　 610036)
摘　要: 中药由于所含有效成分及作用机制的双复杂性 ,难以用现行生物医学理论解释 ,严重地制约了中药的现代
化。现代中药应采用能与国际接轨的高质量标准 ,并通过大力推行药材生产的 GAP和药品生产的 GM P来保证。在
中药作用机制方面 ,应采用“利用基因芯片 ( DN A micr oar ra y)建立基因表达差异谱”技术 ,将中药与基因表达差异
谱有机地结合起来进行研究 ,同时以基因表达差异谱为基础建立一种全新的现代中药筛选方法 ,使中药真正实现
现代化、国际化。
关键词: 中药 ;现代化 ;基因芯片 ;基因表达差异谱
中图分类号: R282. 12　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 07 0577 03
Gene technique and modern Chinese materia medica
WANG Xing1 , Y AN Zhi-yong1 , HAO Xiao-feng2
( 1. Post-Docto r Wo rksh op, Kanghong G roup· Ch engdu Kanghong Pha rmaceutical Co . , L td. , Chengdu 610041,
China; 2. Kanghong Group· Chengdu Phargentech Co. , Ltd. , Chengdu 610036, China)
Abstract: Chinese materia medica ( CMM ) has double complexi ty in bioactive ing redient and its mech-
anism. It is dif ficul t to explain by the modern biomedicine theo ry. So i t seriously restricts the moderniza-
tion of CMM. The modern CMM should have the high quali ty standa rd to meet the needs o f international
standa rd. It can be guaranteed by spreading the G AP fo r Chinese medicinal ma terials and GM P for stan-
da rd production. The mechanism depends on using the DN A microar ray to set up“ the gene expression dif-
ference char t” , to study on the combination o f CMM and gene expression di fference cha rt. Meanwhi le, w e
can establish a to tally new method of screening modern CMM based on the gene expression dif ference
cha rt , it can really make the modernization and interna tionalization of CMM.
Key words: Chinese ma teria medica ( CMM ); modernization; DN A microarray; g ene expression dif-
ference chart
　　近年来 ,随着全世界回归自然热潮的兴起和化
学药品毒副作用的不断增加 ,人们把眼光逐渐转向
天然药物 ,这就为中药的发展创造了一个很好的机
会。进行中药现代化研究 ,最终目的还是要为中药学
研究建立国际化的标准 ,让更多的人认识和接受中
药 ,弘扬我国传统中药。目前中药在国际上还没有获
得普遍的认同 ,更无法与西药相抗衡。究其原因 ,主
要在于中药化学成分复杂 ,有效成分不清且定性、定
量困难 ,个体差异大 ,缺乏现代科学理论的支持 [1 ] ;
另一关键点在于 ,中药的作用机制方面仅有传统的
中医药理论基础 ,无法用现代生物医学知识作为理
论基础 ,缺乏一个可以量化的现代生物医学指标 ,如
蛋白质水平和基因表达水平方面的量化指标等。 如
何以现代科技手段使传统中药变为现代中药 ,实现
中药的现代化、国际化 ,已经成为当务之急 [ 2]。
1　现代中药
现代中药即通过现代科学技术手段结合传统中
医药理论和现代科学理论 ,深入研究中药的品质、作
用机制 ,建立新的中药新药筛选、开发方法 ,以实现
中药的品质控制国际化、作用机制国际化、筛选开发
·577·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 7期 2003年 7月
收稿日期: 2002-12-05作者简介:王　兴 ( 1973- ) ,男 ,博士 ,现在康弘集团博士后工作站从事博士后研究 ,主要研究方向:中药多靶点药理基因表达差异谱及中药新药研究 ,先后参与及承担“九五”国家重点科技攻关、国家“ 973”计划、“十五”国家重点科技攻关及省级科研项目 10项 ,获四川省科技进步三等奖一项。 　 E-mai l: w shing@ 263. net
国际化。首先 ,应全面提高现行中药的质量标准 ,应
采用全息指纹图谱代替现有的单一成分标识方法 ,
还应在中药的“检查”项按照国外植物药的规范标准
增加重金属检测、农药残留量检测、内毒素检测等指
标。同时 ,应提高现有的卫生学检查标准。 其次 ,全
面推行药材生产的 GAP及药品生产的 GM P,使中
药从源头进行质量控制 ,从根本上解决中药的质量
问题和中药标准化和现代化问题。在药品的生产中
应严格按照 GM P标准实施 ,以确保药品质量最终
稳定、可控。
2　利用基因芯片研究中药药理作用机制
目前 ,中药药理研究所用的动物模型均为西药
研究所用的动物模型 ,其作用途径为单靶点。由于中
药在其作用表现方面与西药相比具有作用的多效
性、复杂性、相对不稳定性、某些成分的双向调节作
用等 ,同时 ,中药的药理作用还具有多组分、多途径、
多靶点的特点。这些复杂的特点使得中药从整体到
细胞、蛋白质水平都很难全面地研究。所以目前西药
所用动物模型不适合中药的药理研究。如何应用现
代科学技术 ,给传统中医药理论以现代科学理论解
释是中药现代化的关键 ,也是制约中药现代化的一
个瓶颈 [3 ]。
解决这个问题的办法在于开发一种全新的研究
手段 ,既符合传统中医理论的整体水平 ,又能符合现
代科学的分子水平 ,以此研究中药的作用机制。而采
用“利用基因芯片建立基因表达差异谱”技术 ,可以
研究中药对基因表达水平的影响 ,从而为揭开中药
作用机制—— “黑匣子”提供了有效的依据 [4 ]。 随着
现代生物技术的发展和各种基因组计划的实施 ,人
们越来越清楚地认识到“基因表达的差异” ,在细胞
分化、病理现象、药物治疗中起着极其重要且必不可
少的作用。 而基因芯片尤其是基因芯片中 O LIGO
芯片的发明和应用 ,为研究细胞或组织中基因表达
的差异及基因表达差异谱的建立 ,提供了一种非常
快捷、方便、准确的方法。目前这项技术大多应用在
肿瘤细胞和同源性正常细胞的基因表达差异的研究
上 ,其目的在于寻找新的诊断方法和新的药物治疗
靶点 ,而在中药现代化方面大多都还停留在理论探
讨上。 本文的意旨是提出一种全新且切实可行的方
法 ,即采用基因表达差异谱来解决中药作用机制及
中药新药筛选的难题。
大量研究表明“疾病 -正常 ,基因表达差异谱”中
有些表达差异是引起疾病的原因 ,有些表达差异引
发病理症状 ,而有些表达差异诱发并发症。该研究的
核心内容是:利用与中药适应证相应的疾病模型动
物和正常动物 ,建立在相关靶组织中“疾病 -正常 ,基
因表达差异谱” ,在基因表达水平上 ,定性、定量地反
映疾病的病理全貌 ;使模型动物成为给药和空白对
照两组 ,建立在相关靶组织中“给药 -对照 ,基因表达
差异谱”;利用专用计算机软件 ,依据药物对一系列
疾病 -基因表达的逆转率 ,对上述两谱进行对比、分
析 ,即可在基因表达水平上 ,定性、定量地反映中药
药理作用机制全貌。 当然该方法也适用于中药的毒
理作用机制研究。
该研究可在两个层次开展 ,即细胞系和动物整
体。 这两个水平不可替代 ,细胞培养容易操作 ,但不
能完全等同体内条件 ,可为整体动物模型的筛选提
供线索。 由于中药是多成分、多途径、多靶点的作用
机制 ,且有效成分复杂 ,很多中药的有效成分可能是
中药的代谢产物 ,动物整体实验可以提供更多更可
靠的信息。
3　中药新药筛选
利用基因表达差异谱有助于在基因表达水平上
彻底明确中药的作用机制。目前中药新药的筛选方
法还是建立在西药筛选方法的基础上 ,没有真正体
现中药对病因、症状、并发症多靶点作用的特点 ,这
同样也成为制约中药现代化的另一个瓶颈。 为此我
们提出一种可以体现中药特点的新药筛选方法——
现代中药新药筛选系统 ,该系统主要有两个数据库、
一套处方模拟软件和一台高速计算机组成。 该系统
可在基因表达水平上更快速、更准确、更为可行地进
行中药单、复方 ,中药之间的配伍 ,中药各组分之间
的配伍筛选 ,大大缩短新药研究的周期。筛选虽不是
发现中药新药的唯一途径 ,但对创新药物来讲 ,筛选
是必不可少的手段和途径 [5 ]。 该方法从建立基因表
达差异谱数据库的角度创立了一种全新的中药筛选
模式 ,其具体研究思路如下 [6 , 7]。
3. 1　实验动物选择:猩猩、猴子与人类基因最相似 ,
但这两种动物数量有限且价格昂贵。鼠、狗、猪等动
物与人类的生理活性基因 85%～ 95%相同 ,且价格
较为便宜 ,可选为实验动物。
3. 2　建立针对病因的动物模型 ,寻找疾病相关靶组
织:建立不同疾病诱因的动物模型 ,设立相同数量的
模型组和对照组。根据中医整体观的思想 ,选取动物
机体全部组织 ,即肾脏、肝脏、脾脏、心肌、肺 (肺叶 )、
动静脉大血管、横纹肌、脑组织、胰腺。 利用 (针对相
应动物的高通量 8 000～ 15 000个基因的 ) OLIGO
芯片 ,通过组织中总 RNA的提取、标记探针的制
·578· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 7期 2003年 7月
备、与芯片的杂交、芯片扫描、计算机图像数据处理
后 ,即可建立上述全部组织的疾病 -正常基因表达
谱。排除基因表达无差异的组织 ,有差异组织即为该
疾病的相关靶组织。
3. 3　建立不同病程的相关靶组织的 ,疾病 -正常 ,基
因表达差异谱数据库: 根据疾病不同病程阶段 ,用
O LIGO芯片对相关靶组织进行检测 ,建立不同病程
疾病相关靶组织的 ,疾病-正常 ,基因表达差异谱。所
选样本必须有统计学意义 ,这样建立的数据库才有
实用价值。建立该数据库的用途在于为全面认识疾
病 ,发现新的病理机制提供依据 ;可以和有效部位 -
对照 ,基因表达差异谱数据库结合 ,用于筛选新药。
3. 4　建立有效部位 -对照 ,基因表达差异谱数据库:
选择一系列中药材及药材中不同的有效部位 ,设立
高、中、低 3个剂量组及正常对照组 ,观察其对正常
动物 9种组织基因表达的影响 ,建立有效部位-对
照 ,基因表达差异谱数据库。如果采用不同药物多态
性亚型来建立有效部位的基因表达差异谱数据库 ,
则可筛选到适用于某一个体或人群的个体化药物 ,
以实现中药的给药个体化。
上述中药材的有效部位应该有严格的质量控
制 ,包括农药残留量的检测、重金属、内毒素的检测、
卫生学指标的检查 ,同时还要采用全息指纹图谱对
有效部位的化学成分进行控制。对于不挥发的部位 ,
可以采用高效液相色谱仪 ( HPLC)配置蒸发光散射
检测器进行控制 ,对于挥发性的部位 ,可采用气相色
谱仪 ( GC)对其成分进行控制。这样就可以确保供筛
选的有效部位质量的稳定、可控。
3. 5　采用高速计算机和处方模拟软件 ,自动模拟组
合新药处方: 上述两个数据库在 M S SQ L Server
2000的支持下使用 ,依据不同有效部位对不同疾
病 -基因表达的逆转吻合率 ,在 Delphi软件上开发
的自动模拟组合处方程序 ,即可得到众多全新的中
药组方。
3. 6　整体动物药效学实验验证: 在获得模拟处方
后 ,应选择与疾病治疗相关的指标进行整体动物的
主要药效学实验 ,以最后确认该组方的有效性。
用基因表达差异谱数据库筛选现代中药 ,为中
药现代化研究提供了一个全新的思路和方向。该研
究方法将中药与现代基因组学的疾病相关基因表达
和现代药物学的化学物质的作用在功能上统一起
来 ,能够在中药和基因表达之间架起一座桥梁 ,在基
因表达水平上解释中药理论和中药的作用机制。 这
样可使中药成为作用机制明确、物质基础清楚的药
物 ,使中药理论成为人们可以普遍接受的国际医药
学语言 ,使中药从根本上实现现代化、国际化。
4　展望
“利用基因芯片建立基因表达差异谱”技术 ,为
中药的现代化研究开辟了一条崭新的道路 ,其在中
药领域内的应用前景非常广阔 ,将从根本上改变中
药基础研究的现状 ,它代表了未来药学研究的方向
和趋势。相信该技术将为推动中药的现代化、国际化
作出巨大的贡献。
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