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药用紫草的研究进展
葛　锋 ,王晓东 ,王玉春⒇
(中国科学院过程工程研究所 生化工程国家重点实验室 ,北京　 100080)
摘　要: 对药用紫草的研究状况 ,包括自然资源状况、有效成分的分离和提纯、紫草素及其衍生物的生物合成途径、
药理研究现状以及植物细胞工程运用于紫草的研究进展进行综述 ,并对药用紫草今后研究发展的方向作了展望。
关键词: 新疆紫草 ;硬紫草 ;滇紫草 ;紫草素 ;植物细胞工程
中图分类号: R282. 2　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 09 附 6 05
· 附 6· 　　　　　　中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　第 34卷第 9期 2003年 9月　　　　　　　　
⒇ 收稿日期: 2002-12-05基金项目: “十五”国家攻关项目 ( 2001BA701A10)作者简介:葛　锋 ( 1979— ) ,男 ,云南昆明人 ,中国科学院过程工程所在读研究生 ,主要从事植物细胞工程。 Tel: 010-82627059
* 通讯作者
Advances in studies on medicinal Radix Arnebiae Seu Lithospermi
GE Feng , W ANG Xiao-dong, WANG Yu-chun
( State Key Labo ra to r y o f Bio chemica l Engineering , Institute of Pro cess Enginee ring , C AS, Beijing 100080, China)
Key words: Arnebia euchroma ( Roy le) Joh nst. ; Lithospermum ery throrhizon Sieb. et Zucc. ; Onosma
paniculatum Bur. et Franch. ; shikonin; plant cell engineering
　　紫草是传统中药材 ,其根药用 ,含多种萘醌类化
合物—— 紫草素及其衍生物 ,具有显著的抗生育、抗炎、抗肿
瘤、杀菌抗病毒、保肝和免疫调节等作用。其色素也是名贵的
染料 ,可添加到化妆品中使用。由于自然资源迅速减少 ,人工
种植难度大 ,紫草在市场上供不应求 ,为了解决紫草市场的
供需矛盾 ,保护自然资源和环境 ,国内外科学家做了大量研
究工作 ,现分述如下。
1　国内紫草的资源概况
　　紫草最早见于《神农本草经》 ,《本草纲目》引陶弘景曰
“今出襄阳” ,可见中国古代一直以硬紫草 L ithospermum ery-
throrhizon Sieb. et Zucc.为药用。 1990年以后的《中华人民
共和国药典》中收录了紫草科 ( Bo raginaceae) 3种植物 ,即软
紫草属 (Arnebia Fo rsk. ) 的新疆紫草 (软紫草 , A . euchroma
( Royle) Johnst. )、蒙紫草 (黄花软紫草 , A . guttata Bge. ) ,
紫草属 ( L ithospermum L. )的硬紫草 (紫草、辽宁紫草 )。除了
这 3种植物 ,滇紫草 Onosma paniculatum Bur. et Franch.在
云南也常作紫草入药。 这几种紫草的品质非常不同 ,所含紫
草素及其衍生物的总量分别为 (薄层色谱扫描 ): 新疆紫草
2. 019% , 硬 紫 草 0. 384% , 滇 紫 草 0. 105%与 蒙 紫 草
0. 215% ,显然以新疆紫草品质最佳 ,所以目前新疆紫草已成
为主要的商品紫草。
硬紫草在我国分布较广 ,并已在辽宁进行人工种植 ;蒙
紫草分布于我国西北至华北地区的戈壁石质山坡 ;滇紫草主
要分布在云南、贵州、四川、西藏等地 ;新疆紫草产于新疆天
山海拔 2 100～ 3 300 m的山地向阳坡 ,野生资源破坏严重 ,
人工种植尚未成功。
2　有效成分
紫草的有效成分主要为两大类: 一类是脂溶性很强的萘
醌类色素 ,包括紫草素 ( shikonin ) ,乙酰紫草素 ( ace tyl
shikonin) ,β ,β -二甲基丙烯酰紫草素 ( isobuthyl-shikonin) ,β -
羟基异戊酰紫草素 (β -hydar oxyisov aler yl shikonin) ,异戊酰
紫草素 ( isov aler yl shikonin) ,去氧紫草素 ( deoxy shikonin)
等 ;另一类是水溶性成分 ,主要是多糖 ,含量在 2%左右。
近几年科学家们通过对硬紫草的发根培养和细胞悬浮
培养 ,发现了一些新的有用物质。 Fukui等在硬紫草的发根
中发现了一种新的褐色苯醌色素 ,取代了红色的萘醌色素成
为发根主要的次级代谢物 [1] ,接着又在发根中发现了一种独
特的无色苯醌色素 ,对其碳骨架的分析表明有别于以往发现
的所有紫草素衍生物 ,这种物质能够抑制孢子的萌发 ,具有
很强的抗真菌作用 [2]。 Yamamo to等在硬紫草细胞悬浮培养
物中发现了一种咖啡酸类酯的衍生物 ,同时在发根中也发现
了与之类似的两种物质 [3]。
3　有效成分的测定
　　紫草中有效成分的测定有两大类的途径: 体外测定和体
内测定。 目前体外测定方法已经比较成熟 ,而体内测定仍然
缺乏有效可靠的实验手段。
体外测定法主要有 5种: 重量法、分光光度法、柱色谱
法、薄层扫描法、 HPLC法。薄层扫描法是目前使用最多的方
法 ,测量方便、准确。
大量的制备提取可以使用二氧化碳超临界法 [4]、超声波
提取法 [5 ]等。
4　紫草素的生物合成途径
　　早在 1979年 ,通过加入一系列前体物质的方法 ,研究了
硬紫草紫草素的生物合成途径 ,如图 1所示。 认为紫草素的
初始前体物质是莽草酸 (Ⅰ )和甲瓦龙酸 ,之后经由对羟基苯
甲酸 (Ⅳ )、香叶基对羟基苯甲酸 (Ⅵ )、香叶基羟醌 (Ⅶ )、去氧
紫草素 (Ⅷ )等中间物质 ,最终合成紫草素 (Ⅸ ) ,研究表明紫
草素的生物合成是一个多酶催化过程。 1986年 , Ya zaki等 [6]
从低产或不产紫草素的细胞中分离得到了对羟基苯甲酸葡
萄糖苷 (Ⅴ )。1987年 , Heide[7 ]发现香叶基对羟基苯甲酸转移
酶是紫草素合成途径中的一个关键酶 ,检测到其功能是将香
叶基整合到对羟基苯甲酸上。1989年 , Heide[8]分离得到苯丙
氨酸解氨酶 ,对羟基苯甲酸葡萄糖苷转氨酶和对羟基苯甲酸
葡萄糖苷酶。 紫草素的生物合成途径得到了进一步的阐明。
后来 , Okamo to等 [9 ]发现 C14标记的去氧紫草素能够合成紫
草素衍生物 ,而 C14标记的紫草素则几乎不能合成紫草素衍
生物 ( X )。过去的几年中 , Heide等 [10, 11 ]发现苯丙氨酸氨化酶
可以完全抑制乙酰紫草素的合成 ,并且详细研究了紫草素生
物合成的类异戊二烯途径 ,找到类异戊二烯途径的关键酶
3-羟基 -3-甲基戊酸辅酶 A还原酶。 目前紫草素生物合成的
工作主要集中在相关酶的基因工程研究 ,例如: Matsuno
等 [12]研究了香叶基羟醌羟化酶的 cDN A,在酵母细胞中进行
表达 ,其产物能够催化氨基苯乙烯酸酯的生物合成。
5　药理研究
5. 1　抗炎作用: 药理实验证明紫草的醇提取物和乙酰紫草
素对大鼠甲醛性足趾肿、棉球肉芽肿有抑制作用 ;紫草素对
大鼠甲醛性足趾肿有抑制作用 ,并推测萘醌类化合物对 5-
脂氧酶活性的抑制作用是由其还原性决定的。 Chen等 [13]从
细胞生物学原理出发 ,较详细地解释了紫草素是一个选择性
很强的抗炎药物 ,在治疗自身免疫性疾病方面很有潜力 ,例
如风湿性关节炎和多硬化症等。
5. 2　抗生育作用 [14]:美国的印第安人很早就口服紫草提取
物 ,作为避孕药使用。 Cranston在 20世纪中期的研究表明 ,
紫草素能够作用于脑垂体 ,抑制 LH和 FSH的合成。 Findley
　　　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 9期 2003年 9月　　　　　　· 附 7·
等用了牛子宫做受体实验 ,发现紫草粗提物能和甾体激素竞
争受体而影响其结合 ,但没有甾体激素样的生物活性。 刘建
华等发现药物流产时紫草和米非司酮共同使用 ,效果更好 ,
并从临床上证明了紫草能够显著降低 LH和 FS H水平。
图 1　紫草素及其衍生物的生物合成途径 [6～ 9]
Fig. 1　 Biosynthesis pathway of shikonin and its derivat ives
5. 3　抗肿瘤作用:紫草素的结构与柔红霉素和阿霉素比较
类似 ,实验证明紫草素及其衍生物具有较强的抗肿瘤活性。
Sankawa等用紫草素 (提自新疆紫草 )的结晶做小鼠实验 ,当
每天剂量为 5～ 10 mg /kg时 ,可完全抑制腹水性肉瘤 S180细
胞的生长 ; 10 mg /kg时 ,可延长带瘤小鼠生命 92. 5%。
Hoona等 [15]从紫草根中获得一种紫草素衍生物 2-hyim-
DMN Q-S33,能有效抑制因辐射导致的纤维肉瘤的增殖 ,注
射了这种药物的小鼠比对照组生命延长了 239%。蒋英丽 [16]
对紫草素 (提自新疆紫草 )诱导人大肠癌细胞的凋亡做了详
细研究 ,用药后 ,癌细胞的细胞核 DNA呈梯状降解 ,流式细
胞仪检测可见明显的亚二倍体峰 ,并且凋亡细胞的比例与药
物浓度和作用时间有一定的相关性 ,估计其通过抑制 DN A
拓扑异构酶 I来介导细胞凋亡。
紫草的药理作用除了上面所述外 ,还有抗免疫缺陷、抗
凝血、保肝护肝、抗前列腺素生物合成、抗真菌以及清除活性
氧作用等 [17, 18 ]。
6　紫草植物细胞工程研究
　　如前所述 ,紫草中含有多种有较高药用价值的萘醌色
素 ,大量的采挖野生紫草 ,已经严重威胁到产地的生态环境。
为了满足需求的增加 ,研究人员早已意识到运用植物细胞工
程技术解决紫草资源短缺的潜力。
6. 1　紫草愈伤组织的诱导: 早在 1974年 ,就成功地从硬紫
草诱导出愈伤组织。这项工作揭开了利用植物细胞工程生产
紫草素的帷幕 ; 1977年 , Tabata等 [19]又初次研究了影响愈
伤组织生长及紫草素衍生物合成的因子。我国药用紫草的研
究工作从 20世纪 80年代中期才开始 ,樊红霞、朱汝幸分别
诱导获得了滇紫草的愈伤组织 ,并发现其紫草素含量比其根
部高。李国凤等诱导得到了有效成分含量最高的新疆紫草愈
伤组织。
6. 2　影响新疆紫草细胞生长及紫草素合成的理化因子
6. 2. 1　物理因子: 方德秋等研究表明新疆紫草悬浮培养时 ,
pH值 5. 6,细胞增重最大 ,且培养体系具有自我调节功能 ,
保持在 5. 8± 0. 4范围内 ,而紫草色素的生产受 p H值影响
较小 ,能自我调节在 5. 4± 0. 1;固体培养时 ,没有自我调节
功能 , p H值不应小于 5. 8。
6. 2. 2　化学因子:采用两步培养法 ,改良 LS培养基用于细
胞生长 , M 9培养基用于产生色素。 ( 1)激素: 2, 4-D抑制细胞
生长 ,对 IAA和 KT的作用尚有争论。 方德秋等认为 K T
0. 5 mg / L+ IAA 1. 0 mg /L有利于细胞的生长 ; KT 0. 5
mg /L+ IAA 0. 75～ 1. 0 mg /L有利于色素的生成。叶和春等
则认为 KT 0. 5 mg /L+ IAA 0. 2 mg /L对生长有利 ,而 IAA
和 KT对色素的形成没有任何促进作用 ,反而浓度越高越不
利。 ( 2)碳源:蔗糖浓度为 5%时愈伤组织产量和紫草素含量
最高。 ( 3)氮源: 蛋白胨、水解乳蛋白、玉米粉对愈伤组织生长
影响不显著 ;酵母提取液抑制生长 ;马铃薯提取液促进细胞
生长。 ( 4)其他: 刘长军等研究了多种真菌诱导子对生长和紫
草色素合成促进作用的影响 ,其中黑曲霉诱导子作用效果最
好。 傅旭庆发现米根霉诱导子能够显著提高紫草色素的含
量 ,并可加快胞内色素分泌到培养液中的速率和数量 ,同时
加入正十六烷对米根霉的诱导有协同作用。
6. 3　紫草细胞的悬浮培养和固定化培养
6. 3. 1　悬浮培养: Fujita等最早提出用两步法进行紫草细
胞的悬浮培养。宁文等较详细地研究了运用二阶段培养法进
行硬紫草细胞悬浮培养过程中多种相关的物理和化学参数
的变化。 实验结果表明细胞生长曲线呈扁平的 S形 ,细胞停
止生长后 ,紫草宁及其衍生物大量形成 ,二者的动态变化呈
负相关。 另有研究报道新疆紫草细胞悬浮培养特性 ,为用反
应器进行大规模培养提供了实验依据。
· 附 8· 　　　　　　中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　第 34卷第 9期 2003年 9月　　　　　　　　
6. 3. 2　产物的同步提取: T sukada发现 ,在培养过程中 ,细
胞会将紫草素从胞内分泌到胞外 ,附着在细胞壁表面 ,影响
了细胞对氧气和营养物质的吸收 ,抑制细胞生长和紫草素的
合成。 因此使用某些有机溶剂在培养过程中同步萃取紫草
素 ,既简化了次生代谢物的分离提纯工作 ,又降低了产物的
反馈抑制。 薛莲等报道维生素 C、 L-苯丙氨酸和正十六烷对
紫草素产率均有提高 ,其中正十六烷效率最好 ,提高了 5. 8
倍 ;袁丽红等 [20 ]的研究表明加入 0. 2%的 Tween20,硬紫草
细胞合成色素总产量达每克干细胞含 181. 5 mg ,比对照提
高了 4. 2倍。另外在培养过程中加入大孔吸附树脂吸附紫草
色素 ,可使色素的产量提高 6倍。
6. 3. 3　紫草细胞的反应器大规模培养:大规模细胞培养是
药用紫草研究走向工业化生产的前奏。 1984年日本京都大
学药学系和三井石油公司合作 ,采用两步培养法从硬紫草细
胞中生产紫草素 ,在 750 L的反应器中 ,每升细胞可得紫草
素 2 g。 董教望等在 10 L的搅拌式反应器中培养新疆紫草 ,
总色素含量达到干重的 14. 26% ,紫草素衍生物的产率为
1. 93 g /L。陈士云等用 5 L外循环气升式反应器培养新疆紫
草细胞 ,在 25 d的培养周期中 ,细胞干重增加了 7. 3倍。 中
国科学院化冶所研制成功了“气升内循环半错流式”新型植
物细胞生物反应器 ,并实现了新疆紫草细胞 100 L规模的反
应器培养。另外 ,张华用 10 L的搅拌式反应器研究了滇紫草
细胞的生物反应器培养 ,色素含量仅为 7. 44% ,远远低于新
疆紫草。 说明新疆紫草具有更好的工业应用前景。
6. 3. 4　固定化培养技术: 固定化培养运用于植物细胞已有
十几年的历史 ,由于固定化技术可以反复利用细胞 ,增加细
胞密度 ,大幅度提高有效成分的产量。目前 ,固定化培养已成
为利用植物细胞培养生产次生物质研究的一个重要方向。吕
华等把硬紫草细胞包埋在海藻酸钙中固定化培养 , 30 d后 ,
色素外泌达 70% ,而悬浮细胞仅有 30%。如同时使用正十六
烷进行萃取 ,色素外泌可达 95%。研究表明固定化培养过程
中 ,以 45 d更换一次培养基 ,则 180 d后 ,细胞仍有产生色素
的能力。
6. 3. 5　紫草的种苗快繁:一般情况下 ,运用植物细胞工程进
行药用植物的研究主要有两条途径: ( 1)反应器进行植物细
胞大规模培养 ,通过理化因子的调控 ,提高有效次生代谢物
的含量 ,并使用适当的分离手段 ,直接得到药用物质 ; ( 2)进
行植物种苗快繁研究。 使用生物工程的手段 ,直接生产无菌
苗 ,然后在道地产区进行种植 ,该法成本小 ,见效快 ,是中药
现代化最直接的体现。 以上所述两种途径常常是同时进行 ,
相辅相成的。
7　结论与展望
　　科学家们通过努力 ,已基本清楚紫草素及其衍生物的代
谢途径。 并且较为详细地研究了硬紫草、滇紫草和新疆紫草
的悬浮培养。今后的研究可从以下几方面入手: ( 1)选用药效
最佳的新疆紫草 ,运用基因工程手段 ,改造紫草细胞 ,筛选优
良的细胞系。 ( 2)固定化培养、同步萃取培养等方面的理论研
究 ,并应用于大规模培养。 ( 3)进一步研究紫草色素的代谢途
径 ,继续深入研究理化因子对细胞和色素产量的影响。 ( 4)继
续研究紫草素及其衍生物的药理作用 ,尤其是动物和人体内
的药物代谢动力学的研究。 ( 5)两条腿走路的方法。一方面加
强研究通过植物细胞大规模培养获得有用次生代谢物 ;另一
方面 ,可在紫草种苗快繁上有所突破 ,利用生物反应器大量
生产体胚 ,实现大规模人工种苗繁育 ,并进行规模化种植 ,解
决目前紫草资源严重短缺的问题。
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中医药与细胞因子研究进展
吴正正 1 ,黄秀榕 1 ,祁明信2
⒇
( 1. 福建中医学院 病理生理研究中心 ,福建 福州　 350003;　 2. 福建省第二人民医院 眼科 ,福建 福州　
350003)
摘　要: 近年来 ,有些学者探讨了中医“证”与细胞因子的关系 ,并指出二者关系密切。 同时大量临床观察和动物实
验表明 ,中药能够广泛调节细胞因子的生成和活性。 利用现代科学技术从细胞、分子水平来研究中医中药 ,对进一
步阐明中医基础理论、中药新药的研制开发、提高临床疾病防治水平具有重要意义。现对有关中医中药与细胞因子
方面的研究进展进行综述 ,为深入研究作进一步探讨。
关键词: 中医 ;中药 ;细胞因子
中图分类号: R28　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 09 附 10 03
Study on relationship between traditional Chinese medicine and cytokines
WU Zheng-zheng
1 , HU ANG Xiu-rong
1 , QI Ming-xin
2
( 1. Pa thophy siolog ic Resea rch Cente r, Fujian Co llege o f TCM , Fuzhou 350003, China; 2. Oph tha lmic Depar tment,
Second People s Hospital o f Fujian Prov ince, Fuzhou 350003, China)
Key words: t radi tional Chinese medicine; Chinese materia medica; cy tokines
　　细胞因子 ( cy tokine, CK )是指由免疫细胞 (如单核 /巨
噬细胞、 T细胞、 B细胞、 NK细胞等 )和某些非免疫细胞 (如
血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞等 )经刺激而合成、分
泌的一类生物活性物质 ,多属小分子多肽或糖蛋白 ,主要介
导和调节免疫应答及炎症反应 ,刺激造血功能 ,并参与组织
修复等 [1]。 细胞因子的研究始于 20世纪 50年代对干扰素
( interfer on, IFN )和 20世纪 60年代对集落刺激因子
( colony-stimula ting factor , CSF)的研究。 细胞因子具有极
其重要的生物学意义 ,且与临床关系密切。 细胞因子同样是
中医中药研究的重要课题 ,对于阐明中医基础理论、辨证论
治及中药作用机制具有重要意义。本文拟对中医中药与细胞
因子研究进展作一综述。
1　细胞因子概况
1. 1　细胞因子的分类及其特点:细胞因子的分类方法很多 ,
若根据细胞因子的主要生物学活性以及细胞因子的命名原
则 ,可将细胞因子分为干扰素家族、肿瘤坏死因子家族、白细
胞介素家族 、趋化因子家庭、集落刺激因子家族及多肽生长
因子家族等。
细胞因子各有其独特的理化特性和生物学功能 ,但各种
细胞因子均有下列相似的特点: ( 1)为低相对分子质量的多
肽或糖蛋白 ; ( 2)多数细胞因子以旁分泌或自分泌的形式在
局部发挥作用 ; ( 3)细胞因子需与靶细胞上高亲和力受体特
异结合后才发挥生物学效应 ,生物学效应极强 ; ( 4)细胞因子
具有多样性的生物学作用 ,包括介导免疫应答和炎症反应、
促进靶细胞增殖、分化、刺激造血 ,促进组织修复等 ; ( 5)细胞
因子生物学效应复杂 ,具有多效性 (一种细胞因子可以对不
同细胞发挥不同作用 )、重叠性 (两种以上细胞因子具有同样
或类似的生物学作用 )、时相性、双向性 ; ( 6)细胞因子的产
生 ,生物学作用及受体表达均具有网络特点。 各细胞因子之
间具有协同性和拮抗性 ,相互调节 ,从而达成细胞因子的动
态平衡 [1 ]。
1. 2　细胞因子与疾病: 细胞因子与许多疾病关系密切 ,一方
· 附 10· 　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 9期 2003年 9月　　　　　　　　
⒇ 收稿日期: 2002-11-15作者简介:吴正正 ( 1977— ) ,女 ,河南省安阳市人 ,现为福建中医学院 2001级硕士研究生 ,中西医结合基础专业 ,研究方向为白内障的基础与临床研究。 Tel: ( 0591) 3570171　 E-mai l: wu zheng202@ sohu. com