全 文 ：去甲斑蝥素基础及临床研究进展
李　柏 ,凌昌全
⒇
(第二军医大学附属长海医院 中医科 ,上海　 200433)
摘　要: 去甲斑蝥素是我国首先合成的新型抗肿瘤药物 ,主要用于治疗肝癌、食管癌及胃癌等 ,它同时具有的升白、
保护肝细胞、调节免疫功能等作用使其日益受到重视。综述了近年来有关去甲斑蝥素诱导肿瘤细胞凋亡作用、毒副
反应、新剂型开发及疗效等研究现状。
关键词: 去甲斑蝥素 ;抗肿瘤药物 ;毒副反应
中图分类号: R932　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 02 0184 02
Advances in bas ic and clinical studies of norcantharidin
LI Bai, L IN G Chang-quan
( Depa rtment o f TCM , Changhai Hospital, Second M ilitary Medical Univ er sity , Shanghai 200433, China )
Key words: no rcantharidin; antineoplastic ag ents; side effect
　　人类应用斑蝥医治疾病已有两千多年的历史 ,马王堆汉
墓帛书《五十二病方》及《武威汉代医简》中均有记载。南宋名
医杨士瀛在其著作《仁斋直指方论》中明确记载斑蝥可以治
疗癌症 ,迄今已历 7个世纪。 斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥
Mylabris phalerata Pall.或黄黑小斑蝥 M . cichorii L.的干燥
体 ,味辛、热 ,归肝、胃、肾经 ,有大毒 ,外用可致皮肤浅层发
泡 ,内服则引起全身各系统的反应。 斑蝥抗癌的主要有效成
分为斑蝥素 ,主要用于治疗肝癌、食管癌及胃癌等 ,尤其常用
于肝癌。 去甲斑蝥素 ( no rcantharidin)为斑蝥素的衍生物 ,明
显减轻了对泌尿系统的刺激作用 ,并增强了抗癌效果 ,目前
为人工全合成的产品。近年来有关去甲斑蝥素的研究主要集
中于对其抗癌分子机制的阐述和剂型方面的改进 ,现将有关
报道综述如下:
1　诱导凋亡作用
诱导凋亡是近年来肿瘤治疗研究的一个热点 ,用流式细
胞仪测定发现去甲斑蝥素对 K562细胞有较强的增殖抑制
作用 , 24 h后达到凋亡高峰 ;各浓度去甲斑蝥素作用 24 h
后 , G1期细胞百分数均减少 , S期与 G2+ M期细胞百分数
均增加 ,呈现 G2+ M期阻滞现象 ,且有明显的时间和剂量
效应 [1]。去甲斑蝥素诱导 K562细胞凋亡与细胞 G2 /M期阻
滞相关 ,凋亡大部分发生在 M期 ,也有少量发生在间期 ,是
多点启动的 [2]。 免疫细胞化学结果表明 , 10 mg / L去甲斑蝥
素作用于 K562细胞 24 h ,细胞中 bcl-2蛋白表达增加 ,而
bax蛋白表达减弱 [3]。 对去甲斑蝥素抑制人肝癌 BEL-7402
细胞生长机制的研究发现 ,其诱导人肝癌细胞凋亡过程与癌
基因蛋白 bcl-1表达下调相关 [4]。 去甲斑蝥素在体外对卵巢
癌 3AO细胞和 AO细胞也有抑制作用 , IC50分别为 20和 10
mg / L,呈剂量和时间依赖性 ;去甲斑蝥素抑制肿瘤细胞增殖
的机制可能与特异阻抑肿瘤细胞于 G2+ M期有关 [5]。
2　毒副反应
斑蝥素能引起各实质脏器的病理改变 ,尤其是心脏纤维
混浊肿胀 ,肝细胞混浊肿胀和脂肪变性及肾小球变性等。 去
甲斑蝥素基本消除了对泌尿系统的刺激性 ,但使用剂量较大
时仍有一定的副作用。动态观察了去甲斑蝥素对炎性介质以
及器官形态和功能的影响 ,将去甲斑蝥素 ( 15 mg /kg )注入
大鼠腹腔后 ,大鼠动脉血氧分压和血小板计数明显下降 ,谷
丙转氨酶和血肌酐明显升高 , 120 h后上述指标均接近对照
组 ; 12和 24 h大鼠死亡率分别为 15%和 20% ;肿瘤坏死因
子和磷脂酶 A2在注射后 24和 12 h达最高值 ;大鼠肺、心、
肝、肾、肠等器官出现病理改变。说明去甲斑蝥素可能通过激
活巨噬细胞、释放肿瘤坏死因子等炎性介质诱发炎症和多脏
器功能失常综合征 [6]。在去甲斑蝥素致大鼠多脏器功能失常
综合征的病程中 ,心功能衰竭出现在先 ,然后为肾和肝功能
衰竭 ,器官功能受损与氧自由基有关 [7 ]。
3　新剂型开发
去甲斑蝥素对 HL-60细胞的细胞毒作用存在浓度、时
间依赖关系 ,药物浓度 5 mg /L作用 8 h ,对细胞杀伤不明
显 ,即使提高浓度至 50 mg /L,杀伤亦无显著改变 ,而 10
mg /L作用 24 h,可使白血病细胞受到抑制 ,说明去甲斑蝥
素在较低浓度时 ,作用时间更为重要 [8]。 将去甲斑蝥素加入
药物缓释辅料泊洛沙姆 407( Polox amer 407)中制成缓释剂
注射 ,因药物释放缓慢 ,避免了峰值血药浓度出现 ,小鼠肝肾
功能损害发生率低于普通制剂组 [9]。该缓释剂于荷 W256肿
瘤大鼠肿瘤内注射 ,由于药物在肿瘤内浓度较高及与肿瘤细
胞直接作用时间延长 ,大鼠肿瘤生长受到显著抑制 ,肿瘤组
织坏死广泛 ,治疗后平均生存期长于普通制剂组 ,综合疗效
·184· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 2期
⒇ 收稿日期: 2001-05-26作者简介: 李　柏 ( 1964-) ,男 ,江苏扬州人 ,博士研究生 ,副主任医师 ,专业研究方向为中西医结合防治肝癌 ,从事中西医结合防治肿瘤工作十余年 ,以第一作者发表论文 20余篇 ,研究成果“去甲斑蝥素缓释制剂局部注射治疗肿瘤的系列研究”获 2000年度军队科技进步三等奖。 Tel: ( 021) 25070606
较好 [10, 11 ]。
去甲斑蝥素从泊洛沙姆 407中的释放速度与介质温度、
转篮速度呈线性正相关 ,而与辅料浓度呈线性负相关 [12]。用
抗人肝癌 BEL-7402大鼠单克隆抗体 3A5与去甲斑蝥素制
备偶联物 ,进行肿瘤导向治疗实验研究 ,结果表明 , 3A5-去
甲斑蝥素偶联物保持对人肝癌 BEL-7402细胞的免疫反应
性 ,具有比去甲斑蝥素更强的细胞毒性 ,两者的 IC50分别为
2. 3和 4. 2 mg /L;偶联物对裸鼠移植人肝癌和腹腔肿瘤的
治疗作用明显强于单纯去甲斑蝥素 ,且肿瘤周围给药治疗效
果优于静脉给药 [13]。
4　疗效研究
Yang等比较观察了去甲斑蝥素与阿霉素、丝裂霉素 C
对人肝细胞癌 HepG2细胞生长的抑制作用 ,阿霉素、丝裂霉
素 C的 IC50分别为 7. 3和 27μmol / L,去甲斑蝥素为 1 900
μmo l /L;去甲斑蝥素 ( 2 mg /kg )于荷 HepG2肿瘤裸鼠腹腔
内连续注射 12 d,荷瘤裸鼠肿瘤生长速度明显减慢 ,生存期
明显延长 ,提示去甲斑蝥素具有抗人肝细胞癌的潜在作
用 [14]。 Mack等从抑制肿瘤葡萄糖氧化代谢等生化代谢方面
比较了动脉内注射去甲斑蝥素与注射阿霉素及肝动脉结扎
对荷肝肿瘤大鼠的治疗效果 ,发现具有同等效力 [15, 16 ]。 临床
上去甲斑蝥素主要用于肝癌的治疗或辅助治疗 ,显示出较好
的疗效 [17～ 19]。去甲斑蝥素 -泊洛沙姆 407缓释剂肝癌病人肿
瘤内注射治疗结果表明 ,治疗过程中除发热及血清谷丙转氨
酶一过性增高外 ,外周血常规、肾功能、血脂均无明显变化 ,
说明缓释剂局部注射治疗肝癌安全可行 ,并能明显减轻去甲
斑蝥素的毒副作用 [20] ;对缓释剂局部注射与肝动脉化疗栓
塞抗癌效果进行比较 ,发现两组在抑制肿瘤生长、降低甲胎
蛋白 AFP水平和延长患者生存期等方面差别无统计学意
义 ,而缓释剂组患者生存质量优于肝动脉化疗栓塞组 ,说明
去甲斑蝥素 -泊洛沙姆 407缓释剂局部注射治疗肝癌确有一
定的疗效 [21]。
5　结语
去甲斑蝥素是我国首先合成的新型抗肿瘤药物 ,它同时
具有的升白、保护肝细胞、调节免疫等作用使其日益受到重
视。 相信随着分子生物学技术的发展 ,其抗癌作用的分子机
制将逐步得到阐明。 然而 ,由于去甲斑蝥素仍有一定的脏器
毒性 ,限制了其临床使用的剂量 ,影响了抗癌效果。 所以 ,开
发新的高效低毒衍生物或研制增效减毒新剂型是去甲斑蝥
素进一步推广使用的有效途径 ,如研制去甲斑蝥素口服、注
射、控 (缓 )释片 (剂 )、药物微球、导向药物等。对于新剂型 ,需
要深入了解其体内药代动力学特点、最适剂量、最佳给药间
隔和适应证等。 此外 ,去甲斑蝥素在体内诱导肿瘤细胞凋亡
等作用有待进一步证实 ,使用剂量还要进一步摸索 ,对其他
肿瘤的抑制使用也需进一步研究。
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·185·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 2期