全 文 ：·附 · 中草药 第 卷第 期 年 月
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蟾酥的研究进展
赵 强 , 孟凡静 , 刘 安 西
南开大学生命科学院 生物系 , 天津
摘 要 综述 了近几年国内外有关蟾酥主要药理作用及相关研究的进展
。 近 年来对蟾酥药理作用 的研究主要集
中在强心 、镇痛和抗肿瘤作用 的分子药理学方面 , 且十分复杂 , 涉及多种机制 , 而蟾酥镇痛的细胞分子学机制尚待
研究 。 对蟾酥有效成分的分子药理学研究将大大加快其临床应用 的步伐
。
关键词 蟾酥 蟾毒灵 分子药理学
中图分类号 文献标识码 文章编号 一 一附 一
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双五〕
蟾酥 “ 乙 , 源于《本草衍义 》, 为名贵中药 , 又
名蟾蛛眉脂 药性论 、 蟾蛤眉酥 日华子本草 、 癫蛤蟆浆
新疆药材 》 、 蛤蟆酥 山东中药 》 、 蛤蟆浆 《中药材手册 》 。
《中华人民共和国药典 》 年版 和《中药大辞典 》 年
收稿 日期
作者简介
一 一
强 一 , 女 , 副教授 , 博士生 , 研究方向为动物生理 、 生化与中草药药理及开发 , 现发表论文 余篇 。赵
一
中草药 第 卷第 期 年 月 附
版 中均明确记载了蟾酥的基原动物为蟾蛛科动物中华大蟾蛤
“ 认 塔 或黑眶蟾蛤
两种 。 其性味甘辛 、 温 , 有毒 , 具有解毒
、 消肿 、 醒神 、
开窍 、 强心和止痛等作用
。
其在临床上被广泛应用于治疗多种
癌症 、 结核病
、 心脏病
、
恶性血液病 、顽固性呱逆
、
周期性面神经
麻痹 、 急性咽炎和慢性乙肝等感染病 , 还可以用于局部麻醉 、 表
面麻醉及慢性牙髓炎的无痛切髓术等
。 因其药理活性较强 , 作
用广泛 , 早已引起国内外的广泛关注 。 现将其主要的药理作用
和近年来国内外研究进展作一概述 。
化学成分
蟾酥主要化学成分有 ①蟾蛛毒素类 , 包括
蟾毒 、 蟾毒配基脂肪酸醋和蟾毒配基硫酸醋等 ②蟾毒配基
类 是蟾蛛毒素在加工炮制过程 中的分解产物 ,
如脂蟾毒配基 , 、 华蟾毒精 ,
和蟾毒灵 , 等 ③蟾毒色胺类
是有一定生物活性的水溶性叫噪类生物碱 ④其他化合物 ,
如吗啡和肾上腺素等 。
杨立宏等川对中华大蟾蛛皮的水溶性部分进行 了研究 ,
发现了蟾毒灵 一 丁二酞精氨酸醋 、 华蟾毒精 一丁二酞精氨
酸醋
、 月旨蟾毒配基 一丁二酞精氨酸酷 、 蟾蛛唾呼和光色素等 ,
其中后两者是最新发现的成分 。
内源性 千 , 一 酶 钠泵 抑制 因子是一种 由肾
上腺或下丘脑分泌并储存的生物活性物质 , 它在高血压病的
发病机制中可能 占有重要地位 。 曾有人从牛的下丘脑和人类
血 液 中纯 化 出 能 明 显 抑 制 钠 泵 活 性 的 哇 巴 因 样 物 质
一 , , 从牛 肾上腺 中纯化 出前海
葱昔原 样物质 一 , , 它
们均属 内源性钠泵抑制因子
。
李素琴等 从 蟾酥中纯
化得到几微克的一种内源性钠泵抑制因子 , 该活性物质与哇
巴 因抗体的交叉能力高于前海葱昔原 抗体的交叉能力 ,
且 明显抑制人红细胞 。 摄取的生物活性
。 这将为治疗高
血压病提供了又一思路 , 鉴定该因子的分子结构和制备其相
应抗体工作正在进行中 。
蟾酥的有效成分多为脂溶性化合物 , 因此对其剂型制备
有 一 定 难 度 。 叶 敏 等 利 用 生 物 转 化技 术 , 即用 长 春花
和桔梗
价 兀 两种植物的细胞悬液 , 首次成功地
对华蟾毒精进行转化 , 即通过在 一 位上去 乙酞基 、 差向异
构和糖基化等作用 , 生成 种全新的衍生物 , 并已 明确这些
衍生物的结构 。 初步的抑瘤实验 已证实这些生物转化衍生
物可抑制多种肿瘤细胞生长 。 该工作为利用生物转化技术寻
找低毒 、 高效的多种蟾酥有效成分类似物提供了新途径
。
药理作用
对心血管系统及细胞毒作用
强心作用 蟾毒及其配基均有洋地黄样作用 , 即强心
作用 。 解景 田等川灌流离体犬心脏 , 发现 能降低蒲肯野
氏纤维的动作电位振幅和静息电位 , 减慢动作电位最大上升
速率 , 缩短动作电位间期和有效不应期 , 并呈 明显 的浓度依
赖关系 。 这一结果与其他强心昔类药物对动作电位的作用相
一致 。 还证实 可降低犬和羊的蒲肯野氏纤维的膜反应
性能 , 减慢兴奋的传导 , 即证实 具有抗心律失常类药
物的某些电生理特性 。 可 以诱发犬蒲肯野氏纤维和人
心房肌纤维的延时性后去极化和振荡后 电位 , 提示在一定的
条件下 , 可能引起心脏异位节律 , 即可诱发心律失常 。
还有人用豚鼠和兔子作类似实验 , 也得到了相同的结果 。 小
剂量蟾蛛灵 。 拌 能加强离体豚鼠心房肌收缩力 ,
大剂量 拌 则易出现心律失常
。
对心脏的作用是通过植物神经末梢来实现的 , 并
可直接作用于心肌 。 其机制可能与 、 华蟾毒精 、 蟾毒灵
等蟾毒内醋是 , 一 酶的反竞争性抑制剂有关 。 其
作用于酶的磷酸化中间物 , 从而使心肌细胞 内 和 的
浓度相对增高 , 影响到心肌动作电位和静息电位 。 同时 , 钙离
子则通过 一 交换而进人心肌细胞 , 使心肌细胞 内游
离 浓度增加 , 结果使心肌收缩力加大 。
改变人非 胃型 , 七 酶活性 等
证实 , 可抑制非 胃型 , 十 一 酶活性 , 人非 胃型
, 一 酶也能进行 一 交换 。 由此推测 , 过量
可能通过抑制该酶 , 即影响胞 内 、 外某些离子浓度 , 如 ,
浓度 , 而间接造成细胞毒作用 。
改变上皮细胞 的 含量 等 应用化学荧
光技术证实低浓度的蟾酥 乙醇提取物 拌 可使
绒癌 。 细胞株的 含量升到对照组的 , 而高浓
度组 。 拜 , 属 中毒剂量 则可降低 含量 , 蟾毒
灵也有类似作用
。
是一种独特的第 信使 , 通过调节胞
内 。 等而调控多种生理过程 , 如平滑肌收缩性信号传
递等 。 故蟾酥也可能是通过双向调节细胞内 含量而发挥
各种生物作用 , 当调节不当时则出现细胞毒反应 。
其他途径 等闭用特异的荧光标记物 和
实时荧光分光光度技术证实 , 加人中等量 蟾酥
的乙醇提取液可引起心肌细胞内钙离子浓度升高 , 即使在应
用饱和浓度的哇巴 因 和尼莫地平 完全
阻断 , 十 一 酶及钙通道后仍出现上述现象 , 并使心
肌细胞在加药数秒后停跳 。 由此可知 , 婚酥的强心作用不仅
仅是因其具有抑制 , 七 酶的作用 , 它还可 以通过
某些其他途径改变胞浆内钙离子浓度 , 当胞浆内钙离子浓度
过度升高时则表现出细胞毒性作用
。
镇痛作用 蟾酥镇痛 早 已 被广泛应用 于 临床 。 张薇
等 〕通过醋酸扭体法和热板法试验证实 , 种蟾酥脂溶性活
性成分 均 有 镇 痛 作 用 , 其 中 ,
镇痛效果最 明显 , 镇痛作用平稳 , 而
南美蟾毒精镇痛作用较弱 。 早期的豚鼠角膜实验验证蟾毒灵
的局麻作用较可卡因大 倍 , 且无局部刺激的作用 。
在治疗牙痛方面 , 婚毒封药 即可造成牙髓神经超微
结构的改变 , 由此推测蟾酥快速无痛切牙髓的作用机制可能
是其具有神经毒性作用 , 而牙髓神经快速麻醉功能是其神经
毒性作用的早期表现 。 在癌性镇痛方面 , 已有多种以蟾酥或
附 中草药 第 卷第 一 期 年 月
其主要成分为主药的复方制剂用于临床 。 虽 已从中医理论角
度对其作出解释 , 如具有清热解毒 、 软坚散结
、
行气止痛的功
效 , 进人癌肿部位的微循环 , 溶解和破坏肿瘤周围及使瘤内
纤维蛋白凝结 , 缓冲肿瘤对患者痛感部位的化学性刺激和物
理性压迫 , 使疼痛得以缓解 , 但蟾酥镇痛的分子药理学机制
研究 目前仍属空 白 , 其是否与神经细胞和神经纤维上 的钠 、
钾通道等多种通道有关 , 尚待进一步研究 。
对生 殖系统和 下丘脑 一垂体 一辜丸轴功能的影响 蟾酥
具有地高辛样生物活性的物质 , 且有因长期 年 服用地高
辛而致血浆雄激素减少 的报道
。
或蟾酥的无 的甲醇
提取液 , 均可直接抑制辜酮分泌 , 这 可能 与其降低辜丸 内
有关 同时通过在体内外实验证实 , 可降低因人绒
毛膜促性腺激素 引起 的翠丸分泌攀酮量和垂体对促
性腺激素释放激素 引起 的促黄体 生成 激素
分泌 , 即对下丘脑 一垂体 一性腺轴的下行调控各环节均起抑制
作用 「川 。
其他
另外 , 蟾酥还有镇咳 、 利尿 、 兴奋肠道平滑肌
、 收缩子宫
及输精管
、 抗病原微生物 、 致幻 、 抑制血小板凝聚
、 促进糖原
产生和抑制乳酸生成的胰岛素样作用等多种药理作用 。
蟾酥治疗肿瘤的分子药理学机 制
对该领域 的研究已成为近年来国内外研究该药物药理
作用 的热点之一 , 且 以 的抗癌作用为研究焦点
。 国内外
众多学者对在临床上 已有确切抗癌效果 的 抗癌分子生
物学机制从不 同角度
、 不 同方面进行了多层次研究 , 证实它
可 以 抑制肿瘤血管内皮和血管增生 , 同时诱导肿瘤细胞的分
化和凋亡
。
抑制血管增生 和 内皮 细胞增 生 等 习证明 ,
矛 可抑制牛主动脉 内皮增生 和毛 细血管样管状 网络
的形成 , 且呈一定浓度依赖性 。 廿 可能是特异性阻止牛主动
脉内皮细胞进人 。 期 , 即使细胞停止在细胞周期的
期 , 进而抑制肿瘤组织 中的血管内皮增生和血管增生 , 达
到抗肿瘤的作用
。
多种途径促进肿瘤细胞发生分化和凋亡
· ·
通过 、 、 一 、 信号传导通路促
进肿瘤细胞发生凋亡 等 」通过对人 白血病耐药细
胞株 一 的研究 , 发现用 拌 预处理 一 细
胞 , 可迅速触发诱导细胞凋亡的信号
。
研究发现此作
用不受蛋 白质合成抑制剂放线菌酮 的抑制 , 而核酸内切酶的
抑制剂 可抑制 , 诱导 的细胞凋亡 , 因而推测此作用
与基 因的表达有关 。 等 〕通过对人 白血病细胞系
的进一步研究发现 , 对细胞凋亡的诱导作用是通过
促进细胞丝裂原激活蛋 白激酶 的异常活化来实现
的 , 活化的 将诱导癌基因 和 一 表达 , 而这些
基 因表达的结果是产生 激酶 一 一 ,
一 对 再进 一步 活化 , 即信号传递依 次从
一 一 。 通过这一过程 , 会被持
续地激活
。
研究表明 , 在 细胞中 , 诱导的 持
续激活会导致细胞的凋亡 。 在这一实验中 , 细胞凋亡结果可
用 琼脂糖凝胶电泳出现凋亡细胞特有的 特征性
梯带 , 或用原位缺 口 标记 法定量检测细胞凋亡率
加 以证实
。
此外 , 等 〕发现 , 原癌基因 。 一 的表达有抑制
细胞凋亡 的作用 , 它在 细胞 中的过量表达会对抗
诱导的 活性增加 , 但不影 响 一 活性 。 因此
一 是 的诱导肿瘤凋亡 的主要环节之一 , 而对 ,
一 酶的抑制引起细胞 内高钠 , 又是作用于 。 一 蛋 白
上游的又一主要抑癌机制
。
通过蛋 白激酶 , 途径调节
细胞分化 和 凋亡 有多种 同功酶 , 如 。 , 等
。
等发现 ‘ 〕, 用 。一 一 的特异性抑制剂
和 。一 的抑制剂 会使 诱导人单核细胞 白血
病细胞株 一 的 一 基因的表达明显减弱 , 该基因
产物是该类细胞成熟的标志
。 而 和 缺
乏 的 一 细胞对 诱导产生 的标志细胞凋亡 的
梯状带不表现
。 , 一种 特异性抑制
剂 , 也部分地减弱 引起的细胞凋亡前期特征 。 以上结果
表明 , 可能通过 途径引起细胞分化和凋亡 。
通过改变癌基 因或抑癌基 因 的表达来抑制细胞分
化 早期实验 已证实 , 是一种高效的细胞分化诱导剂 , 对
白血病 细胞株 、 人单核细胞 白血病 一 细胞和
细胞株都有诱导其分化的作用 。 这一作用是通过改变某
些凋亡相关基因 如 一 , 一 。 的表达来实现的
。 可 以
特异性 抑制某些酶 如拓扑异构 酶 皿 , 增加 白细胞 介素
一 的表达 , 并下调原癌基 因 。一 和 。一 。 的表达 , 使
细胞内的转录调节蛋 白水平下降 , 同时诱导编码转录 因子的
原癌基因 一 和 一 转录 , 最终导致细胞分化的产生 。 徐
瑞成等 」通过用 四哇盐 比色法观察 对 一 细
胞的抑制作用 , 他们对细胞周期进行分析证实 主要作用
于 一 的 期细胞 , 该结果支持 是拓异构酶 叩。
抑制剂的结论
。
等 」的研究证实 了 诱导 细胞分化和凋亡
的另一种实现途径是通过 下调 基 因
来表达完成
。
实验应用 了台盼兰染色技术检测细胞存活率 ,
用 分析细胞 蛋 白的含量 , 用反转录聚合
酶链式反应 一 技术测定细胞 中 基 因
的含量 , 从而判定细胞中 基因的表达水平 。 实验结果
显示 当 在 拌 时 , 只有细胞分化现
象 在 一 拌 时 , 分化与凋亡现象并存 。 在
诱导的分化和凋亡过程 中 , 蛋 白和 的水平都会
降低 , 即 可以通过使 基因表达下调来促进 细
胞分化与凋亡
。
是细胞周期素依赖性蛋 白激酶 的抑制因
子 。 徐瑞成等发现 」, 可通过诱导其表达抑制 和增
值细胞核相关抗原 的活性 , 为 复制所必
需 。 与 的结合可直接抑制 复制 , 使细胞
中草药 第 卷第 期 年 月 · 附 ·
停滞于 , 晚期 , 从而抑制细胞的增殖 , 促进细胞的分化 。
基因是通过对 处理过的细胞的 进行分
化显示技术 得到的 。 等 〕克隆
了这一基因 , 然后进行细胞转染 。 用 处理过的野生型细
胞作对 比 , 发现在被 处理过的正义链转染细胞 中 , 。
蛋 白和 激活蛋 白激酶 一 , 的活
性会显著升高 。 这些实验证实 , 在 处理过的细胞中
基因表达 , 使 。 基因表达 , 活化 , 最后激活 。一 基
因 一末端激酶 一 一 , , 也即通过
途径来促进细胞的凋亡 。
综上可知 , 蟾酥抗肿瘤 的分子药理学机制是极其复杂
的 , 它涉及到对多种信号传导系统及多种基因表达 的调控 。
究其何种机制是 占主导地位 , 它们彼此间又有怎样的相互关
系 , 这些均有待进一步研究 。
安全评价
等 〕研究发现 , 鼠胚处于器官形成期 的孕 鼠在
蟾酥后 , 当剂量高于 时 , 出现孕 鼠肝脏 、 肾脏的结
构异常和体重下降 , 并增加胚死率
。 上述研究结果提示 , 孕妇
或需长期服用蟾酥的用药者 , 应注意用药期间的不 良反应
。
蟾酥提取物在美国亚裔人 口 中被用为麻醉剂和心血管
系统用药 。 等 〕报道 因服用含有蟾酥成分的壮 阳药
“ 爱石 ”后表现出地高辛样 中毒的病例 , 中毒者 因心衰而死
亡 。 纽约市毒品控制中心也曾报道有 位患者因服用了含有
蟾赊二烯烃酸内醋 类药物导致心律紊乱而
死亡 。 呻 〕报道使用洋地黄皂昔抗体的 片段
治疗蟾酥中毒
。
蟾酥有效成分也可出现地高辛样
免疫反应 , 这有碍于因对已 口 服地高辛的患者血中地高辛含
量的随时监测 。 目前 , 美国已研制出数种随时监测血中地高
辛含量的检测方法 〕, 其中 , 较新的免疫检测方法是化学荧
光免疫检测技术 ,
, 即 一 法 和
方法 系统 。 它们与偏振光免疫荧光检测技术
, 相 比 , 出现因
患者并用蟾酥等药物引起的地高辛样免疫反应假阳性的机
率较低 。
结语
目前有关蟾酥药理作用 的研究热点主要集 中于其抗肿
瘤
、
镇痛和强心作用 的分子药理学机制方面 。 预计 , 随着分子
生物学和膜片钳等生物技术的进一步发展 , 有关该类药物的
作用机制必将被进一步阐明 。
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