全 文 ：D rug s (中草药) , 2002, 32 (Supp l) : 1221
[ 4 ]　Zhou T C1 Gu iz hou E nd em ic and R are S p erm a top hy ta (贵州
特有及稀有种子植物) [M ]1 Guiyang: Guizhou Science and
T echno logy P ress, 20021
[ 5 ]　L i Y K1 F lora Gu iz houensis (贵州植物志) [M ]1 V o l 122.
Guiyang: Guizhou Peop le’s Pub lish ing House, 19861
[ 6 ]　L i Y K1 F lora Gu iz houensis (贵州植物志) [M ]1 V o l 329.
Chengdu: Sichuan N ational P ress, 19901
[ 7 ]　Zou T C1 T he study of resources and use of pecu liar sper2
m atophyta in Guizhou [J ]1 S ci S ilvae S in (林业科学) , 2001,
37 (3) : 462581
[ 8 ]　D epartm en t of Fo restry of Guizhou P rovince1 T he R esou rces
of W ild and V a luable P lan ts in Gu iz hou (贵州野生珍贵植物
资源) [M ]1 Beijing: Ch inese Fo restry P ress, 20001
[ 9 ]　Guizhou Ch ineseM edicine Research Institu te1 Gu iz hou P op u2
la r M ed icine (贵州民间药物 ) [M ]1 Guiyang: Guizhou
Peop le’s P ress, 19651
[ 10 ]　D rug s B otany (药用植物学) [M ]1 Shanghai: Shanghai Sci2
enctific and T echn ical Pub lishers, 19901
[ 11 ]　Bao J , Ran M X1 S tudy and D evelopm en t of M iao N a tiona lity
M ed icine in Gu iz hou (贵州苗族医药研究与开发) Guiyang:
Guizhou Science and T echno logy P ress , 19991
[ 12 ]　Environm ent P ro tection A dm in istration of Ch ina1 P rotection
and S tudy of R are and E nd ang ered P lan ts (珍稀濒危植物保
护与研究) [M ]1 Beijing: Ch inese Environm ent P ress, 19911
肝脏毒性中药的研究现状与展望
陈　勇, 程　明, 刘春霞Ξ
(湖北大学生命科学学院 中药生物技术省重点实验室, 湖北 武汉　430062)
摘　要: 中药的肝脏毒性研究是目前中医药界研究的热点问题。快速筛选与评价中药毒性已成为目前中药研究亟
待解决的关键技术问题之一。从中药中所含的有毒成分这一角度, 分类综述了目前一些较为常见的肝脏毒性中药,
如千里光、黄药子、川楝子、雷公藤等的毒性物质基础与产生毒性的机制, 就目前中药肝脏毒性研究的方法及所面
临的问题进行了讨论。此外还简述了基因芯片技术的原理并对其用于中药肝脏毒性研究的前景进行了展望。
关键词: 中药; 肝脏毒性; 基因芯片
中图分类号: R 285153　　　文献标识码: A 　　　文章编号: 0253 2670 (2004) 11 1315 03
Presen t developm en t and prospect of hepa totox ic Ch inese ma ter ia m ed ica
CH EN Yong, CH EN G M ing, L IU Chun2x ia
(P rovincia l B io techno logy R esearch Center of Ch inese M ateria M edica,
Co llege of L ife Science, H ubeiU niversity, W uhan 430062, Ch ina)
Key words: Ch inese m ateria m edica; hepato tox icity; gene ch ip
　　中药是我国传统医学的瑰宝。目前, 中药的临床前安全
性评价问题已成为我国现代中药面临的重要问题。如何快速
筛选与评价中药毒性已成为目前中药研究亟待解决的关键
技术问题之一。肝脏是人体药物代谢的重要器官, 研究中药
对肝脏毒性作用也就显得尤为重要。
1　常见肝脏毒性中药成分
目前, 中医药界普遍认同的对肝脏有毒性作用的中药,
按照其所含的主要成分分类, 主要有以下几类。
111　生物碱类: 生物碱为一类含氮有机化合物, 普遍存在于
各科植物中, 具有很强的生理活性。对机体具有毒副作用的
生物碱大多数侵害中枢神经系统及植物神经系统, 但也有一
些生物碱具有典型的肝脏毒性, 如主要存在于千里光及千里
光属植物中的吡咯里西啶生物碱 (pyrro lizidine alkalo ids, 简
称 PA ) , 有研究表明, 1, 22不饱和吡咯里西啶生物碱具有肝 脏毒性和致突变性[1 ]。千里光 S em esio scand ens Buch12H am 1 全草能清热解毒、抗菌消炎、凉血明目、杀虫止痒、去腐生肌, 所含主要化学成分为 PA 和呋喃雅槛蓝型倍半萜 (fu roeremoph ilanes) [2 ]。PA 是目前已知的最主要的对肝脏有毒性的植物成分, 尽管PA 本身对肝脏没有毒性, 但其体内代谢产物——代谢吡咯(m etabo lic pyrro les) 对肝脏有较强毒性[3 ]。PA 的肝脏毒性机制是使肝细胞 RNA 酶活性下降, RNA、DNA 的合成减少、DNA 横向断裂, 具有迟发性肝毒性, 可导致肝静脉闭塞,肝脏出血、瘀血、变性坏死, 肝小静脉周围纤维组织增生而出现黄疸、腹水等症状[4 ]。千里光属植物众多, 基本上都含有PA , 因此均具有与千里光类似的肝脏毒性。此 外, 某 些 菊 科 植 物, 如 菊 三 七 Gy nu ra seg etum(L our1) M err1 也含有多种 PA , 因而也具有与千里光属植
·5131·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 11 期 2004 年 11 月
Ξ 收稿日期: 2003212223
基金项目: 国家重大基础前期研究专项基金 (2002ccc00300) ; 湖北省科技厅与武汉市科技局重大攻关项目 (2003AA 303B02,
20036003042)
作者简介: 陈　勇 (1966—) , 男, 湖北仙桃人, 博士, 教授, 主要从事中药现代化研究。
T el: (027) 88663590　Fax: (027) 88663590　E2m ail: hubub ioyh@eyou. com
物类似的肝脏毒性[5 ]。
112　苷类: 苷是由糖和非糖部分结合而成的一类化合物。根
据苷元的化学结构和药理作用不同, 可分为强心苷类、氰苷类
和皂苷类。强心苷类及氰苷类成分鲜有造成肝损伤的报道, 皂
苷有局部刺激作用, 有的还有溶血作用。含皂苷的中药有三
七、商陆、黄药子等, 黄药子是目前公认的肝脏毒性中药。
黄药子为薯蓣科植物黄独D ioscorea bu lbif era L 1 的块
茎, 对肝、肾有较强毒副作用。当它或其代谢产物在肝脏细胞
内达到一定浓度时就会直接干扰肝细胞代谢, 且对肝脏的损
伤程度与给药剂量和时间密切相关, 病变肝组织在形态上表
现出脂肪样变、嗜酸样变性、小灶性坏死和片状小灶性坏死
或片状坏死[6 ]。黄药子的肝脏毒性成分目前尚不十分清楚,
过去一般认为其主要是薯蓣皂苷元和薯蓣毒皂元, 但近几年
研究发现, 其所含黄药子萜A、B、C 亦均有一定的肝脏毒性。
113　萜与内酯类: 萜类是具有 (C5H 8) n 通式、含氧并具有不
同饱和度的烃类衍生物, 在自然界分布广泛、种类繁多。不少
萜类化合物对肝脏有明显毒副作用, 但肝损伤机制还不甚明
了。川楝子是含萜类肝脏毒性中药中最典型的一类药物。
川楝子是楝科植物川楝M elia toosend an Sieb1 et Zucc1
的成熟果实, 是蒙药常用品种, 具有止痛、杀虫、明目之功效。
呋喃三萜类物质川楝素是川楝子的主要药理活性成分, 已被
证明可引起较严重的急性消化道不良反应, 还可发生急性中
毒性肝炎, 出现转氨酶升高、黄疸、肝大叩痛 [7 ]。给猴 ig 川楝
子 20 gökg, 3 d 后镜检发现猴肝细胞索离散、胞核消失, 其毒
性可随单次剂量增加而增加, 作用慢而持久, 且有蓄积性 [8 ]。
苦楝子、苦楝皮与川楝子为同一类药材, 均含有川楝素, 也具
有与川楝子类似的肝脏毒性。
除了上面提到的萜类物质外, 某些含挥发油中药也具有
一定的肝脏毒性作用, 如艾叶就是一种较典型的该类肝脏毒
性中药。艾叶为菊科植物艾A rtem isia argy i L évl1 et V an t.
的干燥叶片。有散寒止痛、温经止血的功效, 在临床中应用相
当广泛。其有效成分是其所含的挥发油, 进入肝脏后能引起
肝细胞代谢障碍, 导致中毒性肝炎 [9 ]。
114　毒蛋白类: 毒蛋白主要存在于一些中药的种子中, 如苍
耳子、蓖麻子、望江南子等, 此类肝脏毒性中药种类繁多, 下
面仅介绍几种常见的毒蛋白类肝脏毒性中药。
苍耳X anth ium sibiricum Patr1 ex W idd1 是常用祛风解
毒中草药, 其味甘、性温, 有毒, 有防风止痛、祛湿杀虫之功
效。苍耳子所含毒性成分较多, 有毒蛋白、苍苷、毒苷等。苍耳
子属于毒性较强的一类中药, 肝脏是其主要损伤器官。一般
苍耳子中毒多发生在服药 4～ 6 h 之后, 肝脏损伤症状明显,
伴有谷丙转氨酶和胆红素升高 [10 ]。
望江南子是豆科植物望江南Cassia occid en ta lis L 1 的种
子, 有清肝明目、健胃、通便、解毒等功能, 目前已知的肝毒成
分有毒蛋白、柯亚素 2 种, 已有多例服用该药发生中毒的报
道, 在所报道的病例中肝脏普遍受损 [11 ]。
动物源中药中也有一些药材对肝脏有毒副作用, 如蜈
蚣。蜈蚣是蜈蚣科动物少棘巨蜈蚣 S colop end ra subsp in ip es
M utilans L 1 Koch 的干燥体, 临床应用悠久。蜈蚣中含有一
定量的毒性动物蛋白, 可对肾脏及肝脏造成损伤 [12 ]。
115　鞣质类: 鞣质是复杂的多元酚类化合物, 广泛存在于各
种植物, 一般分为缩合鞣质和可水解鞣质。研究表明, 缩合鞣
质的毒性较低, 对肝脏无毒或只有轻度损害, 而可水解鞣质
的毒性较高, 对肝脏有严重的损害作用 [13 ]。
五倍子 R hus ch inensis M ill1 是一种常见的对肝脏有毒
副作用的含鞣质类中药, 具有敛肺降火、涩肠止泻、固精缩
尿、止汗、止血、解毒、敛疮等多种临床功效。五倍子中含有大
量可水解鞣质, 进入机体后几乎全部被分解成倍酸与焦倍
酸, 极大量时可引起灶性肝细胞坏死 [14 ]。具有类似毒副作用
的中药还有石榴皮、诃子等。
116　重金属类: 中药材中一般均含有一定量的重金属成分,
其含量受种植条件、炮制工艺、炮制器具的影响很大, 有较大
的随机性。但朱砂、雄黄、铅粉则毫无疑问的具有较大的肝脏
毒性。
117　含多种有毒成分的中药: 中药的物质组成非常复杂, 某
些肝脏毒性中药往往含有多种对肝脏有损伤的成分, 其对肝
脏的损害是多种成分综合作用的结果, 雷公藤就是这类中药
的典型代表。
雷公藤 T rip tery g ium w ilf ord ii Hook1f1 属于卫茅科木
质藤本植物, 具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血
等功效, 临床上用于治疗类风湿性关节炎, 效果显著。雷公藤
含有多种二萜类、三萜类和生物碱类化合物, 该药对消化系
统的不良反应发生率很高, 部分患者还出现肝区肿大与疼
痛、丙氨酸转氨酶 (AL T ) 升高等中毒症状[15 ]。研究表明, 雷
公藤所含的生物碱、二萜类、三萜类及苷类物质均具有一定
毒性, 毒性大小排列为二萜类、生物碱类、三萜类及苷类。其
中, 二萜类成分对心、肝、胃肠道及骨髓有明显毒副作用; 生
物碱类物质损伤肝、破坏红细胞、引起进行性贫血 [16 ]。另外,
雷公藤还含有较高含量的有害元素铅、砷、镉。因此, 雷公藤
对肝脏的毒副作用是其所含有的多种有毒成分综合作用的
结果。除雷公藤外, 上面提到的黄药子、苍耳子也含有多种肝
脏毒性成分。
2　肝脏毒性中药的研究现状
目前中药对肝脏损伤的机制及其物质基础研究得还很
不深入, 除上述介绍的肝脏毒性中药对其肝脏毒性成分有一
定了解外, 还有一些对肝脏有明显毒副作用的中药, 如桑寄
生、土茯苓、贯众、半夏、蒲黄、泽泻等, 对其肝脏毒性成分还
知之甚少。另外, 某些中药如千里光、艾叶等, 是益肝还是损
肝在中医药界还存在很大争议, 有文献报道其对肝脏有保护
作用[17, 18 ]。
目前, 国内外学者研究中药对肝脏的毒副作用还局限于
临床病理表征, 对其产生毒性的物质基础与作用机制的认识
还不够。同时, 由于欧美等国对中医辨证施治法则、中药配伍
理论等不够了解, 对中药的毒副作用认识存在偏差或偏见,
仅简单地根据所含毒性化合物和重金属的有无和含量就断
言中药有毒是很片面的。中药应用讲究配伍, 复方中药成分
·6131· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 11 期 2004 年 11 月
十分复杂, 且还存在药物成分间可能发生化学反应生成新化
合物等问题。同时, 中药的作用特点是多成分、多途径与多靶
性。因此, 中药毒性的有无、大小不能简单地从某一个或几个
已知有毒成分的含量来判断, 而需通过科学、严谨的实验研
究才能得到有效说明[19 ]。
面对这一系列问题, 显然需要一些更为高效的中药临床
前安全性评价方法与技术体系来研究中药的毒性问题。
3　肝脏毒性中药的研究展望
现代药理学研究已明确药物作用都有其“靶基因”, 靶基
因也是中药作用的最本质的指标。由于中药作用机制的复杂
性, 传统药理、毒理研究方法很难对中药从整体到细胞水平,
甚至是蛋白质与基因水平进行较全面地评价。近 10 余年发展
起来的生物芯片技术具有高通量、微型化与自动化特点, 是毒
理学研究的一个理想的技术平台, 在中药的肝脏毒性研究方
面具有广阔的应用前景。中药主要是通过调节机体的整体机
能, 即通过对基因的表达调控而起作用, 利用基因表达谱芯片
对比研究某种中药或其提取物作用于动物前后, 特定细胞中
相关功能基因表达mRNA 水平的异常变化, 可提示该中药在
研究剂量下是否有细胞毒性及产生毒性的作用机制。
美国国家环境健康科学研究所 (N IEH S) 在基因芯片的
毒理学评价应用方面开展了卓有成效的工作, 1999 年就成
功开发了环境危害物毒理评价基因芯片 [20 ]。一些典型环境
危害物能通过不同的机制引起肝损伤, 它们对肝脏细胞的基
因表达谱研究已取得了重大进展, 如应用基因芯片技术探讨
了二氧芑[21 ]、CC l4 和乙醇[22, 23 ]等典型环境危害物对肝脏毒
性相关基因表达与转录的影响。
利用生物芯片开展中药的肝脏毒性评价研究, 不仅可以
初步判断毒性大小、毒性靶标, 还可以深入探讨其产生毒性
的作用途径与物质基础, 这对中药毒理学评价在研究方法学
上具有革命性意义。但目前基于生物芯片技术的中药肝脏毒
性评价研究在国内外尚未见报道。
References:
[ 1 ]　L iu K, Roeder E1 Iso lation and iden tification of pyrro lizid ine
alkalo ids from A rm ber Groundsel (S enecio am braceus) [J ]1
Ch in T rad it H erb D rug s (中草药) , 1996, 27 (4) : 20322051
[ 2 ]　Zhen H C1 Of f icina l B otany (药用植物学) [M ]1 Beijing:
Peop le’s M edical Pub lish ing House, 19991
[ 3 ]　W u B, W u L J1 A dvances in studies on chem ical constituen ts
of S enecio [J ]1 Ch ina J Ch in M ater M ed (中国中药杂志) ,
2003, 28 (2) : 971
[ 4 ]　Chen J J , W ang J H , Geng G X, et a l1 T he chem ical compo2
sit ions and an tibacterial effects of S enecio scand em s Buch12
H am 1 [J ]1 A d v S tudy A n im M ed (动物医学进展) , 1999, 24
(4) : 351
[ 5 ]　Sh i Q S, Yuan H N 1 General situation in studies on Gy nu ra
seg etum (L our1) M err [J ]1 Ch in T rad it H erb D rug s (中草
药) , 1991, 22 (8) : 3771
[ 6 ]　L in H W , Zhang Z1 A dvances in studies on D ioscorea bu lb2
if era [J ]1 Ch in T rad it H erb D rug s (中草药) , 2002, 33 (2) :
1751
[ 7 ]　L u Z Q 1 Characterist ic and M elia toosem d an function modern
clin ical app lication [J ]1 N eim eng g u J T rad it Ch in M ed (内
蒙古中医药) , 1997 (1) : 461
[ 8 ]　Yuan J L 1 Recen t situation on dam nification of liver induced
by TCHM [J ]1 Ch in T rad it H erb D rug s (中草药) , 1999, 30
(9) : 7121
[ 9 ]　Zhou F, Q in L P, L ian J F, et a l1 Chem ical componen t,
b ioactivity, bo tan ic resource of A rtem isis a rgy ilev l [J ]1 J
P harm P ract (药学实践杂志) , 2000, 13 (2) : 961
[ 10 ]　M a P, L i H 1 A dvances in studies on X an th ium sibiricum [J ]1
Ch in T rad it H erb D rug s (中草药) , 1999, 30 (8) : 6341
[ 11 ]　Feng Z X1 T h ree cases of tox ico sis induced by Casscia occi2
d en ta lis [J ]1 J A pp l M ed (实用医学杂志) , 1994, 10 (1) : 61
[ 12 ]　T ao Y1 A dvances in studies on S en tip ed e V enom [J ]1 Ch in J
B iom ed (中国生物医学杂志) , 2000, 21 (2) : 941
[ 13 ]　X iao C H 1 Chem istry of Ch inese T rad itiona l M ed icine (中药
化学) [M ]1 Shanghai: Shanghai Scien tific and T echn ical
Pub lishers, 20001
[ 14 ]　L i X P, L i C Y, Q u G R , et a l1 A dvances in studies on Galla
ch inensis [J ]1 A cta Ch in M ed P harm acol (中医药学报) ,
2002, 30 (3) : 721
[ 15 ]　Sun X, Zhang S M , T ian C H , et a l1 Safety of T rip tery g ium
w ilf ord ii [J ]1 Ch in J N ew D rug s (中国新药杂志) , 2001,
10 (7) : 53925401
[ 16 ]　Su X S, Gao Z H , Yang X L 1 A dvance in studies on chem ical
componen ts and pharm aco logical effect of T rip tery g ium w il2
f ord ii alkalo id [J ]1 A cad J Guang d ong Coll P harm (广东药
学院学报) , 2003, 19 (2) : 1501
[ 17 ]　T an Z J , T ian H W , Peng Z Y1 Study of p ro tective effect of
S enecio scand ens Bush12H am 1 on chem ical liver in ju ry [J ]1
S ichuan J P hy siol (四川生理科学杂志) , 2000, 22 (1) : 201
[ 18 ]　M ei Q X1 Pharm aco logical effect of A rtem isiae argy i [J ]1
Ch in T rad it H erb D rug s (中草药) , 1996, 27 (5) : 31123141
[ 19 ]　Chen Y, H an F M , Cai M 1 T he evaluation of hepatox icity
caused by tradit ional Ch inese m edicine based on m icroarray
techno logy [J ]1 A cta Ch in M ed P harm aca l (中医药学报) ,
2003, 18 (6) : 3361
[ 20 ]　N uw aysir E F, B ittrer M , T ren t J , et a l1 M icroarrays and
tocico logy: the adven t of tox icogenom ics [J ]1 M ol Carcino2
g en, 1999, 24 (3) : 1531
[ 21 ]　F rueh F W , H ayask ibara K C, B row n P O , et a l1 U se of
cDNA m icroarrays to analyze diox in2induced changes in hu2
m an liver gene exp ression [J ]1 T ox icol L ett, 2001, 122 (3) :
1891
[ 22 ]　Peter R H , Ho lden P R , Jam es N H , et a l1 Iden tification of a
po ssib le association betw een carbon tetrach lo ride2induced
hepato tox icity and in terleuk in28 exp ression [J ]1 B iochem M ol
T ox ic, 2004, 4: 2831
[ 23 ]　H arries H M , F letcher S T , D iggan C M , et a l1 T he use of
genom ics techno logy to investigate gene exp ression changes
in cu ltu red hum an liver cells [J ]1 T ox icol In V itro, 2001, 15
(425) : 3991
《中草药》杂志被收录为中国科技论文统计源期刊 (中国科技核心期刊)
　　中国科学技术信息研究所经过多项学术指标综合评定及同行多位专家评议推荐, 我刊被收录为国家科
技部“中国科技论文统计源期刊 (中国科技核心期刊) , 并在 2004 年 3 月颁发证书。
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