全 文 ：能诱导巨噬细胞从头合成 NO [9 ]。本研究结果显示 ,
RN A转录抑制剂放线菌素 D、蛋白质合成抑制剂
放线菌酮和 NO S竞争性抑制剂 L-NM A,均能有效
抑制 LTN所诱导的巨噬细胞 NO生成和细胞内
GSH的减少。 另一方面 ,使用 GSH去除剂 BSO、
BrO和 ET A亦能减少 LTN所诱导的巨噬细胞
NO生成。提示在 L TN激活巨噬细胞过程中 ,细胞
内 GSH可能起到调节巨噬细胞 NO合成及保护宿
主细胞免受 NO介导的细胞毒作用。
参考文献:
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小儿抗痫胶囊中 α-细辛醚的药物动力学研究
张德芹1 ,马　融2 ,刘昌孝 3 ,戚爱棣 1
( 1. 天津中医学院 中药系 ,天津　 300193;　 2. 天津中医学院第一附属医院 ,天津　 300193;　 3. 天津药物研究
院 ,天津　 300193)
摘　要: 目的　测定小儿抗痫胶囊中主要有效成分 α-细辛醚在大鼠体内的血药浓度 ,并根据血药浓度 -时间配对资
料测算其体内药代动力学参数。方法　采用 HPLC测定 ig给药 1. 25, 2. 5, 5 g /kg不同剂量小儿抗痫胶囊后 ,大鼠
体内 α-细辛醚的血药浓度。血药浓度数据采用 3P97药代动力学软件进行参数模拟。 结果　小儿抗痫胶囊中有效
成分 α-细辛醚在大鼠体内的动力学过程可用一级动力学过程的一室开放型模型来描述。低、中、高 3个不同剂量组
高峰血药浓度 (Cmax )分别为 0. 46, 0. 83, 1. 33μg /mL ,达峰时间 ( Tpeak )分别为 81. 94, 88. 85和 96. 12 min,血药浓
度时间曲线下面积 (AUC )分别为 152. 75, 225. 16和 393. 21μg· min /m L。结论　本研究建立的 HPLC测定大鼠
ig不同剂量小儿抗痫胶囊后 α-细辛醚血药浓度的实验方法简便、快速、灵敏 ,血浆中内源性物质及复方各组分药物
不干扰测定。 该研究可为小儿抗痫胶囊在临床和量化研究提供可靠的依据。
关键词: HPLC;小儿抗痫胶囊 ;α-细辛醚 ;药代动力学
中图分类号: R285. 61　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 03 0247 04
Pharmacokinetics study ofα-asarone in XIAOER KANGXIAN CAPSULE*
ZHANG De-qin
1
, M A Rong
2
, LIU Chang-xiao
3
, QI Ai-di
1
( 1. Depar tment of Chinese Materia Medica, Tianjin Co lleg e of TCM , Tianjin 300193, China; 2. First Affilia ted Hospital o f
Tianjin Colleg e o f TCM , Tianjin 300193, China; 3. Tianjin Institute o f Pha rmaceutical Research, Tianjin 300193, China )
Key words: HPLC; XIAOER KANGXIAN CAPSULE; α-asarone; pha rmacokinetics
* XIAOER KANGXIAN CAPSULE is a Chinese herbal preparation wi th Rhizoma Acori Tatarinowii ,
Rhizoma Gastrodiae , etc. . It is used against epilepsy and convulsion of children.
·247·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 3期
收稿日期: 2001-07-17基金项目:天津市卫生局中医、中西医结合科研基金资助课题 ( 200042)作者简介:张德芹 ( 1963-) ,女 (满族 ) ,硕士 ,天津中医学院中药系副教授 ,主要从事中药学教学及中草药药代动力学研究工作 ,参编医著 4部 ,在国内公开刊物发表论文 12篇。
　　小儿抗痫胶囊是著名儿科专家李少川教授的验
方 ,系由石菖蒲、天麻等药物经加工制成的中成药 ,
具有益气安神、豁痰镇惊之功效 ,可用于小儿癫痫及
惊风抽搐 [1 ]。其中石菖蒲为方中主药 ,α-细辛醚为石
菖蒲的主要有效成分 ,药理及临床研究表明 α-细辛
醚单体具有镇静、祛痰、止咳、平喘 [2～ 4 ]和抗癫痫作
用 [5～ 8 ]。 薛澄一等 [ 6]将从石菖蒲挥发油中分离所得
的 α-细辛醚治疗癫痫大发作 ,有效率达 83. 3% 。张
扬达等 [8 ]应用人工合成的 α-细辛醚治疗各种类型
癫痫发作 114例并与 57例苯妥因治疗的对照组进
行比较 ,结果发现 α-细辛醚有与苯妥因相似的疗
效 ,尤其对于病程短的癫痫大发作疗效更佳 ,可作为
癫痫初发患者的首选药物之一。近年来已有 α-细辛
醚单一成分在家兔体内及人体中药动学研究的报
道 [9, 10 ]。而对抗癫痫复方中 α-细辛醚的药代动力学
研究尚未见报道。本研究采用 HPLC法测定大鼠 ig
给药后不同时间血浆中 α-细辛醚的浓度 ,并进行了
药物动力学参数测定。
1　材料和方法
1. 1　药品与试剂:小儿抗痫胶囊 (由天津中医学院
第一附属医院药剂科提供 ,规格 0. 3 g /粒 ,批号
990618) ;小儿抗痫胶囊石菖蒲阴性对照品 (自制 )。
上述两种实验药品分别于实验前 12 h称取适量 ,研
成极细粉末 ,加蒸馏水调至浓度为 0. 3 g /mL的混
悬液 ,密封 4℃ 冰箱保存备用。 用时充分振荡使其
均匀。α-细辛醚对照品 (由中国药科大学药物分析研
究室丁黎提供 )。甲醇为色谱纯 (美国 ) ;石油醚、乙醚
均为分析纯 (天津化学试剂二厂 ) ;超纯水 (自制 ) ;肝
素钠 (中国徐州万邦生化制药有限公司 )。
1. 2　动物: Wister大鼠 100只 ,体重 ( 240± 10) g,
雌性 ,由中国军事医学科学院第四研究所实验动物
室提供。
1. 3　仪器:美国惠普公司 HP1100高效液相色谱系
统: VWD紫外可见光检测器 ,四元泵 ,真空脱气机 ,
7725型手动进样阀 , HP1100化学工作站 ; DU-530
核酸蛋白仪 (美国贝克曼公司 ) ; AS3120A超声波
发生器 (奥特赛思斯有限公司 ) ; MV S-1旋涡混合
器 (北京北德科学器材有限公司 ) ; ALLEGRA64R
台式高速离心机 (美国贝克曼公司 ) ;石英自动双重
纯水蒸馏器 (江苏金城教学仪器厂 ) ; 80-1型离心机
(上海手术器械厂 )。
1. 4　血浆中 α-细辛醚测定方法的建立
1. 4. 1　方法的专属性:分别取大鼠空白血浆萃取样
品、空白血浆中加 α-细辛醚的萃取样品、大鼠 ig小
儿抗痫胶囊后血浆萃取样品、大鼠 ig小儿抗痫胶囊
石菖蒲阴性对照品后血浆萃取样品 ,采用 HPLC法
进行测定。α-细辛醚对照品保留时间为 4. 070 min。
结果表明大鼠血浆中内源性成分及抗痫胶囊中其他
药物成分对α-细辛醚的测定无干扰。色谱图见图 1。
1. 4. 2　色谱条件:色谱柱为 Irregular C18柱 ( 250
A-α-细辛醚对照品　 B-空白血浆　 C-空白血浆加 α-细辛醚　 D-ig小儿抗痫胶囊　 E-ig小儿抗痫胶囊石菖蒲阴性对照品
图 1　 HPLC图
mm× 4. 6 mm, 10μm);柱温: 35℃ ;流动相: 甲醇 -
水 ( 88∶ 12) ;流速: 1. 0 m L /min;检测波长: 259
nm;进样量 20μL。
1. 4. 3　给药方案与样品采集: 成年雌性大鼠 100
只 ,体重 ( 240± 10) g ,随机分为 10组 ,每组 10只。
大鼠实验前 12 h开始禁食 (不禁水 )。 给药剂量根
据动物和小儿体表面积比例换算出大鼠相当于人的
临床等效剂量为 1. 25 g /kg。设定低剂量为临床等
效剂量。低、中、高剂量之比为 1∶ 2∶ 4。除空白对照
组大鼠外 ,按 1. 25, 2. 5, 5 g /kg的给药剂量分别给
大鼠 ig浓度为 0. 3 g /mL的小儿抗痫胶囊混悬液。
ig 前 ( 0 min) 和 ig 后 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180,
240, 360, 480 min于大鼠股动脉采血 (每个时间点
处理 3只大鼠 ,每组加空白测 11个点 ) ,肝素抗凝 ,
·248· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 3期
离心 15 min ( 3 000 r /min) ,分离出血浆。
1. 4. 4　血浆样品的处理与测定: 精密量取血浆 1
m L,置 10 mL具塞离心试管中 ,加甲醇 1 mL,混合
醚液 4 mL (石油醚 -乙醚= 1∶ 1) 密封 ,涡旋振荡
20 s混匀 ,超声波提取 10 min。 静置 ,离心 15 min
( 3 000 r /min) ,分取有机层 , 35℃水浴通 N2气流挥
干。样品干管于 - 18℃ 冰冻保存。 测定前取出样
品干管 ,精密加入 200μL甲醇溶解残渣 ,涡旋振荡
1 min混匀 ,超声波提取 5 min,高速离心 10 min
( 12 000 r /min) ,吸取上清液 20μL进样 ,在上述色
谱条件下分离测定。
1. 4. 5　对照品溶液的制备: 精密称取 α-细辛醚对
照品 9. 92 mg ,置 10 m L容量瓶中 ,用甲醇溶解并
定容至刻度 ,制得浓度为 992μg /mL的 α-细辛醚母
液 Ⅰ 。 取母液Ⅰ 稀释 20倍后制得浓度为 49. 6
μg /mLα-细辛醚母液Ⅱ 。将上述配制好的对照溶液
密封后置 4℃ 冰箱保存备用。
1. 4. 6　标准曲线的制备:精密量取空白血浆 1 mL
分别置于 10 mL具塞离心试管中 ,精密加入浓度为
49. 6μg /mLα-细辛醚对照品液 1, 25, 50, 75, 100
μL混匀 ,按照与“血浆样品的处理与测定”相同方法
进行处理与测定。以 α-细辛醚的浓度为横坐标 ,峰
面积为纵坐标 ,以峰面积对进样浓度进行直线回归。
得回归方程为 Y= 83. 029 1X - 3. 319 0, r= 0. 999 91。
结果显示具有良好的线性关系。
1. 4. 7　最低检出量和最低检出浓度: 取浓度为
49. 6μg /mLα-细辛醚对照品液 10μL 4份 ,分别用
甲醇定容为 1, 2, 5, 10 mL,进样 20μL,结果均能
清晰测出 α-细辛醚的色谱峰 ,故最低检出量为 1
ng ,最低检出浓度为 0. 05μg /mL (信噪比为 3. 5)。
1. 4. 8　回收率试验:分别于 1 m L大鼠空白血浆中
加入 1, 50, 100μL浓度为 49. 6μg /mL的α-细辛醚
对照品液 ,混匀 ,得到 0. 25, 12. 40, 24. 80μg /mL 3
种不同浓度的 α-细辛醚血浆样品 ,按照与“血浆样
品的处理与测定”的相同方法进行处理和测定。将回
收率试验样品测定值代入标准曲线方程 ,计算出
α-细辛醚浓度 ,以测定值与实际值之比计算回收率 ,
结果 3种浓度的平均回收率分别为 96. 32%、
99. 94% 、 99. 25% 。 RSD 分别为 3. 35%、 1. 23%、
0. 97% (n= 6)。
1. 4. 9　精密度试验:按照与“血浆样品的处理与测
定”的相同方法进行处理和测定本方法的日内精密
度和日间精密度。 结果本法日内精密度 RSD < 5%
(n= 6) ,日间精密度 RSD < 5% (n= 6)。
1. 4. 10　数据分析:血药浓度-时间数据采用中国药
理学会数学药理专业委员会的 3P97实用药代动力
学计算程序软件进行拟合 ,统计学处理采用 SPSS
软件进行方差分析。
2　结果
2. 1　α-细辛醚在大鼠体内的药时过程: 大鼠 ig 不
同剂量小儿抗痫胶囊后 ,不同时间的 α-细辛醚的血
药浓度测定结果见表 1。不同用药剂量的 α-细辛醚
平均血药浓度 logC-t拟合曲线见图 2。
表 1　不同剂量组大鼠 α-细辛醚血药
浓度值比较 (μg /mL,x± s , n= 3)
取样时间
( min)
α-细辛醚 ( g /k g)
1. 25 2. 5 5
5 0. 13± 0. 033 0. 17± 0. 010 0. 28± 0. 053* * △△
15 0. 19± 0. 054 0. 22± 0. 025 0. 34± 0. 019* * △△
30 0. 24± 0. 066 0. 28± 0. 051 0. 38± 0. 009*
60 0. 35± 0. 124△ 0. 63± 0. 130* 0. 80± 0. 109* *
90 0. 79± 0. 047△△ 1. 46± 0. 285* * 2. 45± 0. 063* * △△
120 0. 35± 0. 121 0. 67± 0. 024 1. 30± 0. 260* * △△
180 0. 29± 0. 099△△ 0. 49± 0. 053* * 0. 75± 0. 024* * △△
240 0. 16± 0. 085△△ 0. 33± 0. 033* * 0. 59± 0. 011* * △△
360 0. 13± 0. 083△ 0. 28± 0. 057* 0. 49± 0. 004* * △△
480 0. 12± 0. 081△△ 0. 27± 0. 022* * 0. 48± 0. 014* * △△
　　与 1. 25 g /k g相应时间点相比: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
　　与 2. 5 g /k g相应时间点相比: △ P < 0. 05　△△ P < 0. 01
A-1. 25 g /kg　 B-2. 5 g /kg　 C-5. 0 g /kg
图 2　α-细辛醚平均血药浓度 logC-t拟合曲线
2. 2　α-细辛醚在大鼠体内的药代动力学参数: 将
低、中、高不同剂量组 α-细辛醚在大鼠体内的血药
浓度-时间数据输入 3P97药代动力学计算程序处
理 ,分别用一室、二室模型拟合药时曲线。将两种模
型的处理结果进行比较 ,选择其中残差平方和
( SUM )值最小、拟合度 (r2 )最佳、 AIC值最小者定
为所测药物的最佳室型。结果 α-细辛醚在大鼠体内
的药物动力学过程属一级吸收一室消除的动力学模
型。 α-细辛醚在大鼠体内药动学参数见表 2。
　　由表 2可见低、中、高 3个不同剂量组的 ke、 ka、
T ( peak)、CL、V数值均变化不大。为了研究低、中、高 3
·249·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 3期
表 2　不同剂量组大鼠体内 α-细辛醚药动学参数
参　数 单　位 α-细辛醚 ( g /kg)　 1. 25 　 2. 5 　 3. 75
A μg /m L 　 0. 778 4 　 2. 356 9 　 3. 802 3
ke 1 /min 　 0. 004 3 　 0. 006 6 　 0. 006 1
ka 1 /min 　 0. 026 6 　 0. 017 7 　 0. 016 4
t1 /2( ka ) min 26. 08 39. 07 42. 26
t1 /2( ke ) min 162. 11 105. 29 113. 94
T ( pe ak) min 91. 93 88. 85 96. 12
C( max ) μg /m L 　 0. 46 　 0. 83 　 1. 33
AUC μg· min /mL 152. 75 225. 15 393. 21
CL /F ( s) m L /min 　 0. 008 　 0. 011 　 0. 010
V /F ( c) m L /kg 　 1. 91 　 1. 69 　 1. 57
个不同剂量组药代动力学参数 Cmax、 AUC0～ 480min与
用药剂量间的关系 ,以给药剂量为自变量 , Cmax、
AUC0～ 480 min为应变量分别对其进行了直线回归与相
关分析。结果剂量与 Cmax的变化为正相关 , r= 0. 994
59,直线回归方程为 Y= 0. 227 429X+ 0. 021。剂量
与 AUC0～ 480 min的变化为的正相关 , r= 0. 999 36,直
线回归方程为 Y= 64. 565 714 X+ 68. 72。
3　讨论
3. 1　本研究建立的 HPLC法测定大鼠 ig不同剂
量小儿抗痫胶囊后 α-细辛醚血药浓度的实验方法 ,
操作简便、结果可靠 ,仪器较为普及 ,方法专属性好 ,
回收率、精密度和重现性均较好。血浆中的内源性物
质及小儿抗痫胶囊中其他成分不干扰 α-细辛醚的
测定 ,为监测 α-细辛醚血药浓度提供可行方法。
3. 2　α-细辛醚在大鼠体内的药物动力学过程可用
一级吸收一室消除的动力学模型来描述。 吸收速率
常数 Kα为 ( 0. 020 2± 0. 005 5) min,α-细辛醚的血
药浓度在 ( 88. 97± 7. 095) min即达峰值 ,吸收半衰
期 T1 /2kα为 ( 35. 81± 8. 57) min,α-细辛醚在大鼠体
内吸收快 ,分布快 ,药物起效快。消除半衰期 T1 /2k e为
( 127. 11± 30. 62) min, T1 /2ke与 T1 /2kα比较 ,α-细辛醚
在体内主要以消除过程为主 ,属慢消除过程 ,故药物
在体内作用时间持久。
3. 3　α-细辛醚为石菖蒲的主要有效成分 ,具有显著
镇静、抗惊厥等药理作用。本研究选择小儿抗痫胶囊
主药石菖蒲的主要有效成分之一α-细辛醚作为研
究对象 ,既符合抗痫胶囊的中医组方原则 ,即熄风止
惊和逐痰开窍 ,又符合这种主要成分的现代药理研
究结果。
3. 4　中药复方多采用水煎口服的传统给药途径。水
煎后复方进入机体的成分以水溶性成分为主 ,且在
煎煮过程中一些成分可能会发生化学结构的改变而
生成新成分。因此为了与临床用药保持一致 ,本实验
所用药液不进行煎煮 ,而是用蒸馏水制成混悬液。避
免了脂溶性成分的丢失以及在水煎过程中的分解、
挥发、沉淀等一系列问题。
3. 5　本研究所用实验动物为健康大鼠。根据黄熙的
“辨证药动学”新假说 [11 ] ,证态可明显改变药动学参
数。如任平等 [12 ]通过比较健康与脾虚大鼠川芎嗪的
动力学差异 ,得出大鼠的脾虚状态明显地影响川芎
嗪在体内的吸收、分布、代谢和排泄的结论。 所以在
今后的研究中不仅要考察健康动物体内小儿抗痫胶
囊的药代动力学特征 ,也要对于癫痫发作模型的动
物进行研究。把复方效应成分药动学的研究与中医
证的研究结合起来 ,探讨两者之间的内在联系。
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敬　告　读　者
　　《中草药》杂志编辑部尚存部分过刊合订本 ,包括: 1974-1975年 , 1976年 , 1979年 , 1985～ 1994年 ( 80元 /年 ) ;
1995～ 1997年 ( 110元 /年 ); 1998年 ( 120元 ) ; 1999年 ( 135元 ); 2000年 ( 180元 ) ; 2001年 ( 200元 ); 1996年增刊
( 50元 ) ; 1997年增刊 ( 45元 ); 1998年增刊 ( 55元 ) ; 1999年增刊 ( 70元 ); 2000年增刊 ( 70元 ) ; 2001年增刊 ( 70
元 )。 欢迎来函来电订购 ,电话: 022-27474913; 022-23006821(传真 )。
·250· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 3期