全 文 ：·药理与临床·
调心方对杏仁核注射AB25-35诱导的阿尔茨海默病模型大鼠的影响
刘学源, 赵伟康,徐品初,林水淼X
(上海中医药大学老年医学研究所, 上海　200032)
摘　要: 目的　研究调心方 ( HBR ) 对杏仁核注射 B-淀粉样蛋白 ( AB25-35) 致阿尔茨海默病 ( AD ) 模型大鼠相关病
理变化的作用。方法　单侧杏仁核注射 AB25-35造成 AD 大鼠模型, 采用 Mor ris 水迷宫法、放射免疫法、免疫组化
法、RT-PCR 法, 以 Aricept 为对照,观察 HBR 对 AD 模型大鼠的空间学习记忆能力、胆碱能系统、AB1-40沉积、tau
蛋白异常磷酸化及脑额叶皮层内 APP mRNA 表达的影响。结果　HBR 可显著改善 AB25-35诱导的 AD 大鼠空间学
习记忆障碍, 提高模型大鼠的胆碱乙酰化转移酶 ( ChAT ) 活性及 M 受体结合容量 ( Rt ) 值,减少 APP mRNA 的
表达和 AB1-40的沉积, 抑制 tau 蛋白的异常磷酸化。结论　HBR 对 AB25-35诱导的 AD 大鼠空间学习记忆障碍及胆碱
能系统损害具有显著改善作用, 可以明显减轻 AB1-40的沉积和 tau 蛋白的异常磷酸化。
关键词: 调心方; 阿尔茨海默病; B-淀粉样蛋白 ( AB25-35) ; tau 蛋白异常磷酸化
中图分类号: R285. 5　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2004) 01 0050 04
Effect of Heart-benefitting Recipe on Alzheimers disease rats
after unilateral AB25-35 injection into amygdala
LIU Xue-yuan, ZHAO Wei-kang, XU Pin-chu, LIN Shui-miao
( Inst itute o f Ger iatr ics, Shanghai Univer sity of T raditional Chinese Medicine, Shanghai 200032, China)
Abstract: Object　T o invest ig ate the effects of Heart-benef it ting Recipe ( HBR) on the histopatholo-
gical changes of Alzheimers disease ( AD) rats af ter unilateral amylo id-B25-35 protein ( AB25-35 ) inject ion into
the amygdala. Methods　The experimental rat models with dement ia, spat ial learning , and memor y im-
pairment w ere induced by unilateral amy loid B25-35 protein ( AB25-35 ) injection into the amygdala of rats. T he
spat ial learning and memory ability and the funct ion of cholinergic system w ere observed by the means of
M orris w ater maze and radiolig and binding assay . T he pr otein expression of AB1-40, AT 8 was est imated
w ith immunohisto chemist ry . T he expression of mRNA related to A PP was observed by RT-PCR. Results
HBR significant ly alleviated the spat ial learning and memory impairment induced by AB25-35 and remarkably
increased the act ivity of ChAT and Rt of M -receptor binding sites of these models. The expressions of
AB1-40 pro tein and APP mRNA in cortex and hippocampus of AD rats were decreased remarkably by HBR.
The resul ts of immunohistochemist ry show ed that the expression of hyperphosphorilated tau AT 8 in co rtex
and hippocampus of AD rats w as inhibited signif icantly by HBR. Conclusion　HBR can effect ively improve
the spat ial lear ning and memor y impairment , decr ease the deposit ion of AB1-40 , and al lev iate the hyperpho s-
phor ylat ion of tau of AD rats induced by AB25-35.
Key words : Heart-benef it t ing Recipe ( HBR ) ; Alzheimer s disease ( AD ) ; amyloid-B25-35 protein
( AB25-35) ; hyper phosphorilated tau
　　阿尔茨海默病 ( A lzheimers disease, AD) 是
老年期发生的以进行性痴呆为特征的脑变性疾病,
其病因尚未完全研究清楚,因此缺乏有效的治疗措
施[ 1]。中医认为心为君主之官,主血脉,司神明, 与人
的生命活动、思维意识、记忆等活动密切相关。若心
气不足,则心血不旺、血行不畅而神明失养; 心气不
足又可导致痰浊上蒙、闭窍蒙神,致神明失用。调心
方 ( HBR) 以党参补气,安神明;以菖蒲、远志、茯苓
化痰浊、通心窍,临床治疗 AD 取得较好效果。该方
能明显改善患者的认知功能, 提高患者的生活能
力[ 2]。实验研究表明, HBR 能显著改善单侧电解损
毁大脑基底核造成的“痴呆”模型大鼠的记忆功能,
·50· 中草药　Chinese T raditional and Herbal D rug s　第 35 卷第 1 期 2004年 1月
X 收稿日期: 2003-05-15基金项目:国家自然科学基金重点项目 ( 39830450)作者简介:刘学源( 1962—) ,男,山东临朐人,副主任医师,博士,现任同济大学附属铁路医院神经科主任,同济大学临床一系神经病学教研室主任,研究方向为老年痴呆的中西医结合治疗。T el: ( 021) 51227947　E-m ail : xu eyuanliusht j@ yahoo. com. cn
增强模型大鼠大脑皮层胆碱乙酰化转移酶 ( ChAT )
活性, 升高海马 M 受体和 N 受体结合容量 ( Rt )
值, 明显提高模型大鼠大脑皮层去甲肾上腺素
( NE )、多巴胺 ( DA ) 和 5-羟色胺 ( 5-HT ) 的水
平[ 3]。因此本实验采用能反映 AD 主要病理特征的
杏仁核注射 AB25-35致 AD 大鼠模型,用胆碱脂酶抑
制剂 Aricept 做对照, 从空间学习记忆、胆碱能系
统、APP mRNA 表达、AB1-40沉积、tau 蛋白异常磷
酸化等方面, 研究 HBR 治疗 AD 的作用机制。
1　材料
1. 1　实验动物: 选用 SD 雄性大鼠, 清洁级, 体重
( 250±30) g ,购自中国科学院上海实验动物中心。
大鼠单笼饲养, 自由摄食与饮水, 室温 18 ℃～20
℃,日光辅助照明,维持每日光照 12 h。
1. 2　药物: HBR 由党参、茯苓、远志、桂枝、菖蒲等
中药组成, 每剂含生药 149 g, 用水提醇沉法制成含
生药 7. 45 g/ mL 的水溶液,备用。
2　方法
2. 1　动物模型的制备:大鼠以 2% 异戊巴比妥钠
( 40 mg / 100 g ) ip 麻醉,立体定向仪固定头部, 切开
皮肤,暴露头骨, 于前囟后 3. 2 mm, 右侧旁开 4. 3
mm ,深度 8. 5 mm 进针。每次注射 AB25-35 ( Sigma 公
司) 5. 0 nmol ( 0. 1% 三氟乙酸溶解) , 假手术组注
射等量 0. 1% 三氟乙酸,注射时平稳进针, 6 min 内
注射完毕,留针 5 m in 后缓慢退出[ 4]。
2. 2　分组及给药:模型大鼠按体重随机分为 4 组:
假手术组, AD 模型组, HBR 组, Aricept 组; 另取正
常大鼠作正常对照组。各组动物于造模前一周开始
ig 给药,每天 1 次,连续 3 周。迷宫训练期间, 于训
练前 0. 5 h 给药。HBR 组用药剂量为 24. 8 g (生
药) / kg (相当于成人每天用量的 10 倍) , Ar icept 用
药剂量为 0. 125 mg/ kg (相当于成人用药量)。迷宫
训练期间,其余各组 ig 等量的双蒸水。
2. 3　空间学习记忆力测试: 采用 Morris 水迷宫
法[ 5]。平台设于迷宫东北象限正中,水平面高出平台
1. 5 cm,水温保持在 19 ℃～20 ℃,大鼠连续训练 6
d,每天 2 次, 设定最长游动时间为 70 s,以秒表记
时,记录大鼠找到平台所需时间 (潜伏期, EL)。
2. 4　ChAT 活性测定: 采用 [ 1-14C ] Ac-CoA 掺入
法[ 6]。[ 1-14C] Ac-CoA 为 Amersham 公司产品, 比放
射性 1 887 T Bq/ mol。
2. 5　乙酰胆碱酯酶 ( AchE) 活性测定:采用改良的
微量羟胺比色法[ 7]。
2. 6　M 受体 Rt 值测定:采用 3H-QNB 受体结合
法[ 8]。3H-QNB: Amer sham 公司产品, 比放射性
1 887 T Bq/ mo l。
2. 7　AB1-40 , AT 8免疫组织化学法 (采用 SABC
法) [ 9] : AB1-40一抗为兔抗大鼠单克隆抗体, 稀释度为
1∶500,二抗为生物素标记的羊抗兔 IgG,稀释度为
1∶100; AT 8一抗为小鼠抗大鼠单克隆抗体,稀释度
为 1∶500, 二抗为生物素标记的羊抗小鼠 IgG, 稀
释度为 1∶100。
2. 8　APP mRNA 表达检测 ( RT -PCR 法) : 引物设
计[ 10] : APPKPI : 5′-T GCCACCACT ACCACAACT A-
3′(正义链) , 5′-GTT CTGCATCT GCT CAAAG-3′
(反义链) ,扩增片段为 1 269 bp。APPMPI: 5′-GGA T-
GCGGAGTT CGGACATG-3′( 正义链 ) , 5′-GTT -
CT GCAT CTGCTCAAAG-3′(反义链) , 扩增片段
为 297 bp。G 3PD: 5′-GGT GAAGGTCGGT GTCA-
AC-3′(正义链) , 5′-GGGGT CGT TGAT GG-CAA-
CA-3′(反义链) ,扩增片段为 100 bp。
2. 9　统计方法:水迷宫数据采用重复测量设计的方
差分析, 应用 6. 12 统计软件在 PC 上处理, 并用
Duncan 或 SNK 进行组间两两比较。
3　结果
3. 1　对 AD 大鼠空间学习记忆力的影响: 随训练
天数增加, 各组大鼠平均 EL 逐渐缩短。与正常组及
假手术组比较,模型组大鼠 EL 明显延长,第 4天开
始差异显著 ( P< 0. 05)。与模型组比, HBR 组大鼠
第 3 天开始 EL 明显缩短, 差异显著 ( P< 0. 05) ;
Ar icept 组第 4 天开始 EL 明显缩短, 差异显著
( P< 0. 05)。正常组与假手术组比较, HBR 组与
Ar icept 组比较,差异均不显著 ( P> 0. 05)。表明
HBR, Aricept 均能显著改善 AB25-35诱导的大鼠空间
学习记忆障碍, 而 HBR 作用最为显著,见表 1。
3. 2　对 ChAT 及 AchE 活性的影响:见表 2。与正
常组及假手术组比较,模型组海马 ChAT 活性明显
降低 ( P< 0. 05) ;与模型组比较, HBR 组 ChAT 活
性明显升高 ( P< 0. 05) ,而 Ar icept 组变化不明显,
且显著低于正常组及假手术组 ( P< 0. 05)。提示
HBR 能显著提高 AB25-35诱导的降低的 ChAT 活性,
而 Aricept 作用不明显。与此作用不同的是, 与正常
组及假手术组比较,模型组额叶皮层 AchE 活性无
明显变化, 与模型组比较, HBR 组 AchE 活性差异
不显著,而 Aricept 组 AchE 活性则明显降低 ( P<
0. 05)。提示 Aricept 能显著降低 AB25-35诱导的 AD
大鼠 AchE 活性, HBR 则作用不明显。
3. 3　对 M 受体 Rt 值的影响:见表 3。与正常组及
·51·中草药　Chinese T raditional and Herbal D rug s　第 35 卷第 1 期 2004年 1月
表 1　HBR 对杏仁核注射 AB25-35致 AD 大鼠空间学习记忆力的影响 ( x±s, n= 8)
Table 1　Ef fect of HBR on spatial learning and memory of AD rats af ter AB25-35 injection into amygdala ( x±s, n= 8)
组　别 潜伏期/ s第 1天 第 2天 第 3天 第 4天 第 5天 第 6天
正常 58. 68±6. 86 47. 13±8. 79 　　43. 18±11. 30 　　32. 56± 8. 42* 　　23. 50± 4. 96* 　　18. 00± 5. 11*
假手术 58. 37±5. 23 50. 18±6. 73 44. 25± 8. 59 34. 18±12. 87* 26. 25± 8. 80* 25. 00± 6. 72*
AD 模型 60. 18±6. 69 57. 43±4. 83 54. 87± 9. 29 52. 18± 7. 15 51. 37±10. 67 50. 37±10. 08
HBR 59. 44±8. 30 53. 68±6. 64 39. 87± 6. 06* 33. 93± 7. 09* 24. 31± 3. 89* 22. 75± 7. 69*
Ar icep t 61. 50±7. 90 55. 50±9. 21 49. 20±10. 87 39. 25±10. 26* 36. 18± 7. 87* 30. 50± 4. 39*
　　　与 AD模型组比较: * P < 0. 05
　　　* P < 0. 05 v s AD model gr ou p
表 2　HBR 对杏仁核注射 AB25-35致 AD 大鼠 ChAT
及 AchE 活性的影响 ( x±s, n= 8)
Table 2　Effect of HBR on act ivities of ChAT and
AchE of AD rats after AB25-35 inj ection
into amygdala ( x±s, n= 8)
组　别 海马 ChAT/ ( Lmol·h- 1·g- 1) 额叶皮层 AchE/ ( Lmol·h - 1·mg- 1)
正常 　　　14. 06±1. 72* 　　　0. 193±0. 026
假手术 12. 07±2. 33* 0. 192±0. 034
AD 模型 7. 16±1. 52 0. 161±0. 021
HBR 13. 21±2. 75* 0. 162±0. 022
Aricept 7. 99±0. 82 0. 082±0. 023*
　　与 AD模型组比较: * P < 0. 05
　　* P < 0. 05 v s AD model g roup
假手术组比较,模型组皮层 M 受体 Rt 值显著降低
( P< 0. 05) ;与模型组比较, HBR 组M 受体 Rt 值则
明显升高 ( P< 0. 05) , Aricept 组 M 受体Rt值虽然
较模型组显著升高, 但明显低于其他 3 组 ( P <
0. 05)。提示 HBR 能有效提高 AB25-35诱导的降低的
M 受体 Rt 值, Aricept 的作用则明显低于 HBR。
表 3　HBR 对杏仁核注射 AB25-35致 AD 大鼠皮层M
受体 Rt 值的影响 ( x±s, n= 8)
Table 3　Ef fect of HBR on Rt of M-receptor binding
sites in cortex of AD rats after AB25-35
inj ection into amygdala ( x±s, n= 8)
组　别 M 受体 Rt 值/ ( fmol·m g- 1)
正常 　　　　　　2 202. 05±129. 04* △
假手术 2 131. 96± 91. 01* △
AD模型 1 082. 67±166. 06
HBR 2 124. 05±413. 56* △
Aricept 1 440. 34±125. 44*
　　与 AD模型组比较: * P < 0. 05;与 Aricept 组比较: △P< 0. 05
　　* P < 0. 05 v s AD model g roup;　△P < 0. 05 v s Aricept group ;
3. 4　对模型大鼠脑内 AB1-40沉积的影响: AB1-40免疫
组化染色结果显示,模型组可见皮质、海马大量 AB1-40
阳性细胞, 呈神经元核周质及突起 AB1-40染色阳性, 间
质也见大量的 AB1-40免疫组化着色, 与正常组及假手术
组比较, 皮质、海马的 AB1-40阳性细胞数、AB1-40免疫组
化着色平均吸光度均明显升高 ( P< 0. 05)。与模型组
比较, HBR 组的 AB1-40阳性细胞数、AB1-40免疫组化着
色平均吸光度明显降低 ( P< 0. 05) ; Aricept 组虽有
降低但不明显 ( P> 0. 05)。表明 AB25-35致 AD大鼠脑
内 AB1-40的表达明显增高, 而 HBR 可显著减轻模型大
鼠脑内 AB1-40的沉积,见表4。
表 4　HBR 对杏仁核注射 AB25-35致 AD 大鼠 AB1-40
表达的影响 ( x±s, n= 8)
Table 4　Ef fect of HBR on expression of AB1-40
in AD rats aft er AB25-35 inj ection
into amygdala ( x±s, n= 8)
组　别 阳性细胞数海马 ( CA2) 额皮质
吸光度
海马 ( CA2) 额皮质
正常 29. 12±5. 36 32. 25±4. 46 0. 181±0. 047 0. 199±0. 041
假手术 32. 50±5. 04 40. 00±5. 61 0. 219±0. 027 0. 210±0. 017
AD 模型 60. 25±9. 56△ 70. 75±6. 96△ 0. 464±0. 049△0. 451±0. 055△
HBR 49. 13±4. 32* 51. 00±7. 37* 0. 294±0. 044* 0. 284±0. 040*
Aricept 60. 75±5. 04 63. 63±5. 80 0. 410±0. 028 0. 416±0. 029
　　与 AD 模型组比较: * P < 0. 05;　与正常组比较: △P < 0. 05
　　* P < 0. 05 v s AD m od el group;　△P< 0. 05 v s normal group
3. 5　对模型大鼠脑内异常磷酸化 tau 蛋白表达的
影响:见表 5。AT 8蛋白免疫组化染色结果显示, 模
型组可见皮质、海马、杏仁核等部位大量阳性细胞,
呈神经元核周质及突起异常磷酸化 tau 蛋白染色阳
性, 轴突明显增粗,染色加深; 皮质、海马、杏仁核等
部位阳性细胞数及异常磷酸化 tau 蛋白染色着色平
均吸光度显著高于正常组及假手术组 ( P< 0. 05)。
表明 AB25 -35的神经细胞毒性作用在 tau 蛋白的异常
磷酸化及神经原纤维缠结 ( NFT ) 形成过程。与模
型组比较, HBR 组皮质、海马、杏仁核等部位阳性细
胞数及平均吸光度值明显降低 ( P< 0. 05)。A ricept
组作用不明显。
3. 6　对模型大鼠脑额叶皮层内 APP mRNA 表达
的影响:抽提大鼠脑额叶皮层总 RNA 琼脂糖凝胶
电泳,可见清晰的 28 S, 18 S, 5 S 区带, 28 S 明显多
于 18 S, 说明 RNA 未降解。APPKPI及 APPMPI引物
分别同时与G 3 PD进行PT -PCR , PCR产物琼脂
·52· 中草药　Chinese T raditional and Herbal D rug s　第 35 卷第 1 期 2004年 1月
表 5　HBR 对杏仁核注射 AB25-35致 AD 大鼠异常
磷酸化 tau 蛋白 AT8表达的影响 ( x±s, n= 8)
Table 5　Effect of HBR on expression of hyperphos-
phorylated tau ( AT8 ) in AD rats after AB25-35
inj ection into amygdala ( x±s, n= 8)
组　别 阳性细胞数海马 ( CA 2) 额皮质
吸光度
海马 ( CA 2) 额皮质
正常 21. 25±2. 82 18. 25± 2. 43 0. 135±0. 028 0. 130±0. 028
假手术 21. 87±3. 36 23. 38± 4. 27 0. 136±0. 031 0. 190±0. 037
AD 模型 49. 75±7. 74△ 56. 00±10. 39△0. 318±0. 037△0. 278±0. 040△
HBR 27. 38±3. 85* 29. 63± 3. 58* 0. 155±0. 023* 0. 138±0. 038*
Aricept 46. 63±6. 14 49. 25± 5. 50 0. 228±0. 049 0. 228±0. 033
　　与 AD 模型组比较: * P < 0. 05;　与正常组比较: △P < 0. 05
　　* P < 0. 05 v s AD model g roup;　△P < 0. 05 v s normal g roup
糖凝胶电泳, 可见分别扩增出了 1 269 bp ( KPI) ,
297 bp ( M PI) 和 100 bp ( G3 PD) 条带, 图像分析
结果显示, 与正常组及假手术组比较, 模型组 KPI
( 1 269 bp)、MPI ( 297 bp) 条带表达均明显增高。
而与模型组比较, HBR 组上述条带表达明显减弱。
Aricept 组无明显变化。表明模型大鼠脑额叶皮层
APP mRNA 表达显著增高,而 HBR 能有效抑制这
一变化, Aricept 作用不明显,见表 6。
表 6　HBR 对杏仁核注射 AB25-35致 AD 大鼠脑皮层
APP mRNA 表达的影响 ( x±s, n= 6)
Table 6　Ef fect of HBR on expression of APP mRNA
in cortex of AD rats af ter AB25-35 injection
into amygdala ( x±s, n= 6)
组　别 平均灰度
MPI/ G 3PD KPI/ G 3PD
正常 　　　0. 91±0. 04 　　　0. 72±0. 03
假手术 1. 02±0. 07 0. 49±0. 02
AD模型 1. 96±0. 08△ 1. 43±0. 06△
HBR 0. 43±0. 05* 0. 82±0. 03*
Aricept 1. 88±0. 07 1. 25±0. 05
　　与 AD模型组比较: * P < 0. 05;　与正常组比较: △P < 0. 05
　　* P < 0. 05 v s AD model g roup;　△P < 0. 05 v s normal g roup
4　讨论
　　AD 是严重危害人类健康的疾病之一,发病率
呈逐渐增高的趋势,其病因还不完全清楚, 因而缺乏
理想的动物模型和治疗方法。以往主要有中枢胆碱
能神经系统破坏模型、实验性自身免疫性痴呆模型、
自然衰老模型等, 但这些模型均不能全面反映出
AD 的病理特征,限制了其临床应用[ 11]。近几年重点
转移到研制具有 AB1-40沉积和神经原纤维缠结特征
的 AD 模型。本研究采用单侧杏仁核注射 AB25-35的
方法,造成同时具有 AB1-40沉积和 tau 蛋白异常磷酸
化 AD 两大病理变化的大鼠痴呆模型。水迷宫实验
结果表明该模型大鼠存在明显的空间学习记忆障
碍, ChAT 活力及 M 受体 Rt 值均显著下降。
本实验结果表明 HBR 能显著改善杏仁核注射
AB25-35致 AD 大鼠模型的空间学习记忆能力, 提高
ChAT 活性及 M 受体的 Rt 值; 下调大脑皮质和海
马 APP751/ 770mRNA 的表达; 减轻 AB1-40在大脑
内的沉积; 同时还能抑制 AB25-35诱导的异常磷酸化
tau 蛋白 ( AT 8) 的形成。说明 HBR能通过改善 AD
两个主要病理特征的物质基础,从而提高模型大鼠
学习记忆力。同时还可能通过抑制 AB25-35诱导的 tau
蛋白异常磷酸化蛋白激酶 GSK-3 B/ TPK-K 等, 从
而降低 tau 蛋白异常磷酸化, 改善胆碱能神经元功
能[ 12]。可见 HBR 防治 AD 的作用是多靶点、多环节
综合的结果。
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·53·中草药　Chinese T raditional and Herbal D rug s　第 35 卷第 1 期 2004年 1月