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中药透皮吸收促进剂的研究与发展
方晓阳 ,叶　青
⒇
(中国科学技术大学 科技史与科技考古系 ,安徽 合肥　 230026)
摘　要: 中药以其自身独特的优势倍受药学界的关注 ,中药透皮吸收促进剂已成为经皮给药研究的热点之一。研究
较多的中药透皮吸收促进剂有薄荷醇、冰片、精油类等多种中药提取物 ,应用中可单独作用 ,也可与化学透皮吸收
促进剂联合使用。对中药促透机制的研究也是当前药学界的热点之一。在概述这些研究成果的基础上 ,就中药透皮
吸收促进剂的开发提出一些思路。
关键词: 中药 ;透皮吸收促进剂 ;联合应用 ;促透机制
中图分类号: R283　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 02 0188 05
Research and development of penetration enhancer of Chinese materia medica
FANG Xiao-yang , YE Qing
( Depa rtment o f Scientific Histo ry and Archeaometr y, Univ e rsity of Science& Technolog y o f China, Hefei 230026, China )
Key words: Chinese ma teria medica; penet ration enhancer; combined application; mechanism o f en-
hancing percutaneous abso rption
　　经皮给药系统 ( tr ansderma l deliv ery systems, TDS)是
指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。 TDS是一种
极有前途的剂型 ,其研究已成为第 3代药物制剂开发研究的
中心内容之一。但是 ,由于皮肤的屏障作用 ,以及药物本身的
理化性质等原因 ,很多药物穿过皮肤的通透率很低 ,经皮到
达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。 透皮吸收促进剂
( penetr ation enhancer s, PE)的应用 ,为 TDS的研究与应用
带来了契机。 PE已成为增加药物透皮吸收的首选方法 ,是许
多药物 TDS研究中的重要环节。近年来 ,化学 PE的应用和
透皮机制研究已经比较成熟 ,中药 PE的研究也在研究者的
努力下 ,以其具有时滞短、效果好、副作用小等优点 ,显示出
广阔的发展前景。
1　中药 PE的应用近况
　　中药 PE的研究起步较早 , 1989年 Williams等 [1]发现植
物油具有透皮吸收促进作用。其后 ,使用植物挥发油 (包括萜
类及芳香族化合物等 )作为 PE的研究日益引起人们的重
·188· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 2期 2003年 2月
⒇收稿日期: 2002-06-17基金项目:中国科学技术大学高水平大学建设项目基金 ( ky2612)作者简介:方晓阳 ( 1956— ) ,男 ,安徽人 ,中国科学技术大学科技史与科技考古系副教授 ,博士 ,主要从事生物医学研究。与合作者共同建成以《中华本草》为蓝本的中药数据库 ,以《中药大辞典》为蓝本的 T F型中药数据库 ,发表论文 10余篇。 Tel: 0551-3666757
视 [2]。 在中药促进剂研究领域 ,化学成分相对复杂的中药挥
发油和提取物一直是研究的重点之一。 这类研究多以化学
PE氮酮为对照 ,比较促渗效果。 从 20世纪 90年代初开始 ,
相关报道很多 ,主要为薄荷醇、冰片和精油类等。
1. 1　薄荷醇:在中药促进剂中 ,薄荷醇是目前研究较多的一
类物质。薄荷醇为中药薄荷蒸馏提取的单萜类物质。可对水
杨酸、抗生素、 5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等 10多种药
物有良好的促渗作用 [3]。 Kunta等 [4]研究了不同浓度的香芹
酚、沉香醇、薄荷醇和 d-柠檬烯对心得安的促渗作用 ,随浓
度的升高 ,四者都不同程度缩短了滞后时间 ,其中薄荷醇对
心得安的促渗效果最好。王晖等 [5]用体外透皮实验比较了薄
荷醇和氮酮单独使用以及合用时对水杨酸的透皮影响。结果
提示 ,单用时薄荷醇对水杨酸的促透作用比氮酮强 ,二者合
用时促透作用并不比单独使用强 ,甚至可降低促透效果。 王
晖等 [6]还用相似的方法研究了薄荷醇和冰片对双氯灭痛的
经皮透过作用 ,并将二者与氮酮的促透作用进行比较。 结果
表明: 薄荷醇、冰片对双氯灭痛的透过量有显著的促渗作用 ,
但与氮酮相比促渗作用较弱 ,而时滞较短。因此 ,薄荷醇和冰
片可望作为 PE在某些药物的 TDS中应用。许卫铭等 [7]通过
薄荷醇和氮酮对甲硝唑进行透皮作用比较 ,发现含 2%薄荷
醇和 2%氮酮均能促进甲硝唑透过皮肤 (P < 0. 01) ,两者的
透过率无显著差异 (P> 0. 05) ,但薄荷醇价格比氮酮低廉 ,
且薄荷醇为纯中药提取物 ,安全性大 ,外用时还有凉快感 ,因
此用它作为外用制剂的助渗剂是很有价值的。王晖 [8]等以双
氯芬酸钠和吲哚美辛为模型药物 ,研究了薄荷醇对亲水性和
亲脂性化合物透皮吸收的影响 ,发现薄荷醇对亲水性和亲脂
性化合物的透皮吸收均有显著的促进作用 ,对后者的作用更
强 ;两者均可使贮库效应的时滞明显延长。此外 ,还有报道薄
荷油对达克罗宁有透皮吸收作用 [9 ];薄荷脑对扑热息痛、甲
硝唑有明显促透作用 [10]。 由此可见 ,薄荷醇有望作为 PE被
广泛应用 [11]。
1. 2　冰片:冰片为龙脑、异龙脑混合消旋体 ,几乎不溶于水 ,
易溶于醇。具有芳香开窍 ,止痛消炎的功效 ,能引药由肌表直
达凑理。冰片本身可作为透皮药物 [12] ,又是一种很好的 PE。
周成萍等 [13]研究了氮酮和冰片对雷公藤涂膜剂中有效成分
雷公藤甲素透皮吸收的促进作用 ,结果表明两者均能促进雷
公藤甲素的透皮吸收 ,且两者合用能产生协同作用 ,促透效
果最好。朱健平等 [14]通过改良的 Franz双室渗透装置以家兔
在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮试验证明 ,
在整体兔试验中 ,龙脑能使水杨酸经皮吸收增加 ;在志愿者
前臂内侧试验中 ,龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度 ;
在离体蛇蜕皮吸收试验中 ,龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的
透皮吸收 ,并存在剂量效应关系 ,提出龙脑是一种有效的透
皮促进剂。 孙亦群等 [15 ]在将传统中药制剂九分散改制成喷
雾剂的过程中 ,通过透皮吸收实验发现 , 3%的冰片对样品溶
液的促渗效果最好 ,其最佳处方为: 20%样品乙醇溶液+ 3%
冰片+ 5%甘油 ,再次证明冰片是有效的透皮促进剂。
1. 3　精油类: 精油类的中药促进剂种类很多 ,如杜香萜烯、
枫香油、当归挥发油、丁香挥发油、桉叶油等。李凤龙等 [16]从
细叶杜香中提取到一种油状液体 Lepaloine,经体外透皮吸
收试验 ,效果与氮酮相似。并进一步发现它能促进安定、丹参
酮 [17, 18]等药物的透皮吸收。李蓓等 [19]以氮酮为对照 ,研究了
枫香油对 5种药物的透皮促渗作用。 结果显示: 枫香油有良
好的促渗作用 ,甚至优于氮酮 ,值得进一步深入研究和开发。
蔡贞贞等 [20]以阿魏酸为指标成分 ,用体外透皮实验考察了
当归所含挥发油对阿魏酸透皮吸收的影响。 结果表明: 1% ,
2% , 3%当归挥发油对阿魏酸的透皮吸收均有促透作用 ,其
中以 2%浓度促透作用较强 ,并且强于同浓度的冰片。 沈崎
等 [21]采用裸鼠皮肤为试验模型 ,并以氮酮作为对照 ,研究了
丁香挥发油、丁香油酚、丁香提取物对 5-氟脲嘧啶的经皮透
过作用。结果显示: 丁香对 5-氟脲嘧啶有显著的促进作用 ,丁
香挥发油的增渗倍数为不含促进剂对照组的 110倍 ,丁香油
酚为 107倍 ,丁香提取物为 18倍 ,氮酮为 97倍 ,表明丁香挥
发油、丁香油酚的促渗作用强于氮酮。李娟 [22]等研究了精油
类促进剂对非诺洛芬钙经皮渗透的影响 ,体外渗透实验表
明:桉叶油> 薄荷素油> 桉叶油+ 丙二醇 > 松节油> 月桂氮
酮> 油酸。 精油类促进剂可明显增加非诺洛芬钙的经皮吸
收 ,其渗透系数和增渗倍数 ,均比其他促进剂大 ;在上述促进
剂中丙二醇对该药引起的时滞最大。 陈鸿清 [23]等在制备盐
酸尼卡地平的凝胶骨架控释贴剂 ( NC)的实验中 ,发现不同
促渗剂对 NC的促渗效果为: 桉叶油> 松节油 > 冬青油> 薄
荷素油 ,进一步研究发现 5种浓度桉叶油的促渗作用以 3%
最强 ,时滞以 5%最短 ,桉叶油的促渗作用与其浓度不存在
依赖关系 ,表明 3%桉叶油为该贴剂的最佳透皮促渗剂。 沈
琦等 [24]研究了不同浓度的肉桂油、高良姜油、丁香油等与乙
醇、丙二醇合用对苯甲酸透皮吸收的影响 ,结果表明 ,肉桂
油、丁香油、丁香酚、高良姜油对苯甲酸均具有一定的促渗作
用 ,其中 1%肉桂油效果为好。 挥发油与乙醇、丙二醇合用 ,
使苯甲酸的累积渗透量增大 ,但渗透系数减小 ,说明乙醇、丙
二醇与肉桂油、丁香油合用对苯甲酸无协同作用。
此外 ,李中东等 [25]研究了桉油对丙酸氯倍他索乳膏
( CB T)经皮渗透和吸收作用 ,结果表明桉油可加快 CBT经
皮渗透速度 ,也能增加皮层中 CBT量 ,但有饱和性。 因此建
议 CBT乳膏以少加 ( < 0. 5% )或不加桉油为好。并且提出外
用激素类乳膏 (尤其是那些病人需要大面积、长期使用的制
剂 )应慎加促透剂。
1. 4　其他: 柏宏幸等 [26]用 ddy系雄性小鼠腹部皮肤的
Franz扩散池 ,以日本局方中的亲水软膏作为基底液 ,结果
小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收 ,且经硅胶柱层析
法分离后进行上述试验 ,证明松油醇以及乙酸松油醇为活性
成分。难波恒雄等 [27]在进行生药浴液的研究时发现 ,川芎醚
提取物中藁本内酯、 senkyuno lide、蛇床内酯 、丁烯基呋内酯、
新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用 ,且川芎醚提取物、挥发油
成分、甲醇提取物以及 0. 4%的藁本内酯均能明显促进安息
酸的透皮吸收 ,且这种作用与温度有关 ,在 40℃时效果最
佳 ,但对水溶性物质甘露醇的促进作用却不明显。 川芎水提
·189·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 2期 2003年 2月
取物对安息酸的透皮吸收几乎没有促进作用 ,提示川芎中的
促渗成分主要为挥发油。 郝葆花等 [28 ]以肉桂醇提取物与另
一芳香提取物按 4. 00∶ 1. 85比例混合而成 C2—中药促进
剂 ,使用时稀释为 6%浓度 ,用 IC R小鼠腹部皮肤以及简易
透皮吸收样品池 ,分另以 3%氮酮和未加促渗剂的扑热息痛
液作对照 ,考察 C2—中药促进剂对扑热息痛透皮吸收的影
响。试验证明 , C2—中药促进剂和氮酮都能明显地增加扑热
息痛的透皮渗透量 ,且增渗倍数无明显差异。但 C2—中药促
进剂比氮酮起效快 ,即时滞短得多。这些中药提取物的研究 ,
发表相对较早 ,但后续研究进展不足是其弱点。
2　中药 PE与化学 PE的联合应用
　　多种促进剂按一定比例合用 ,多数可以达到单一促进剂
无法达到的效果 ,但也有合用后效果较单用差的报道 [6]。 目
前尚未找到相关规律 ,具体效果要根据试验结果确定。 报道
的中药 PE和化学 PE的联合应用主要有以下几种。
2. 1　桉油+ 丙二醇: 李娟等 [29]研究了挥发油类促进剂对噻
吗洛尔贴剂的透皮吸收促进作用。 结果表明:桉油、松节油、
薄荷素油及与丙二醇的复合物均能有效地促进噻吗洛尔的
渗透。 并首次发现 2%桉油与丙二醇 ( 1∶ 1)混合物为最佳
PE,其促渗作用比 3%氮酮与丙二醇 ( 1∶ 3)混合物要强。
2. 2　薄荷醇+ 氮酮: 崔燎等 [30]用体外透皮试验考察了薄荷
醇对氯霉素经皮吸收的影响。 结果表明: 薄荷醇均能显著促
进氯霉素的经皮吸收 ,其作用与氮酮相似 ,且在给药 36 h
后 ,其作用似比氮酮更强 ;而 1%薄荷醇与 1%氮酮合用时 ,
比两者单独应用更强 ,提示两者合用具有协同作用。 王晖 [8]
等研究发现 ,薄荷醇和氮酮联用比单独用任一种对吲哚美辛
和双氯芬酸钠的促透效果更明显 ,但时滞比单独用薄荷醇要
长。 徐伟 [31]等研究发现薄荷醇与乙醇合用对水杨酸的透皮
吸收有促进作用 ,其中 0. 5%的薄荷醇、 70%的乙醇溶液在
p H 4. 5时 ,对水杨酸的促渗效果最好。但是薄荷醇促进水杨
酸的透皮吸收是作用于角质层还是作用于真皮层 ,还有待进
一步的研究。
2. 3　薄荷醇+ 氮酮+ 丙二醇: 王晖等 [32 ]用含薄荷醇的复合
促透剂对盐酸氯丙嗪透皮吸收作用进行研究 ,发现 2%薄荷
醇+ 4%氮酮+ 5%丙二醇+ 60%乙醇 (浓度为 75% )组成的
复合促透剂 ,对盐酸氯丙嗪的体外透皮吸收具有显著的促进
作用。 氮酮和丙二醇是经常一同使用的促渗剂 ,少量丙二醇
的加入可影响皮肤多层亲油层和连续性通道 ,从而增加药物
的渗透性。 但加入薄荷醇后其促渗机制如何 ,尚待进一步研
究。 许卫铭等 [33]在研究促进剂对双氯芬酸钠的促透作用时
发现 ,单独使用薄荷醇和氮酮虽有明显的促透作用 ,但显效
较慢 ,而薄荷醇和氮酮、丙二醇联合使用时 ,促渗效果更加明
显 ,显效速度也明显加快 , 2 h后就出现显著差异。 提示薄荷
醇—氮酮、薄荷醇—丙二醇系统为一种促透作用很强的二组
分系统。
2. 4　氮酮+ 薄荷油+ 辅助促进剂: 马晓微等 [34]为探讨不同
的软膏基质对阿昔洛韦 ( ACV )透皮性能的影响 ,设计了 4
种不同基质的处方 ,实验证明 , 4种不同基质软膏中 ACV的
释放速率与透皮速率均大于商品 ACV软膏 ,提示由卡巴
浦、丙二醇、薄荷油、氮酮及辅助促进剂组成的基质是性能较
好的 ACV促进剂。
2. 5　桉树脑+ 乙醇: Magnusson等 [35]研究了促透剂对一种
三肽促甲状腺素释放激素 ( TRH)的透皮吸收的影响。 50%
乙醇的加入可增加 TRH的透皮量 ,以 3%桉树脑、香芹醇或
薄荷醇加上 47%乙醇都能更快使药物达到稳态透皮通量 ,
其中桉树脑+ 乙醇的效果最为显著。
3　中药 PE促透机制的研究
　　 Megumi等 [36]研究认为 ,挥发油及植物油类等多属萜
(烯 )类化合物 ,作用于皮肤后可不同程度地改变皮肤的理化
性质及皮肤的正常生理结构 ,增加其通透性 ,其毒性弱于人
工合成品。 此外 ,关于中药 PE促透机制的研究主要有:
3. 1　薄荷脑: 张志平等 [37]在扫描电镜下观察到 ,用薄荷脑
实验组的胎儿皮肤皱折增多 ,角质层局部断裂脱屑 ,翻卷呈
破棉絮状 ,表皮细胞间隙加宽 ,毛囊口扩展 ,毛干的毛小皮剥
脱而变细。提示薄荷脑促扑热息痛的透皮吸收机制与改变表
皮结构密切相关。
3. 2　桉叶油: 在对桉叶油中主要成分桉油精促透机制的研
究中 ,采用差示扫描热分析法检查 1, 8-桉油精处理过的水合
胼胝类脂模拟的皮肤角质层 ,发现类脂热转变峰前移或消
失 ,表明桉叶油可能对类脂双分子层结构有作用 ,能够增加
脂质分子排列的紊乱度和流动性 [38]。 张志燕等 [39 ]模拟皮肤
类脂成分制备类脂液晶 ,采用偏振光显微镜、差示扫描热分
析、 X-射线衍射及折射率等方法研究桉叶油与类脂液晶之间
的相互作用。 结果表明 ,桉叶油的加入可使液晶结构发生改
变 ,在较高浓度时 ,桉叶油渗透进入液晶结构中 ,打乱甚至破
坏液晶高度有序排列的结构 ,但不影响类脂分子本身的结
构 ,这可能是桉叶油促透的原因之一。
3. 3　油酸: N aik等 [40 ]研究了油酸的促透机制。 体外研究表
明 ,油酸的促透机制主要是脂质液化 ( lipid fluidiza tion)和脂
质相分离 ( lipid phase sepa ration)。 Naik等采用衰减全反射
远红外分光光度计考察油酸在人体内的作用方式 ,结果证明
了体外实验的结论 ,并且发现脂质相分离作用可能起着主导
作用。
3. 4　杜香萜烯:金红花 [41]等采用傅里叶变换红外光谱—衰
减全反射法测定皮肤经不同浓度的杜香萜烯处理后角质层
成分的变化 ,发现杜香萜烯主要作用于于角质层的角蛋白 ,
使角蛋白的构型发生改变而起促进透皮吸收作用。
3. 5　其它: 平其能等 [42]用傅里叶红外变换光谱研究了丁子
香酚、D-1, 8-萜二烯和薄荷酮对他莫昔芬的促透机制 ,还测
定了他莫昔芬在经促透剂处理后的角质层中的分配系数。结
果表明 ,丁子香酚和 D-1, 8-萜二烯的促透机制是萃取角质
层脂质和提高药物在角质层中的分配。但是薄荷酮的促透机
制仅是提高对角质层脂质的萃取 ,使其屏障功能被破坏。
4　讨论
　　目前 ,中药 PE的促透作用研究主要集中在中药对化学
药物的促渗作用方面 ,而有关中药之间的相互促渗作用报道
·190· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 2期 2003年 2月
很少。这可能是因为中药复方制剂药味较多、成分复杂 ,为药
物在体内外的定量研究带来一定的困难 ,但同时也提示我们
复方中药制剂中药物之间的促渗研究具有较大潜力。
　　中药 PE的研究应进一步探讨其透皮增效机制 ,对药物
在制剂中的应用加强认识和科学解释 ,分析其理化性质、皮
肤结构与药物三者之间的关系 ,扩大在 TDS制剂中的利用 ,
提出其作为 PE筛选以及合理应用的理论与实践依据。 同
时 ,从中药宝库中寻找 PE若能结合中医药理论 ,重视中医
药文献 ,可能会给该研究带来更为广阔的发展前景。
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　　　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 2期 2003年 2月　　　　　　· 附 1·
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灰树花活性多糖的研究进展
茅仁刚 1 ,林东昊 1 ,洪筱坤 2 ,王智华2 ,蓝德刚2
⒇
( 1. 上海师范大学 上海新康制药厂 ,上海　 200234;　 2. 上海中医药大学 上海天地合生物医药科技有限公司 ,上海　 200025)
摘　要:灰树花多糖是灰树花的主要活性成分 ,具有广泛的生理活性 ,如增强免疫功能、抗肿瘤、抗 HIV等作用。主
要对灰树花活性多糖的化学成分和药理作用研究进展进行综述。
关键词: 灰树花 ;多糖 ;化学成分 ;药理作用
中图分类号: R284. 18　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 02 附 2 04
Advances in study on active polysaccharide ofGrifola frondosa
MAO Ren-gang1 , LIN Dong-hao1 , HON G Xiao-kun2 , WANG Zhi-hua2 , LAN De-gang2
( 1. Shanghai Xinkang Pharmaceutica l Facto ry , Shanghai No rmal Univ ersity, Shanghai 200234, China; 2. Shanghai
Tiandihe Biomedicina l Science and Technolog y Co. , L td. , Shanghai Univ e rsity of TCM , Shanghai 200025, China )
Key words: Grifola frondosa ( Fr. ) S. F. Gray; po lysaccharide; chemical consti tuents; pharmacolog-
ical effect
　　灰树花 Grif ola f rondosa ( Fr. ) S. F. Gray又名栗蘑、
贝叶多孔菌 ,日本称之为“舞茸” ;分类学上属担子菌纲 ,多孔
菌科 ,是一种药、食兼用的珍稀食用菌。 其口味鲜美 ,营养丰
富 ,含有众多活性物质 ,灰树花多糖就是最主要的一类活性
成分。作为一种生物反应调节剂 ( BRM ) ,灰树花多糖具有增
强免疫功能、抑制肿瘤、抗 HIV病毒、稳定血压、降低血糖、
改善脂肪代谢等广泛的生理活性。
1　灰树花多糖组份的化学研究
灰树花多糖是富含 β -1, 6-及 β-1, 3-糖苷键的真菌多糖 ,
生理活性显著 ,自 20世纪 80年代始国内外学者对其进行了
大量研究 ,从灰树花子实体和菌丝体中提取了几十种活性多
糖 ,其中包括 D-组分、 M D-组分、 grifo lan、 X-组分、 M T-2和
LELFD等具有显著生理活性的组分。
在众多的研究中 , N anba等 [1, 2 ]从灰树花中提取到的纯
化灰树花多糖 D-组分和 MD-组分是成功的典范。 D-组分为
灰树花子实体的酸不溶、碱溶性热水提取物 ,相对分子质量
约为 1. 4× 106 ,是一种由高度分支化的 β -1, 3-支链的 β -1, 6-
葡聚糖和 β -1, 6-支链的 β -1, 3-葡聚糖组成的蛋白聚糖 ,蛋白
含量约为 30% ,提取率约为 0. 4% , D-组分进一步分离可以
得到 E-, F-等组分。 M D-组分相对分子质量约为 1× 106 ,蛋
白含量小于 20% ,来自于灰树花子实体或菌丝体 ,是在改进
D-组分提取工艺基础上进一步纯化的产物 ,与 D-组分具有
相同的 β -葡聚糖结构。
灰树花多糖 M T-2组分 [3]即 E-组分 ,也是一种酸不溶
性、碱溶性多糖 ,是 M T-1即 D-组分经 Sepha rose CL-4B柱
和 DEAE-Sepha ro se CL-6B柱进一步纯化后的产物 ,相对分
· 附 2· 　　　　　　中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　第 34卷第 2期 2003年 2月　　　　　　　　
⒇收稿日期: 2002-10-12作者简介:茅仁刚 ( 1968— ) ,男 ,上海人 ,工程师 ,硕士 ,中药学专业。现任上海师范大学新康制药厂技术副厂长。主要从事中药、天然产物活性成分和制剂研究。 Tel: ( 021) 64322290　 E-mail: rg maocn@ yah oo. com. cn