全 文 ：· 新药开发纵谈 ·
中药新药研制中药学方面应注意的一些问题
卫生部药品审评中心 (北京 10 0 0 50 )田恒康 ’
摘 要 作者结合 自身工作的体验 , 对中药新药研制与资料报批 中所遇到的若干 问题 , 如处方 、 制
备工艺 、 原料及成 品的质量标准 、稳定性实验等方面提 出要求 , 以期引起重视 。
关键词 中药 新药研制 资料报批
新药的研制是一项较复杂的工程 , 涉及
到药学 、 药理 、 毒理 、 临床等多方面的知识 。 如
果忽视某些问题 ,可能会造成资料的欠缺 , 从
而延误审批时间 ,一些关键问题的失误 ,甚至
会导致前功尽弃 。 下面结合工作中遇到的实
际情况 , 提出一些问题 , 以期引起重视 。
1 处方
处方药味名称应按法定标准 (即药典 、 部
颁标准和省 、 自治区 、 直辖市药品标准 ) 书写 ,
若写成别名 、 俗名 、 如 田七 (三七 ) 、 法夏 (法半
夏 ) 、 枣皮 (山茱英 )等均属不规范 。 某些剧毒
药材如川乌 、 草乌 、 天南星等 , 为引起重视应
冠 以 “ 生 ” 字 , 写作 “ 生川乌 ” “ 生草乌 ” 、 “ 生天
南星 ” 。
为 了更好地发挥疗效或方便成药 的制
备 , 一些药材往往需经过炮制 。炮制方法通常
是在药材名称后加括号加以说明 ,如 “ 延胡索
(醋制 ) 、 “ 白术 (炒 ) ” 、 甘草 (蜜炙 ) ” ;另有一些
则是 按药典所载名称书写 , 如 “ 制天南星 ” 、
“ 制何首乌 ” ; 有些药材习惯用炮制品 , 则用炮
制品名 , 如 “ 熟地黄 ” 、 “ 诃子肉 ” 。
处方 剂量应以 出成品 ] 0 0 单位 (如 1
0 0 0 片 、 1 0 0 0 m L 等 )计 。 如为四类新药 , 除了
药味不得有任何改变外 , 各药味间的比例亦
应与原剂型完全一致 。
申报后处方中不论有任何 改变 ,都应重
报申请表 。
2 制备工艺
处方确定后 ,制备工艺则是最重要 的环
节 , 应建立在对处方 中各药味所含 的化学成
分及其理化性质充分 了解 的基础上 , 这就是
说 ,在进行制备工艺研究之前 ,应先完成 申报
材料 中的 5” 资料 ( 即 : 与质量有关 的理化性
质研究资料及文献资料 ) 。
工艺 的研究包括药材 的前处理 、 剂型的
选择 、 工艺路线的确定 、 工艺条件的优选 、 除
杂的方法 、 成型工艺的研究 、 工艺稳定性的考
察等 。
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1 药材的前处理 : 药材的处理方法应适合
提取方式 。 以赤芍为例 , 如以 乙醇渗滚提取用
粗粉较好 , 这样可能避免 因切制饮片所造成
的芍药昔损失 ; 如以水 煮 , 则用饮 片为宜 ,若
用粗粉 ,可能会煮成糊状 , 造成过滤困难 。 需
粉碎的药材 ,应说明所用粉碎机型号 、 粉碎方
式 、 粉末粒度 、 出粉率等 。 含挥发性成分或遇
热易使成分发生变化的药材 ,应控制粉碎时
的温度 。 以生粉人药的药材 , 应说明灭菌方法
及灭菌条件 。
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2 剂型的选择 : 应根据药物性质及使用临
床需要 。 同一处方并不是对所有剂型都适用 ;
再好的剂型也有其应用的局限性 。 前几年 口
服液较为受欢迎 , 一些研制单位 就盲 目追逐
口 服液 , 将有效成分难溶于水或在水 中不稳
定的药物 、 含挥发油或油脂较多的药物 、 具有
特殊味道的药物亦制成 口 服液 , 以 至难于解
释剂型的合理性 。 另有一些剂型不利于病人
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A d d r e s s
:
T i a n H e n g k a n g
,
C e n t r e f o r D r u g E v a l u a t i o n M i n i s t r y o f F u b li e H e a l t h
,
B e ijin g
《中草药 》 19 9 8 年第 29 卷第 n 期 · 7 8 7 ·
使用 ,如将药物制成 口胶用于治疗牙痛 , 制成
栓剂用于治疗成人的一 般性感 冒等 ,这些都
很难通过审评 。
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3 工艺路线的确定 : 要充分考虑到主要有
效成分的化学性质 ,各成分间相互增溶 、 助溶
作用 , 共煎时可能发生的化合 、 沉淀作 用等 ,
以决定 是否应 以 生粉人 药 , 是否 应先煎 , 后
下 , 是否应合 煎或分 煎 , 如何 选择提取溶 媒
等 。 有些药材所含成分的治疗作用至今不太
明确 , 这就需要将化学成分与药效实验相结
合去设计工艺路线 , 如生脉饮 (人参 、 麦冬 、 五
味子 ) , 三药合煎液药效实验结果及临床疗效
均优于分煎混合液 , 因此合煎更合理 。一些含
有挥发油的药材 ,应根据挥发油的药理作用 ,
确定是否有提油的必要性 。
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4 工艺条件的优选 : 可通过药效实验 、 化
学实验等 。 近年来多采用正交设计法和均匀
设计法 ,其特点是可减少实验次数 、 节省实验
时间和费用 , 但应注意在初试的基础上确定
所选水平 , 以防最佳水平不在实验范围内 ; 评
判标准要明确 , 一般要求 以有效成分或某一
已知成分为指标 , 有时亦综合考虑浸膏 中总
固体量 , 但不宜单纯用浸膏 中总固体量作为
评价指标 , 因总固体量 的高低往往并不代表
提取效果的优劣 , 均匀设计法应注意使定量
因子水平间的间距相同 。此外 , 还应考虑到大
生产 的可 行性 , 如 以 95 % 乙 醇作 提取 溶媒
时 , 要考虑 回收 乙醇的再使用 。
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5 除杂的方法 : 中药的水煎液常有大量杂
质存在 。 为了减少服用量 、 降低副作用 、 提高
制剂稳定性 、 改善 口感及外观等 ,常需将杂质
除去 。 目前常用的方法及应注意 的事项如下 :
①醇沉法 : 应分析处方 中药物所含成分是否
适合醇沉 , 特别要注意有疗效的多糖类成分 。
对醇沉前药液的相对密度 、 醇沉浓度等需进
行筛选 ,有时还要考虑醇沉时的温度 , 药液的
p H 值等 因素 。 ②离心沉降法 : 应正确选用离
心机类型 ,写明转速等技术条件 。 ③过滤法 :
使用板框过 滤时 , 应注 明滤材 ; 使用过 滤膜
时 , 应对膜孔径进行筛选 , 对截留和去除部
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分均应有充分依据 , 特别是使用超滤膜时 ,对
不同分子量的取舍更应有实验依据 。 ④大孔
树脂吸附法 : 大孔树脂 目前 尚无药用标准 ,但
已在制药工业 中使用 。其特点是工艺简便 、 安
全 、 成本低 、 收率较高 。 注意应写明树脂的型
号 、 选用的理由 、 使用前的处理方法等 。 一些
专家提 出要检测是否有树脂碎片存留药 中 ,
这一间题应 引起重视 。 ⑤Z T C I + 1 天然澄清
剂法 : 是近年研制成功的一种澄清分离技术 ,
可替代醇沉用于中草药提取液的澄清 。 其优
点是在除去蛋 白质 、 揉质 、 树胶等大分子物质
时 ,可保 留多糖成分 。 该澄清剂为食用标准 ,
已用于中药制剂中 。
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6 成型工艺的研究 : 制剂成型不仅影响药
物外观 ,还直接影响是否方便病人用药 、 药物
显效的快慢 、 强弱 、 甚至安全等 。 与制剂成型
相关的主要因素是辅料的品种及用量 。 因此 ,
应提出确定辅料品种及用量的研究资料 。
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7 工艺稳定性的考察 : 实验室确定的工艺
条件过渡到大生产时常常需作一些调整 , 因
此要进行三批中试 。 提供的中试数据应包括
投料量 、 中间体得量 、 成品得量 、 成品得率等 。
特别 强调的是 , 工艺一经确定就不宜轻
易改动 , 否则将影响药效 、 毒理及临床试验结
果 。 这就要求工艺中每一个条件都应经过严
格的筛选后确定 。
3 原料 (药材 )的质童标准
中药材的法定标 准有药典标准 , 卫生部
颁标准和 省 、 自治区 、 直辖市的标准 。 前二者
为国家药品标准 , 后者为地方药品标准 。
为控制药材质量 ,应注意 以下几个问题 :
①所用药材必须符合质量标准 , 如新标准与
旧标准不同 , 应满足新标准 。 如 1 9 9 5 版药典
与 1 9 9 0 版药典 中地龙 的来 源不一致 , 应 以
1 9 9 5 版药典 为准 , 又如 1 9 9 5 年 6 月试行 了
新的人工牛黄部颁标准 , 旧标准则同时停止
使用 。 ②多基原的药材 ,如葛根 、 柴胡等 ,各品
种间质量差异较大 ,应 固定品种 ,特别是作为
君药的时候 。 ③药材质量若随产地不同而变
化较大 , 应限定产地 。 ④如成品中含量测定所
测成分在该药材的质量标准中未规定含量限
度 , 研制单位应 自定含量 限度 以保证成品质
量 ,但要注意限度应尽量符合药材实际情况 ,
过高无法满足大生产的需求 ,过低则不能保
证药品质量 。 ⑤复方制剂中若含有未制定药
品标准的药材 , 应先制定其质量标准 ,并按照
《新药审批办法 》 (补充规定 )附件三第 9 条报
送有关资料 ; 若处方 中的药材为地方标准 ,须
提供该药材的标准复印件 ,并亦应按上述条
款报送资料 。
需炮制 的药材 , 其炮制方法应符合药典
规定或各地制定的炮制规范 。如有特殊要求 ,
亦可 自拟炮制方法及炮制品的规格标准 , 但
此方法应有实际意义 ,并切实可行 。某些研制
单 位 曾在处方 中写 “ 红参 (人乳制 ) ” 、 “ 全蝎
(去钩 、 足 ) ” 等 ,这些方法大生产不可行 , 因此
应修改 。
4 成品的质 t 标准
成品的质量标准中除处方 、 制法外 , 尚包
括性状 、 鉴别 、 检查 、 含量测定等内容 。 下面仅
就鉴别与含量测定中易出现的问题谈谈个人
看法 。
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1 鉴别 : 最常用的方法是薄层层析法 , 有
时也用高效液相及气相色谱法 ,如含有药材
粉末 ,亦可用显微鉴别 。化学显色反应专属性
较差 ,除对某些药材 (如苦杏仁 )较为合适外 ,
一般情况不用 。 以紫外吸收图谱鉴别应慎重 。
药材的产地 、 采收季节 、 加工方法等因素都可
能对吸收峰有影 响 , 所以 若一定要用此方法
鉴别时 ,应对药材作广泛的考察 , 以确保特征
吸收峰真正具有鉴别意义 。
以薄层层析法鉴别 时 , 层析图谱 应包括
供试品 、 对照品或对照药材 、 阴性对照三部分
内容 。 某些药材有多个品种 ,如均可使用 , 对
照药材则应包括全部品种 , 以 考察其是否都
具有鉴别特征 。 有些药材的鉴别 , 用对照药材
较用对 照品效果更好 , 如大黄 、 黄连等 ; 而对
另一些药材 , 如陈皮 、 积壳等 , 因来源过于复
杂 , 无法考察在 同一展开条件下其色谱行为
是否一致 , 因此宜用对照品 。复方 中若二味药
共含 同一种成分 ,鉴别该成分时 , 阴性液的制
备常同时除去此二味药 。
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2 含量测定 : 应首选君药 , 贵重药及毒剧
药亦应建立含量测定 或制定含量限度 , 如确
系困难 ,应在起草说明中充分 阐述理 由 。 如无
特殊原 因 ,应尽量避免将药品水解后测定水
解产物 , 因水解产物的测定 已不能客观反映
药品自身的质量 ,特别是液体制剂 , 更无法进
行稳定性考察 。
含量测定 常用的方法有分光光度法 、 薄
层扫描法 、 高效液相法及气相色谱法等 。 为消
除干扰而采用计算分光光度法 (如导数光谱
法 )不妥 , 因干扰 因素过于复杂且非恒定 , 所
以计算公式往往只适用于同批样 品 , 不具重
现性的吸收系数法一般也不采用 ,但如 果对
照 品不稳 定或不易 提供 , 笔 者认 为 , 此法 尚
可 。 容量法 、 重量法一般不用 。
含量测定方 法学 考察 应注意 以 下几点 :
①线性关系考察 中如直线不通过原点 , 原则
上应采用二点法测定并计算 ; ②稳定性试验
一般用供试品溶液 ;③ 回收率试验应做加样
回收 ,且对照 品加人量应与供试液 中的含量
基本相等 ,需提供 5 批数据 ; 或做高 、 中 、 低 3
种浓度 , 每种浓度做 3 个平行试验 , 共提供 9
个数据 。 含量测定用对照品的纯度应在 98 %
以上 ,若非中国药 品生物制品检定所提供 ,还
需报送其结构确证的图谱及数据 。
所测成分 的含量 如过低 , 应增加浸出物
的测定 。 当然 ,该浸出物的测定应具有一定的
质控意义 。
最后强调一句 , 申报期 间 , 质量标准中任
何改动或增补的内容都应送省 、 自治 区或直
辖市药检所复核 。
5 稳定性试验
稳定性试验应注意建立零月记录 ,对质
量标准中新增补的内容也应注意立即进行稳
定性考察 , 以免造成无法弥补的遗憾 。
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