全 文 ：[23 ]　 Han B H, Han Y N, Park M H, et a l. Studies on th e an tiin-
flammatory activi ty of Aral ia cont inenta lis ( I) [ J ]. Arach
Ph arma Res, 1983, 6( 1): 17-23.
[24 ]　 Han B H, Park M H, Han Y N, et a l. Studies on th e an tiin-
flammatory activi ty of A ralia cont inental is ( II) [ J ] . Arch
Ph arma Res, 1985, 8( 2): 75-77.
[25 ]　 Han B H, Woo B R, Park M H, et a l. Studies on th e an tiin-
f lammatory activi ty of Aral ia cont inental is ( III) [ J ]. Arch
Pharma Res , 1985, 8( 2): 59-65.
[ 26]　 Kosela S, Rasad A, Achmad S A, et al . Ef fect of di terpine
acid s on M DAgeneration d uring t rombin induced agg regation
of rat platelet s [ J] . Arch Pharm Res, 1986, 9( 3): 189-191.
[ 27]　Nikaido T, Ohnoto T, Nog uchi H, et al . Inhibi to rs of cyclic
AM P phosphodiesterase in medicinal plan ts [ J] . Plan ta Med,
1981, 43( 1): 18-23.
褪黑激素的生理活性研究概况
肖建辉* ,梁宗琦* * ,刘爱英⒇
(贵州大学 真菌资源研究室 ,贵州 贵阳　 550025)
摘　要 :介绍褪黑激素 ( mela tonin, ML T)的作用及其作用机制的研究进展 ,展示了 M LT在药品和功能食品研究
开发方面的广阔前景。
关键词: 褪黑激素 ;受体 ;生理活性 ;药理作用
中图分类号: Q276　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2001) 09 0850 03
Survey in studies on physiologic activity of melatonin
XIAO Jian-hui, L IAN G Zong-qi, L IU Ai-ying
　　 ( Depa rtment o f Fungal Resour ce, Guizhou Univ er sity , Guiyang Guizhou 550025, China)
Key words: mela tonin ( M LT) ; receptor; physiologic activi ty; pha rmacolo gical effect
　　数百年前 ,早期的解剖学家就发现了在哺乳动物大脑半
球之间、丘脑上方的松果体 ( Pineal gland, PG) ,但一直认为
它是机体的退化器官 ,对其生理功能知之甚少。 1958年美国
皮肤病科医生 Lerner从牛 PG提取物中分离到一种能使青
蛙皮肤褪色的生物活性物质 ,命名为褪黑激素 ( ML T) ,并确
定了其结构为 N -乙酰 -5-甲氧基色胺。 这一发现揭开了
M LT研究的序幕 ,此后 40多年来 ,有关 M LT的研究呈指
数增加。
M LT在生物中广为分布 ,有极其广泛而重要的生物学
功能。笔者拟结合近年来 ML T生物活性及作用机制的研究
进展就其实际应用前景作一综述。
1　褪黑激素受体及其激动剂、拮抗剂
1. 1　褪黑激素受体 ( mela tonin receptor , M R): M LT是内
源性同步因子 ( synch ronizer ) ,起重要的调节作用 ,了解 M R
分布对阐明 M LT作用机制极其重要。 M R广泛而选择性地
分布于神经组织和外周组织 ,且主要存在于细胞膜和细胞核
上 ,与碘标 MLT( 2-125 I-M LT )放射配体结合具可逆性、饱和
性、特异性等受体特性。 此外 ,免疫系统 、生殖系统、消化系
统、循环系统等外周组织也存在 M R[1]。 MR的分布与组织
器官及其发育阶段密切相关 ,不同的组织器官、组织器官的
不同发育阶段以及组织器官的不同部位 M R呈不均一分
布 [2, 3]。
由于 M R与 2-125 I-M LT配体结合的亲和力和药理学特
性不同 ,将 M R分为高亲和力受体 ( ML T-1)和低亲和力受
体 ( M LT-2)两种亚型。 目前 , M R已在不同器官和脑组织中
得到定位 ,有些已经克隆出来。如 Mella、Mellb和 Mellc 3种
MR亚型。
1. 2　 M R的激动剂和拮抗剂: MR的活性与 M LT及其类似
物吲哚环 5位碳原子的取代基有关 ,而 M R结合的亲和力则
与吲哚环 3位碳原子的取代基有关。 含 5-甲氧基的 N -乙酰
色胺的类似物均为 M R的激动剂。 Hewa rd等推测并证实缺
5-甲氧基的 N -乙酰色胺酸是 M R的拮抗剂。在 N -乙酰色胺
的类似物中 , N -乙酰基、吲哚环的 2位和 5位取代基的变
化 ,均可能成为 M R的激动剂 ,如 2-碘 -M LT、 6, 7-二氯 -2-甲
基 M LT;进一步研究表明吲哚环的 5-溴或 2, 5-二溴取代物
是 M R的强激动剂 ,溴能替代 5-甲氧基而并不减弱 M R的
亲和力 ,且 2, 5-二溴 -N -乙酰色胺类似物对 MR是第一个在
缺 5-甲氧基的 N -乙酰色胺类似物中比 M LT自身具有更强
的亲和力 [4 ]。
2　生理活性和药理作用
2. 1　生理节律性: M LT的合成分泌表现为昼夜性节律、季
节性节律和生命周期性变化。 M LT的合成分泌与光密切相
·850· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2001年第 32卷第 9期
⒇ 收稿日期: 2001-01-19作者简介:肖建辉 ( 1972-) ,男 ,江西万安人 ,助教 ,贵州大学真菌资源研究室在读硕士研究生 ,研究方向:微生物制药。
Tel: ( 0851) 3851158
* * 通迅联系人
关呈昼夜交替变化 ,多数生物暗相时内源性 M LT的浓度
高 ,在凌晨 1～ 2点达到高峰 ,而明相则减少。M LT的分泌量
与年龄倒置。此外 ,女性作为一个整体比男性 M LT分泌多 ,
M LT的分泌呈双峰分布 ( bimodal dist ribution) [5 ] ,由此可
见 , MLT的合成与分泌还与性别相关。
Axelr od等还观察到不但 M LT的合成分泌具有节律
性 ,而且合成 M LT的多种酶类及其前体物也具节律性 ,如
N -乙酰转移酶 ( NAT )、羟基吲哚 -O-甲基转移酶 ( HIOM T )、
5-羟色胺等等。其中 N AT、 HIOM T的变化与 M LT相同 ,而
5-羟色胺恰好相反。 如夜间白色兔 ( albino rabbit)晶状体中
M LT水平和 NAT活性明显比白天高 ,不过 HIOM T的活
性无变化 [6]。
2. 2　与睡眠、镇静和镇痛的关系: 睡眠中真正有价值的睡眠
组成是慢波睡眠 ( SWS)和快动眼睡眠 ( REM S) ,可通过某些
药物来调节脑内 NE、乙酰胆碱、 5-羟色胺的含量 ,借以调节
SWS和 REM S的出现率。 M LT能影响 NE、乙酰胆碱、 5-羟
色胺的脑内水平 ,同时对视交叉上核 ( SCN )有直接作用 ,而
我们知道 SCN是人和哺乳类的生物钟 ,因此 ML T有助眠
作用。 外源 M LT对动物和人均具有快速催眠作用 [7 ] ,让受
试者服用 M LT后 ,睡前觉醒时间、睡眠潜伏时间缩短 ,睡眠
中醒来次数减少 ,睡眠质量大大提高 ,而且调整了睡眠结构 ,
使浅睡阶段缩短 ,深睡阶段明显延长 ,次日的唤醒阈值下
降 [8]。此外 , MLT能调节、稳定和重建生理节律 ,对调节颠倒
睡眠—觉醒的晚班工人及时差反应综合征有显著效果 [2]。
M LT的催眠、镇静作用机制可能与 M LT调节体温有关 ,因
为 M LT对慢波睡眠的影响与其降低体温有关 [9 ]。
M LT也有促进阿片类药物镇痛 ,且无依赖性和毒副作
用。另外其自身也有镇痛效应 ,只是显效缓慢。 M LT不仅加
强吗啡或哌替定镇痛效应 ,且有恢复老龄小鼠下降痛阈的直
接作用 ; M LT能阻止吗啡抑制淋巴细胞的功能和维持血浆
中的脑啡肽接近正常对照水平 ; Mar telleti等观察到 M LT
还能明显控制丛集性头痛患者的症状 ,提高外周血 NK细胞
活性。
2. 3　与抗衰老的关系: 衰老的主要原因之一是体内自由基
增多 ,对机体的损伤不断积累所致 ,而 MLT是一种理想的
自由基清除剂。 首先 M LT不仅存在膜受体 ,而且存在核受
体 ;其次它具有较强的亲脂性和部分亲水性 ,从而能够顺利
地进入细胞膜和细胞核 ,清除胞内自由基 ;更重要的是它具
有高效清除自由基和抗氧化的能力 ,是维生素 E的 2倍。 而
且 M LT能清除胞内外大多数高毒力的自由基 ,如过氧亚硝
酸 ( ONOO- )、 NO、· OH、 O2- 、 ROO· 等 ,能促进体内 SOD、
谷光甘肽还原酶等抗氧化酶的活性 ,还能螯合跃迁的金属离
子使细胞膜避免受损 [10]。 ML T能显著降低与衰老有关的脂
质过氧化产物丙二醛 ( M DA )和提高与抗衰老有关的产物谷
光甘肽 ( GS H)的量 [11]。 它还可抑制环磷酰胺 ( cy lopho spha-
mide)诱导染色体损害 (染色体畸变和姊妹染色单体交换 )和
H2O2诱导染色体畸变 ,从而保护 DNA[12]。 M LT的抗氧化、
抗自由基作用已有综合报道 [13]。 M LT抗氧化构效关系的研
究表明 ,吲哚环上的 5-甲氧基是清除自由基的必需基团 ,其
侧链上的 N -乙酰基起协同作用 [14, 15 ]。
衰老的另一个主要原因是生物钟功能衰退、免疫能力下
降、内分泌失调 ,进而内环境紊乱呈衰老症状。而 M LT能使
生物体内节律与环境周期保持同步 ,有效地改善生物钟运
转。 此外 M LT还是一种免疫调节剂。
2. 4　与内分泌生殖系统的关系: M LT与生殖系统的关系非
常密切 , PG通过 MLT的分泌周期控制着下丘脑-垂体 -性腺
轴的周期性活动。 ML T能使垂体促性腺激素释放激素受体
数减少 ,抑制下丘脑促性腺激素释放激素分泌 ,减少下丘脑 -
垂体轴对靶性腺的刺激 ; M LT能抑制哺乳动物性腺发育 ,如
切除雌鼠的 PG后 ,卵巢肥大 ,注射 M LT则使卵巢重量减
轻。 特别在幼年它可能有抑制性成熟的作用 ,幼年时 PG特
别发达 , M LT分泌量多而不表现第二性征。 PG分泌 ML T
不仅调控性激素分泌 ,还能调控甲状腺素分泌 ,使它们维持
正常水平 ,若 M LT分泌不足会使它们分泌下降 ,从而导致
性功能衰退和性器官萎缩 [16 ]。此外 , M LT与人、动物的性周
期、月经周期有明显关系 ,妇女血浆中 M LT的周期性波动
恰好与月经周期同步 ,在月经来潮前或行经期 ,夜间的 ML T
水平为排卵前的 4. 5倍。 M LT能抑制男性 LH和 FSH的产
生 ,导致精子缺乏 ,并能通过下丘脑 -垂体 -性腺轴调节生殖
系统 ,抑制排卵 ,因此 M LT可和雌激素 (孕酮等 )、黄体酮等
分别配伍制成男性、女性避孕药。
2. 5　与免疫系统的关系: MLT是 PG神经内分泌激素 ,参
与神经 -内分泌 -免疫网络的调控 ,从整体水平到分子水平 ,
对胸腺、脾脏等免疫器官、体液免疫及细胞分子免疫等不同
层次的免疫应答均有调节作用 ;增加免疫器官的重量 ,促进
免疫系统产生抗体 ,促进 T , B淋巴细胞增殖反应 ,增加 NK
细胞对γ-干扰素的应答效应 ,显著增强 NK细胞毒性和促进
IL-2合成。
炎症和免疫是一个过程的两个方面 , PG是炎症免疫反
应的高位调节点 , PG通过 ML T直接作用炎症免疫细胞 ,并
能通过下丘脑 -垂体 -肾上腺轴系统影响炎症免疫反应。ML T
对免疫细胞 PMΥ有增强作用 ,能通过抑制前列腺素 E2发
挥炎症免疫调节作用 ,并对急、慢性炎症均有拮抗作用 ;
MLT能降低正常大鼠致炎后 4 h的最大肿胀度 ,并使切除
PG的大鼠增大的肿胀恢复正常 ; MLT对免疫性肝损伤也有
一定的保护作用。
2. 6　其它作用: MLT与心血管系统、胃肠道、肾脏等等密切
相关。M LT能预防去除 PG的大鼠高血压形成 ,对正常大鼠
也能降低其动脉血压和心率。它还通过清除自由基保护胃免
受损害 ,从而抑制急性胃粘膜病变。此外 ,低剂量的 M LT能
抑制水浸引起的小鼠胃损伤 ,这种潜在的抗胃溃疡作用至少
部分是由于其通过中枢神经系统调节胃酸和胃蛋白酶的分
泌 [17]。有些文献报道 , M LT具有保护肾脏 [18]、抑制肿瘤之功
效 [19, 20]。
3　结束语
ML T具有广泛的生理、药理活性 ,并与一些疾病密切相
·851·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2001年第 32卷第 9期
关。 但有些学者认为对 ML T及其替代品应持谨慎态度。
M LT不是人们想象中的万能药 ,安全性也不能完全保证 ,其
有效性和预防疾病的效果不少仅是推测 [16]。而且 M LT是中
脑动脉的血管收缩剂 ,有脑血管病变的人应慎重。诚然 M LT
的多数生理、药理作用及毒理实验是建立在动物实验的基础
上 ,一些毒副作用有待进一步考证 ,以及这些实验大多数是
在药理剂量的基础上 ,而生理剂量范围是否有此功效也有待
确证 ,因此这与临床应用还有一定距离。 但是 ,小剂量 M LT
就能达到理想效果 ,且其本身是一种内源性物质 ,有自身的
代谢途径 ,且半衰期短 ,不会造成母药和代谢物在体内蓄积。
此外 ,一些实验表明 , M LT的代谢物及某些类似物的生物活
性比其自身强。 因此 ,当前对 M LT的研究在进一步加强临
床实验的基础上 ,应在分子水平研究其对临床疾病的作用机
制及应用途径 ,同时加快对 M LT及其类似物药品或功能食
品的研究与开发。
参考文献:
[ 1 ]　梅　琦 ,宋　勇 ,彭树勋 . 外周褪黑素结合位点的研究进展
[ J ].生理科学进展 , 1995, 26( 2): 152-154.
[2 ]　汪晓飞 ,刘志民 ,彭树勋 .褪黑素:一个多功能的光周期信号
[ J] .生理科学进展 , 1998, 29( 3): 281-287.
[3 ]　 Song Y, Poon A M S, Lee P P N, et al . Putative melatonin
receptorsin th e male guinea pig kidey [ J ]. J Pineal Res, 1993,
15: 153-160.
[ 4 ]　 Spadoni Gilberto, Ces arino Balsamini. N -acyl-5-and-2, 5-
su sti tuted t rytamin es: s ynthes is, activi ty and af fini ty for hu-
man m t1 and mt2 m elatonin recep tors [ J ]. M edicinal Ch em
Res, 1998, 8( 9): 487-498.
[ 5 ]　 Wetterb erg Lennart , Joanne D. Normative melatonin excre-
tion: A mul tinational s tudy [ J] . Ps ychoneuroend ocrinology,
1999, 24( 2): 209-226.
[ 6 ]　 Abe Mitsushi, Masanori T. Detection of melatonin, i ts pre-
cu rsors and related en zyme activi ties in rabbi t tens [ J] . Ex per-
imental Eye Research , 1999, 68( 2): 255-262.
[ 7]　 Dollin s A B, Zhdanova I V , Wurtman R J, et al . Ef fect of in-
ducing nocyu rnal s erum m elatonin concent ration s in day time
on s leep, mood, bod y temperature and performance[ J ]. Proc
Nat l Acad Sci, 1994, 91( 5): 1824-1828.
[8 ]　 Waldhauser F, Saletu B, Trinch ard-Lugan I. Sleep labo ratory
invest igation s on h ypnotic properties of melatonin [ J ]. Ps y-
ch oph armacology, 1990, 100( 2): 222-226.
[ 9 ]　李利华 ,库宝善 .慢波睡眠的激素与细胞因子调节 [ J] . 生理
科学进展 , 2000, 31( 1): 30-34.
[ 10]　 Rei ter R J, Tan D X, Qi WB, et a l. Supp ression of oxygen
toxici ty by melatonin [ J ]. Acta Ph armacologica Sinica,
1998, 19( 6): 575-589.
[11 ]　 Akbulu t A, Gonca K, Bilge Gonul , et al . Dif f erential ef fects
of ph armacological d os e of melatonin on malondialdehyde and
glutathione lev el ls in young and old rat s [ J ] . Gerontology,
1999, 45( 2): 67-71.
[12 ]　 De Salvia, Fiore R M , Agli t ti T, et al . , Inhibi tory action of
melatonin on H2O2 and cycloph osphamid e ind uced DNA dam-
ag e[ J] . Mu tagen esis , 1999, 14(1) : 107-112.
[13 ]　秦立强 ,童　建 . 褪黑激素与抗氧化作用 [ J ]. 中国生化药物
杂志 , 1999, 20( 3): 158-160.
[ 14 ]　 Tan D X, Ch en L D, Poeggeler B, et al . Melatonin: Apotent
endogenous h ydroxyl radical scavenger [ J ]. Endocrine J,
1993, 1: 57-60.
[ 15]　 Scaiano J C, Ex ploratory laser flash ph otolysis s tudy of f ree
radical reactions and magnetic f ield effect s in melatonin
chemis try [ J ]. J Pineal Res , 1995, 19: 189-195.
[ 16 ]　郑永红 . 美乐托宁真是万能药吗 [ J ]. 国外医学· 社会医学
分册 , 1998, 15( 2): 28-71.
[17 ]　 Kato K S, Kimi toshi. Cen tral n ervous sys tem action of mela-
tonin on gas t ric acid and pepsin secretionin pylorus-ligated
rat s [ J] . Neurorepor t, 1998, 9( 17): 3989-3992.
[18 ]　熊祖应 ,丁长海 ,徐叔云 ,等 . 松果腺褪黑素与肾脏 [ J] . 中华
肾脏病杂志 , 1998, 14( 4): 264-268.
[ 19]　魏　伟 ,徐叔云 . 褪黑素的神经内分泌免疫作用及其应用前
景 [ J ]. 中国药理学通报 , 1997, 13( 3): 196-200.
[ 20 ]　蔡晓宏 ,赵　晏 ,刘　鸿 . 褪黑素的抗肿瘤研究进展 [ J] . 国
外医学· 肿瘤学分册 , 1998, 25( 2): 90-92.
紫锥菊属药用植物研究进展
张　莹 1 ,刘　珂 2 ,吴立军 1⒇
( 1. 沈阳药科大学 ,辽宁 沈阳　 110015;　 2. 山东天然药物工程技术研究中心 ,山东 烟台　 264003)
摘　要: 综述了紫锥菊属植物的药用历史、化学成分、药理、毒理和临床应用的研究进展 ,并对其在我国的开发利用
前景作了讨论。
关键词: 紫锥菊属 ;化学成分 ;药理活性 ;临床应用
中图分类号: R282. 71　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2001) 09 0852 04
Advances in studies onEchinacea Moench.
ZHANG Ying1 , L IU Ke2 , W U Li-jun1
　　 ( 1. Shenyang Pharmaceutica l Unive rsity , Sh enyang Liaoning 110015, China; 2. Shandong Eng ineering Research Center
o f Na tural Drug s, Yantai Shandong 264003, China)
·852· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2001年第 32卷第 9期
⒇ 收稿日期: 2001-03-23作者简介:张　莹 ( 1976-) ,辽宁沈阳人 , 1998年毕业于沈阳师范学院化学系 ,获理学学士学位 ,现在沈阳药科大学攻读药物化学博士学位 ,主要从事天然产物的化学结构和药理活性研究。 Tel: (024) 23843711-3330