全 文 ：的减肥作用 , 能改善或 不影 响器 官的功 能 。
( 4 ) 由于减肥药物需长期服用 , 故对减肥药的
长期毒性及不 良反应应有足够的重视 。 实验
证 明多种常用的减肥 、 调血脂 中药 , 如半夏 、
泽泻 、 大黄 、 银杏 、 虎杖 、 甘草 、 白术等 z8[ 〕和苦
丁茶卿 ] , 在长期毒性试验 中 , 均显示 出全 身 ’
不 同脏器或系统的病理损害 , 尤其是因服减
肥中药而导致数十例病人肾功能衰竭的比利
时中药减肥事件 s0[ 〕 ,更应 以此为鉴 。 我们应
很好地继承和运用中医药关于减肥的传统理
论 , 并借助现代科学理论 、 技术 和方法 , 多途
径 、 多学科地进 行系统研 究 , 从 而开发 出高
效 、 低毒的减肥 中药方剂 。
参 考 文 献
l 钱伯初 . 中国药理学通报 , ” 93 , 9( 1 ) : 75
2 宋菊敏 ,等 . 中草药 , 1 9 9 2 , 2 3 ( 1 1 ) : 5 9 0
3 宋菊敏 ,等 . 中成药 , 1 9 9 3 , 1 5 ( 4 ) : 2 5
4 雷 涛 ,等 . 中国动脉硬化杂志 , 1 9 94 , 2( 2一 3) : 92
5 汪晓立 , 等 . 中草药 , 1 9 9 5 , 2 6 ( 9 ) : 4 7 3
6 徐 颖 . 中成药 , 1 9 9 7 , 1 9 ( 1 0 ) : 3 8
7 吕江陵 , 等 . 中药材 , 1 9 9 7 , 2 0 ( 5 ) : 2 5 1
8 王 巍 ,等 . 中药新药 与临床药理 , 19 94 : 5 ( 4) : 15
9 王 巍 , 等 . 中国中西 医结合 杂志 , 1 9 9 7 , 1 7 ( 1 2 ) : 7 3 9
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1 1 何 明 ,等 . 江西 医学 院学报 , 1 9 9 5 , 3 5 ( 3 ) : 2 3
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1 3 喻 荣 ,等 . 中医杂志 , 1 9 9 7 , 3 8 ( 2 ) : 1 0 4
14 钱伯初 ,等 . 中国病理生理杂志 , 1 9 93 , 9( 3) : 4 30
1 5 刘 雪莉 ,等 . 中国中西 医结合杂志 , 19 9 7 , 1 7 (基础理 论
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1 6 钱彦方 ,等 . 实用 中西 医结合杂志 , 1 9 94 , 7 ( 6) : 5 92
17 王 巍 ,等 . 中国中西 医结合杂志 , 1 9 95 , l 5( 基础理论
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1 8 杨 军 ,等 . 安徽 医学 , 1 9 9 4 , 1 5 ( 1 ) : 5 6
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2 0 高从容 ,等 . 中国中西 医结合杂志 , 1 9 9 7 , 1 7 ( 3 ) : 1 6 2
2 1 熊曼琪 ,等 . 中国中西 医结合杂志 , 1 9 9 7 , 1 7 ( 3 ) : 1 6 5
2 2 S t o r l i e n L H
, e r a l
.
D i a b e t e s
,
19 9 3
, 4 2
: 4 5 7
2 3 K h o u
r s h e e d M
, e t a l
.
M e t a b o l i s m
, 1 9 9 5 , 4 4 : 14 8 9
2 4 C a r o J F
,
et a l
.
L a n e e t
,
1 9 9 6
, 3 4 8
:
1 5 9
2 5 Z h a n g Y
,
et a l
.
N a t u r e
,
1 9 9 4
, 3 7 2 : 4 2 5
2 6 P e l l e y m o u n t e r M A
,
et a l
.
S e i e n e e
, 19 95
, 26 9
: 5 4 0
2 7 U m e k a w a T
, e t a l
.
E 、 , r J E n d o e r in o l
,
1 9 9 7
,
1 36
: 4 2 9
28 王北婴 主编 . 中药新药研 制与申报 . 北京 : 中国中医
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2 9 汪 敏 ,等 . 中草药 , 1 9 9 7 , 2 8 ( 5 ) : 2 8 2
3 0 吴伯平 . 中国中医药科技 , 19 9 4 , 1 ( 3) : 38
( 1 9 9 9
一
0 1
一
1 8 收稿 )
昆布多糖硫酸醋的抑制血管生成和抗肿瘤作用
山东大学生命科学 院 (济南 2 5 0 1 0 0) 徐 中平 帝 李福川 王海仁
摘 要 昆布多糖硫酸醋是 碱性成纤维细胞 生长 因子 ( b F G F )附着 和 b F G F 依赖性细胞增殖 的抑
制剂 , 能够抑制内皮细胞形成管状结构 , 抑制鸡绒毛膜尿囊膜 的形成 , 并具有抗 鼠 R I F 一 1 肿瘤生长
活性 。
关健 词 昆布多糖硫酸醋 制备 血管生成抑制 抗 肿瘤
昆布多糖 ( l a m i n a r i n ) 又称褐藻淀粉 ,是
一种广泛存在于褐藻 中的中性葡聚糖 ,尤其
在昆布属 、 海带属等植物体中含量丰富 。 据范
曼 芳 [`〕报 道 , 从 海 带 aL m i n a 汀 a j a P o n i c a
A er sc h
. 制取昆布多糖 , 得率可达 1% (相对
于海带干重 ) 。 昆布多糖在人工条件下可硫酸
化 为 昆布多 糖硫 酸醋 ( l a m i n a r i n s u lp h a t e ,
L A M S )
, 它具有多方面的生物活性 , 笔者 主
要 综述 L A M S 在抗血管生成和抗肿瘤两个
方面的研究进展 。
1 L A M S 的制备
纯净的昆布多糖用溶于 N , N 一二 甲基 甲
`
A d d r e s s
:
X u Z h o n g p in g
,
C o ll e g e o f L i fe S e
徐 中平 男
i e n e e s
,
S h a n d o n g U n i v e r s i t y
,
J i
n a n
,
1 9 6 8 年 4 月出生 , 硕士学位 ,讲师 。 细胞生物学专业 ,多糖研究方 向 。
筛选 ,获 山东大学科技一等奖 。 拓树根提取物抗癌 活性 的研 究 , 通过山东省省级鉴定 。— 海带的综 合开发和利用课题 , 主要从事 海带多搪的分离纯化
主要科研成果 : 天然植物抗癌物质的
作者现承担 国家 “ 九 · 五 ” 攻 关项 目
、 结构分析及其生理 活性 的研究 。
炙中草药 》 19 9 9 年第 3。 卷第 7 期 . 5 5 1 -
酸胺 的 ( S )毗 嘴 复合 物作 为硫 酸化 试剂 ,
8 0亡作用数小时 , 可得到一系列不同硫酸化
程度 (每 单糖 残基 上 的硫 酸 基 团数 d s ) 的
L A M S川 。 昆布多糖是 葡萄糖残基 以 件 1 , 3
糖 昔键构 成 的长链 为 主链 , 在 主链 上 约有
1 0%的以 民 1 , 6 糖昔键 与主链构成 的分支 .
分支聚合度平 均为 35 田 。 昆布多糖 硫酸化
后 ,其主链 的基本结构几乎没有发生降解 , 只
是不同程度的在葡萄糖残基的 2 , 4 , 6 位碳原
子上增添 了硫酸基 团 , 6 位 碳被硫酸化 的机
率可能较高 , 2 , 4 位碳依次降低川 。
2 L A M S 的抗血管生成作用
2
.
1 对 b F G F 及其依赖性细胞增殖的影响 :
L A M S 是碱性成纤维细胞生长因子 ( b F G F )
附着的拮抗剂和 b F G F 依赖性细胞增殖的抑
制剂 。 H ol f m a n 川发现 L A M S 的硫酸化程度
越高 ,对 b F G F 的抑 制作用越强 , d、 为 2 . 31
的 L A M S 可 使 b F G F 依 赖 性 胎 牛心 内皮
( F B H E )细胞对 b F G F 的空载率达 67 % 。 同
样 , 随着硫酸化程度的升高 , L A M S 对 b F G F
所诱导的 F B H E 细胞的 D N A 合成的抑制作
用增强 ,细胞增殖也受到抑制 。但培养基 中如
果同时加人 ’ 1 料g /m L 的 b F G F , 这一抑制作
用却消失 ,提示 b F G F 的拮抗 机制参 与了 这
一复合物 的抗增殖作 用 。 L A M S 可能 对与
b F G F 依赖性细胞增殖有关的疾病有疗效 。
幼 龄仓 鼠肾成 纤维 ( B H K ) 细胞表 面具
有对 b F G F 亲和力不 同的两种位点 , L A M S
均能抑制 b F G F 与这两种位点结合 , 但更强
烈的 作 用 于 低 亲 和 位 点 。 L A M S 可 以 将
b F G F 从低亲和位点上解离 下来 , 对 高亲和
位点上的 b F G F 却不能 。 将 b F G F 进行 电泳 ,
加人 L A M S , b F G F 的电泳迁移率增加 ,这说
明 L A M S 可 以直接与 b F G F 结合川 。
L A M S 与肝 素均 为 多硫 酸 化 复 合 物 ,
L A M S 能够模拟肝素的 一 些生物活性 。 肝素
及肝素类似物除了具有抗凝血作用外 , 还对
细胞增殖和小血管生 成 ( n e o v a s C u l a r i z a t o n )
具有调节作用 。 L A M S 也具有一定的抗凝作
用 并对脑血管系统疾病有预防和治疗效果 。
`
5爪艺 ,
M ia o 川等发现 L A M S 以与肝素相似的作用
方 式 抑 制 b F G F 与 皮 下 的 细 胞 外 基 质
( E C M ) 和血管平滑肌细胞表面受体的结合 ,
在 1 拼g / m L 的低浓度下 , L A M S 可 以有效地
将与 E C M 和细胞表面受体结合的 b F G F 解
离下来 , 并有效地抑制血管平滑肌细胞 的增
殖 。
由此可见 , L A M S 抑制 b F G F 依赖性细
胞增殖 的机制在于使 b F G F 不能与其亲和位
点结合 , 干扰其信号刺激作用 。
2
. 艺 抗血管 生成 作用 : L A M S 能 抑俐培养
于基 质膜材料 一 M at ir g el 上 的内皮细胞形成
管状结构 。 人微 血管内皮 H M E C 一 1 细胞培养
于 M at ir g e l 上 1 一 Z h , 细胞进行迁移 : 8一 12
h
, 可以形成管状网络结构 。 I_ A M S 可 以抑制
这一管状结构的形成 ,并且具有剂量依赖关
系 培养基中加人 3 拼g /m I J L A M S , 可 以 阻
止 H M E C 一 1 细胞形成具有完 整网 络的管状
结构 , 加入 30 拜g /m L L A M S , H M E C 一 1 细胞
则不能形成管状结构 ,尽管细胞能够迁移 ,形
成细胞团 , 用 F B H E 细胞作为细胞模型也获
得 了同样的结果川 。
用鸡绒毛 膜尿囊膜 ( C A M ) 测定法来研
究 由肿 瘤诱 导的血 管生成 是 F ol k m a n 闭于
1 9 7 5 年最先建立的 , 现在 已广泛应用于血管
抑 制剂 的研究 。 将 含 10 拌g L A M S 的小丸
( p川 e t) 植人鸡 胚 , 可 以 抑制 80 %的鸡胚 的
C A M 形成 , 将 含 5 0 1峨 L A M S 的小丸植入
鸡胚 , 儿乎所有的鸡胚 不能形成 C A M , 但这
个剂量却造成 4 0 %的鸡胚死亡 。 苏拉明是一
种 血管抑制 剂川 , 用苏拉 明作 阳性 对照 ( 5 0
拜留 eP le t ) , C A M 的 形 成 抑 制 率 为 35 % ,
1 2% 的鸡胚死亡 。 显然 L A M S 的血管抑制活
性明显高于苏拉明 , 但毒副作用更大 。
3 L 人M S 的体 内 、 外抗肿瘤作用
体 内 、 外实 验证实 , L A M S 具有抗 肿瘤
作用川 。 由于 L A M s 在结构上与肝素相似 ,
小 鼠腹 睦 给药易引起 出血性 死亡 ,而静脉给
药 具有 良好 的耐受性 。 对于 d s 为 2 31 的
L AM S 最大血浆耐受浓度为 9 . 5 拼g / m L , 体
内最大给药剂量为3 1 m g /k g 。
小鼠皮下接种 RI F一1 肿瘤 细胞 , L A M S
单 独 给 药 , 使 肿 瘤 生 长 延 迟 2 . 6 d (尸 <
0
.
0 1 )
。
F o l k m a n 〔` 〕发现肝素与皮质类 街醇物
质四氢皮质 菌醇 ( T H C )联用 , 具有抗 血管生
成和抗肿瘤活性 ,后来 T a an k a图证实类肝素
的一些抗血管生成物质的抗肿瘤活性可被皮
质街醇类物质所加强 。 L A M S 与 T H C 联用 ,
使 R I F 一 1 肿瘤生长延迟 4 . s d ( P < 0 . 0 1 ) , 而
且处理组小鼠均未表现出任何 的体重下降和
其它的毒副作用 。
T ie o he
r l[ 。〕发现血管抑制剂 可以 加强一
些细胞毒物质的抗肿瘤活性 。 苯丙氨酸氮芥
( iv 5 m g / k g ) 与 L A M S 联用 ,可使 R IF 一 1 肿
瘤生长延迟 6 . l d (尸 < 0 . 0 1 ) ,而单独使用苯
丙氨 酸氮 芥 , 仅 能使 IP F 一 1 肿 瘤 生 长延 迟
2
.
Z d
。
体外 , L A M S 也具有抑制培养 的 R IF 一 1
肿瘤细胞增殖作用 , I C S。为 3 0 拌g /m L 。
4 小结与展望
现已发现 , 当肿瘤组织大于 Z m m 时 , 需
要新生血管为其生长继续提供充足的氧和营
养物质 , 新血管生成是肿瘤组织迅速生长和
转移的重要条件之一〔川 , 因此抑制肿瘤组织
的血 管生 成是 肿 瘤 治 疗 的新 战 略和 新 途
径 l2[ 〕 。 由于本文所提及的关于 L A M S 抗血
管生成作用都是 以非转化的细胞为模型来进
行研究的 , 还不能认为肿瘤组织 中的血管生
成抑制如同体外模型一样 ,但从这些模型所
得的认识 , 可 以使我们获得关于肿瘤的血管
生成抑制的某些启示 。 b F G F 是一种强力的
血管生成刺激因子 ,并且高水平的存 在于肿
瘤患者的尿液 中13[ 〕 。 现 已证实戊聚糖多硫酸
醋 ( P P S ) [` 4〕、 壳 聚糖衍 生物 〔 , s j 、 B a e t e r i a 一d e -
r iv e d D S
一
4 1 5 2 [
, 6 ]等这些具 有抗肿 瘤活性 的
多硫酸化的多糖物质对与肝素结合的由肿瘤
组织产生的 b F G F 具有抑制作用 。 因此有理
由推 测 L A M S 能 够 干 扰 肿 瘤 组 织 中 的
b F G F 的血管生成信号刺激作用 , 使肿瘤组
织的血管生成受阻 ,肿瘤生长受到抑制 。 另
《中草药 》 1 99 9 年第 3万春第奋骊
外 , L A M S 还是一种 免疫激活剂 , 能够对抗
化疗药物环磷酞胺 引起的 白细胞减少 ,具有
升高白细胞作用 l1[ 。 由此看来 , L A M S 及其
类似物极有希望成为一类新的效果良好而无
明显毒副作用的抗癌药物 。
根 据 0 ’ R ie n y 提 出的新 的癌灶转移假
说山 〕 , 原发性癌灶可产生刺激和抑制血管生
成相互拮抗的两种因子 , 在原发灶 , 刺激因子
的量大于抑制因子 , 原发灶生长迅速 ,但抑制
因子的半衰期 比刺激因子长 , 以致于抑制因
子到达转移灶的量大于刺激 因子 ,从而抑制
转移灶的生长 。 当原发灶被切除时 , 由于转移
灶血管生成 的抑制因子来源消失 ,所以转移
灶生长加快 。 后来 ,从移植 L e w is 肺癌的小鼠
血清和尿液中分离到 了 38 k D 的血管生成抑
制素 ( a n g i o s t a t i n ) 有力地支持 了这一假说 。
临床上也经常发现肿瘤术后易复发 、 病情进
一步恶化现象 , 这一假说如成立 , 不难推测 ,
L A M S 由于是一种血管生成抑制剂 ,极有可
能使肿瘤组织中的血管生成刺激因素减少或
者使抑制血管生成的因素增加 ,从而改变肿
瘤组织 中原有的刺激和抑制血管生成因素对
比 ,使之向抑制血管生成的趋势转化 ,使肿瘤
的血管生成和肿瘤生长都受到抑制 。 如果这
种推测成立的话 , L A M S 不失为一种配合手
术治疗肿瘤的有效药物 。
今 考 文 献
1 范曼芳 , 等 . 中国药科大 学学报 , 19 8 8 , 1。 ( 1 ) : 30
2 A lb a n S
, e t a l
.
A r 名n e im 一 F o r s e h , 1 9 9 2 , 4 2 ( 8 ) : 1 00 5
3 H o lf f m a n R
,
et a l
.
B J C a n e e r
,
1 9 96
,
7 3 ( 1 0 )
:
1 18 3
4 H o lf f m a n R
,
et a l
.
J C e l l sc i
,
i , 9 5
,
1 0 8 ( p t ll )
:
3 5 9 1
5 M ia o H Q
,
et a l
.
J C
e l l P h y s io l
,
1 9 9 5
,
1 6 4 ( 3 )
: 4 8 2
6 F o lkm a n J
,
et a l
.
A d v aC
n e e r R e s
,
1 9 7 5
,
4 3
:
17 5
7 P e s e t i E
,
et a l
.
Br i t J C
a n g e e r , 1 9 92
,
6 6
:
3 6 7
8 F o l k r n a n J
,
et a l
.
cS i
e n e e , 1 9 8 3
,
2 2 1
:
7 1 9
9 T a n a k a N g
,
et a l
.
C a n e e r R e s
,
1 9 8 9
,
4 9
:
6 7 2 7
1 0 T e i e h e r aB
.
et a l
.
C a n e e r R e s
,
1 99 2
,
5 2
:
6 7 0 2
1 1 F o l f m a n J
,
et a l
.
N a t l C a cn e r l n s t
,
1 9 9 4
,
8 2
:
4
1 2 cS
o t t P a e
,时 a l . C a n e e r T er a t R e s , 1 9 9 4 , 2 0 : 3 9 3
1 3 N g u y e n M
, e t a l
.
J N a t l aC
n e e r l ns t
,
1 9 9 4
,
8 2
:
3 5 6
1 4 Z u g m a i e r G
,
et a l
.
J N a t l C a n e e r l n s t
,
1 99 2
,
8 4
:
17 1 6
1 5 M u r a t a J
,
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.
aC cn
e r R e s
,
1 9 9 1
,
5 1
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2 2
1 6 N a k a y a m a Y
,
et a l
.
J C e ll hP y
s io l
,
1 9 9 3
,
15 4
:
i
1 7 盛 节 ,等 . 生命的化学 , 19 98 , 18 ( 4 ) : 3
( 1 9 9 9
一
0 2
一 0 1 收稿 )
5 5 3