全 文 ：·专论·
中药代谢化学研究新进展
华西医科大学药学院 (成都 610041)　　阳长明 　侯世祥　张志荣
摘　要　综述了近年来有关中药代谢化学的研究概况 ,介绍和评述了有关中药代谢研究方法 ,并对中药代谢化学
研究的有关问题进行了讨论 ;提出应加强中药和中药复方代谢化学的研究。
关键词　中药　中药复方　代谢化学
Recent Advances in Metabolic Chemistry of Traditional Chinese Drugs
　　 School o f Pharmacy, West China Univ er sity of Medical Sciences ( Chengdu 610041)　 Yang Changming , Hou Shixiang
and Zhang Zhirong
Abstract　　 Recent studies in the realm of metabo lic chemist ry of t radi tional Chinese drug s ( TCD) ,
appeared in litera ture w ere review ed. M ethods fo r such study w ere enumera ted and commented upon.
Some problems that a rised in the study w ere discussed. It w as suggested tha t the study of metabolic
chemist ry on TCD and i ts compounded preparations should be further pursued.
Key words　　 t radi tional Chinese drug s ( TCD)　 compounded preparation o f TCD　 metabolic
chemist ry
　　我国自 1963年起开始有中草药的代谢研究报
道 [1, 2 ] , 1980年以来 ,中药代谢及其药代动力学研究
的深度和广度有了较大幅度的提高 ,但对中药成分
代谢化学的研究 ,只是近年才越来越引起重视。在此
之前 ,我国研究者所进行的代谢研究主要集中在药
物代谢动力学方面。有关 90年代前的中草药成分代
谢化学的研究已有综述 [3 ] ,笔者概述近 10年来国内
有关中药成分代谢化学研究的进展。
1　各类化合物的代谢研究
1. 1　生物碱类: 川芎嗪 ( lig ust razin )是从川芎
Ligusticum wall ichii Franch.根茎中提取分离的生
物 碱 单 体 四 甲 基 吡 嗪 ( tet ramethylpy ra zine,
TM Pz) ,具有扩张血管、增加冠脉血流及脑血流、抑
制血小板聚集和降低血小板活性等作用 ,用于治疗
急性脑血管疾患。 家兔 ip磷酸川芎嗪后 ,从血清中
检出了川芎嗪及其代谢物 2-羟甲基 -3, 5, 6-三甲基
吡嗪和 3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-甲酸 [4 ]。推测川芎嗪在
体内代谢的主要途径是氧化反应 ,川芎嗪中的一个
甲基先被氧化成羟甲基 ,生成 2-羟甲基-3, 5, 6-三甲
基吡嗪 ,然后羟甲基又被进一步氧化成羧基 ,生成
3, 5, 6-三甲基吡嗪 -2-甲酸。灌胃给予 TMPz后大鼠
24 h尿中存在有 TMPz及其 3种代谢产物 [5 ] ,推测
了这 3种可能的代谢产物的结构。其代谢部位主要
发生在与吡嗪环相邻的 4个甲基上。人体内代谢转
化与在大鼠体内的相似 [6 ] ,人体内尿中的川芎嗪代
谢产物主要为 3, 5, 6-三甲基吡嗪甲酸。
黄皮酰胺 ( clausenamide )是从芸香科黄皮属植
物黄皮 Clausena lansium ( Lour. ) Skeels叶水浸膏
中分离得到的有效成分 ,经不对称合成和拆分得到
左旋和右旋黄皮酰胺 ,其中左旋黄皮酰胺有较好的
促智作用。经大鼠肝微粒体体外温孵法代谢研究表
明 ,左旋黄皮酰胺主要转化为 6-羟基黄皮酰胺和 5-
羟基黄皮酰胺 [7 ]。
海南粗榧新碱 ( hainanensine)是从三尖杉属植
物海南粗榧 Cephalotaxus hainanensis Li的树皮中
提出的有效成分。海南粗榧新碱衍生物 HH07A是
以海南粗榧新碱为先导化合物合成的新一代抗肿瘤
药。 体外实验表明有较好的抗肿瘤作用。用大鼠肝
微粒体体外代谢法对其进行代谢转化研究 ,表明有
2个代谢产物 ,并确证了其中 1个代谢物的结构 [8 ]。
对 HH07A在大鼠体内代谢转化研究表明 [9 ] ,尿中
有 HH07A及其 4个代谢物 ,且主要以葡萄糖醛酸
苷形式存在于尿样中。
1. 2　木脂素类:五味子醇甲 ( schisandrin)是从木兰
科植物五味子 Schisandra chinensis ( Turcz) Baill.
的种子中提出的有效成分 ,具有明显的中枢安定作用。
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Address: School of Pharmacy, West Ch ina Universi ty of Medical Sciences, Chengdu阳长明　男 ,博士生 ,讲师 , 1988, 1995年毕业于湖南中医学院药学系 ,分别获学士、硕士学位。 一直从事中药药剂的生产、科研与教学工作。 1998年起于华西医科大学攻读药剂学博士学位 ,研究方向为中药新型给药系统的研究。
在体外各组织、器官中分布较广 ,代谢及排泄很快 ,尿
中排泄的原型药很少。 采用大鼠肝微粒体法对五味子
醇甲进行了体外代谢研究 [10 ] ,鉴定了 3个主要的第一
相代谢物。从服药后的大鼠的胆汁及尿液中 ,检测出了
上述 3个代谢物 ,并已证明 7, 8-顺二羟基五味子醇甲
具有与五味子醇甲基本相同的镇定作用。
1. 3　内酯类:丁基苯酞 ( n-butyl phthalide, N BP)
又名芹菜甲素 ,是从芹菜 Apium graveolens L. 种子
油中分离的有效成分 ,药理实验表明芹菜甲素对电
刺激、震颤素、谷氨酸钠引起动物的惊厥有保护作
用 ,并有抗脑缺血损伤活性。大鼠 po丁基苯酞 ,定时
收集尿液 ,尿中主要以代谢物形式存在 ,从尿中检出
γ-羟基、 β-羟基与 3-羟基取代物 ,并以前两者为
主 [11 ]。此结果与 N BP肝微粒体温孵结果基本吻合 ,
但后者是以 C-3-,γ-位羟化产物为主 [12 ]。
1. 4　 酚 类: 天 麻 素 ( g astrodin )和 天 麻苷 元
( gast rodigg enin)是中药天麻的主要有效成分 ,具有
镇静、抗惊等作用。对小鼠静注给药后的组织提取液
分析表明 [ 13] ,天麻素可以透过血脑屏障进入脑内 ,
并在脑、血、肝中迅速分解为天麻苷元 ,然后以天麻
苷元的形式存留在脑组织内 ,发挥中枢镇静作用。天
麻苷元和天麻素都主要经肾排泄 ,天麻素在小鼠体
内可能存在肠肝循环。而陆光伟等 [ 14 ]推断在大鼠体
内不易形成肠肝循环。
1. 5　醌类:隐丹参酮 ( crypto tanshinone, CT)是从
丹参 Salvia mil tiorrhiza Bunge及甘西鼠尾草 S.
przewalskii Max im.的根中分离提纯的二萜醌类化
合物。 体外试验证明对金葡菌及其耐药菌株、链球
菌、分枝杆菌等病原菌有较强的抑杀作用。临床应用
以 CT为主成分的总酮治疗人的一些感染性疾病收
到较好效果。 经对 CT 及其代谢物丹参酮Ⅱ A
( tanshinoneⅡ A , TS)在猪体内的药代动力学研
究 [15 ] ,从 iv CT的猪尿中分离出 4种成分 ,其中 TS
为原药 CT经体内血液与肝药酶作用经脱氢反应首
先产生的主要代谢产物 ,并可进一步被转化。 TS对
金葡菌的抑制作用低于原药 ,而对分枝杆菌的作用
却强于原药。 iv、 po及 im给药后 , CT及 TS在血中
维持的浓度较低 ,且消除较快 ,尤以 po及 im给药
时表现明显。 po CT在猪体内吸收较差或吸收后迅
速被肝脏转化 ,一部分首先转化为 TS,后者进一步
被羟化代谢为含羟基代谢物 ,并结合内源物使极性
增大而利于排出。 po给药后 ,从猪的粪便中回收到
约 12%的 CT,表明一部分 CT未被吸收 ,经肠道内
粪便排出 ,而这种情况可保持肠道的抑菌效果 ,故
po治疗猪的腹泻症效果明显。
1. 6　黄酮、异黄酮类: 淫羊藿苷 ( ica riin)为淫羊藿
的主要黄酮类化合物之一。大鼠 ig淫羊藿苷后 ,对
其胃、小肠、尿及胆汁等样品的分析表明 [16 ] ,淫羊藿
苷在胃中比较稳定 , ig后 4 h仅检出微量的淫羊藿
次苷Ⅰ 、Ⅱ ,而进入肠道后很快发生代谢 ,转化为淫
羊藿次苷Ⅱ。尿中的代谢产物为淫羊藿次苷Ⅱ及淫
羊藿素 ,而胆汁中的代谢产物以淫羊藿素 3-O-α-L-
鼠李吡喃糖基 -7-O-β -D-葡萄吡喃糖醛酸苷为主 ,仅
有少量的淫羊藿次苷Ⅱ。 其主要的代谢途径为淫羊
藿苷在肠道中降解为淫羊藿次苷Ⅱ (脱葡萄糖基 ) ,
再在肝脏发生 C7-OH葡糖醛酸化 ,葡糖醛酸化产物
通过胆汁排入小肠 ,而未被代谢的淫羊藿次苷Ⅱ通
过肾脏排入尿中。原型淫羊藿苷仅在胆汁中检出微
量 ,说明口服给药的淫羊藿苷很可能是以其代谢产
物发挥作用的。 该结果与黄酮类化合物在肠道降解
成苷元再被吸收的报道有异 ,可能与大鼠肠道中降
解淫羊藿次苷Ⅱ的酶或微生物缺乏或作用较弱有
关。
葛根素 ( puerarin)和黄豆苷元 (daidzin)是豆科
植物野葛 Pueraria lobata ( Willd. ) Ohwi或粉葛
P. thomsonii Benth. 根的主要有效成分。大鼠口服
给予葛根素 ( 100 mg /kg )后 ,尿中含有葛根素和 4
种主要代谢产物 ,即大豆黄素 4′, 7-二-O-硫酸盐
( M-Ⅰ )、大豆黄素 7-O-β -D′-葡萄糖醛酸苷 ( M-
Ⅱ )、大豆黄素 4′-O-硫酸盐 ( M -Ⅲ )、大豆黄素 ( M-
Ⅳ )。 葛根素口服给予 ( 100 mg /kg )后 , 48 h尿中排
泄的葛根素和 4种代谢物的累积量近似给药量的
3. 6% 。口服葛根素大鼠的胆汁中含有葛根素和 2种
主要代谢物:葛根素 4′-O-硫酸盐 ( PB1)和葛根素 7-
O-β-D-葡萄糖醛酸苷 ( PB2) ,说明葛根素在体内被
部分水解成苷元 ,但在尿中的主要排泄物仍为葛根
素 [17 ]。
1. 7　苷类: 番泻苷 C是番泻叶和大黄中的有效成
分之一 ,其结构与番泻苷 A相似 ,为二蒽酮二葡萄
糖苷结构。番泻苷 C在小鼠体内最终的活性代谢物
为芦荟大黄素蒽酮和大黄酸蒽酮 [18 ] ,两种蒽酮对小
鼠和大鼠有着协同泻下作用。 番泻苷在肠内菌作用
下 ,受水解还原的开裂 ,转变为真正的泻下成分大黄
酸蒽酮 ,芦荟苷代谢为芦荟大黄素蒽酮 [19 ]。
当药苦苷为当药中所含的裂环烯醚萜配糖体 ,
从其与胚芽乳杆菌的培养液中得到代谢物红百金花
内酯 ( ery th ro centaurin)、 C10H20O2 (为红百金花内酯
的醛基还原体 )及微量代谢物 C10 H20O4 ,并确定了其
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结构 [20 ]。肠内 24种分离菌株全部代谢当药苦苷 ,主
要生成代谢物红百金花内酯及 C10H20O2。另外 ,得到
由杏仁 β -葡糖苷酶而致当药苦苷的水解产物
gentiopicral和少量的 C10H20O2。
人参皂苷是人参的主要有效成分 ,人参皂苷
Rb1和 Rg1被人和大鼠口服后 ,在肠道中被代谢成
多种代谢产物。离体实验表明 G-Rb1易被大鼠和人
消化道菌群代谢 ,随时间的延长相继出现 Rd、 Rg2 /
F2、 Rh2 /C-K和 Ppd 4种代谢产物。G-Rb1被人和大
鼠肠内菌代谢模式为 G-Rb1→ Rd→ F2→ compound
K( C-K)→ 20( S) pro topanaxadion( Ppd)。 给大鼠 ig
G-Rb1后 ,粪中存在 G-Rb1 ,以及 Rd和 Rg3 /F2两种
代谢产物。并证实 G-Rb1给大鼠 ig后 ,原形及中间
代谢物 Rd及 F2被吸收入血 [21 ]。
甘草甜素 ( GL)是中药甘草的有效成分 ,已广泛
用于临床 ,特别是肝炎的治疗。口服后一部分经胃酸
水解为 GA, GA在肠内菌作用下 ,部分生成 3-表 -
GA及少量 3-脱氢 -甘草次酸 ( 3-脱氢 -GA) [22 ]。未被
胃酸水解的 GL在肠道受细菌作用生成 GA,其中
3-脱氢 -GA是 GA转变为 3-表 -GA的中间体。静脉
注射 GL后 ,大部分与血浆蛋白结合 ,其余的一部分
迅速分布至肝脏 ,极少量分布至其它各脏器组织。静
脉给 GL后在肝脏被葡萄糖醛酸酶水解为 GA。 GL
和 GA均可经胆汁排至肠道 ,在肠腔中被细菌作用
后再以 GA或 3-表 -GA吸收入血 ,形成肠肝循环。
已证实 GA在肝脏的代谢是一种羟化反应 ,在肝细
胞微粒体内进行 ,氧为代谢所需要 , CO可抑制代谢
活动。
2　复方代谢研究
国内对中药复方代谢化学的研究基本是空白 ,
而国外对此研究较多 ,如 Yoshihi ro等阐述植物制
剂的药理学特性而作的有关系列研究。对口饲甘草
附子汤的大鼠血浆进行分析 ,得到桂皮酸和 6E ,
12E-十四碳二烯 -8, 10-二炔-1, 3-二醇 2个化合
物 [23 ]。前者可能源于汤剂中固有的桂皮酸以及桂皮
醛在体内的代谢物 ,后者被认为是源于方中苍术中
的 6E, 12E-十四碳二烯 -8, 10二炔-1, 3-二醇双乙酸
酯的代谢物或方中所固有而吸收入血的。
3　代谢研究方法
3. 1　离体实验方法:粪便温孵法和离体消化道内容
物温孵法是研究药物在消化道内代谢的方法。 许多
中药成分是在消化道细菌丛作用下代谢的 ,特别是
肠道内细菌的苷键水解酶系对具有苷键的药物水解
是肠道内细菌代谢药物的一大特征。因此 ,用富含肠
内菌的动物或人的粪便悬浮液与药物在厌氧条件下
温孵 ,检查原型成分及其代谢物的种类和含量 ,是研
究肠内菌对药物代谢的有效方法。 用离体消化道内
容物与药物共同温孵也是研究药物在消化道代谢的
好方法。 动物肝微粒体体外代谢方法用来研究药物
在肝脏的代谢 ,制备成肝微粒体悬浮液后 ,另入药物
和合适的培养液 ,检查代谢物及含量 ,如五味子醇甲
的研究 [10 ]。
3. 2　体内实验方法: 动物给药后 ,在一定时间内将
动物处死 ,取消化道各部分内容物进行分析 ,可研究
药物在胃肠道的代谢过程。动物给药后 ,检查尿、粪
便、胆汁 ,测定代谢物的结构及含量经时变化 ,可研
究药物的代谢转化 ,也可间接推断其在消化道的代
谢过程。 有时也分析汗液及呼出的气体等。 利用同
位素 14 C或 3H标记化合物研究药物在体内的吸收、
分布、代谢和排泄是十分有效的方法。
体外代谢实验可迅速地解决一些复杂的药物代
谢研究中的问题 ,可以比较方便地控制某些代谢条
件 ,如肠道菌种等 ,代谢体系较纯净 ,易于对代谢物
进行分离、提取 ,可在较短的时间内得到明确结果 ,
尤其在中药代谢研究中具有突出的优越性。 在直接
进行体内代谢有一定困难的情况下 ,可先进行体外
代谢研究 ,确定代谢物结构 ,再根据其理化性质 ,建
立较专一、灵敏的分析方法 ,以考察体内代谢情况 ,
了解药物在体内的代谢方式。 如五味子醇甲 [10 ]、丁
基苯酞 [ 11 ]的研究。但药物在体内、体外的代谢结果
因代谢条件不同 ,可能存在一些异同 ,要正确评价药
物的代谢行为 ,应在体外代谢研究的基础上进一步
研究其体内代谢。
3. 3　代谢物检测方法: 代谢物的检测分析 ,一般是
收集样品后 ,经适当处理 ,用溶剂提取或采用柱色谱
或薄层制备 ,有的经 HPLC制备得到较纯品 ,对原
药及代谢物进行紫外、红外、质谱、核磁共振等光谱
分析 ,推断代谢物的结构 ,并用化学方法合成代谢物
对照品 ,进一步验证其结构。或用 GC /M S对样品处
理液进行分析 ,推测代谢物结构 ,并结合衍生物的
GC /M S分析 ,进一步确定结构。
采用反相 HPLC结合二极管阵列检测器 ,便于
在较广泛的色谱峰中搜寻可能出现的代谢物 ,而且 ,
药物代谢转化成代谢物后 ,一般是水溶性增大 ,在
HPLC分析过程中 ,代谢物峰保留时间在原型药峰
之前 ,用原药色谱峰作为分析过程结束的指标 ,易于
判断。由于药物代谢转化多数是对母体结构的修饰 ,
未改变原核的骨架 ,不影响药物分子的整个光谱波
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形。采用二极管阵列检测器在线检测 ,可在样品分析
过程中同时进行多波长检测 ,记录色谱峰的紫外图
谱 ,用计算机对所出现色谱峰的紫外光谱进行比较、
分析 ,再配以相应的空白对照试验 ,可较快地确认代
谢物的色谱峰及纯度 ,如五味子醇甲、海南粗榧新衍
生物 HH07A的代谢研究。
电喷雾质谱 ( ESI-M S)对于代谢物的检测和结
构的确定是一有用工具。 采用多级串联质谱 MSn ,
可选择分子、离子进行裂解得到碎片质谱 ,再选择碎
片峰进行裂解 ,如此反复可获得复杂分子的许多结
构信息 ,如对人参皂苷 Rb1的代谢研究就采用了
ESI-M S技术 [21 ]。
4　结语
4. 1　关于药物、代谢物的药理作用:药物经代谢转
化后 ,产生的药理作用是原药所为还是代谢物抑或
是它们的共同作用 ,必须做原药、代谢物的药理作用
比较研究 ,才能得出正确的结论。这对阐述药物代谢
失活或代谢活化 ,为研制新药提供依据有直接的指
导意义。要正确评价药物的药代动力学性质及制剂
质量 ,最好同时检测血中原药及其主要活性代谢物。
中药代谢研究在这方面做的工作还很少。
4. 2　重视开展中药复方代谢化学的研究: 中药成分
复杂 ,中药复方成分就更加复杂 ,进行中药复方代谢
研究有较大的难度。中药复方的作用是药材所含多
种有效成分的综合作用 ,还可能加上药物提取、制剂
过程中所生成的新成分及其代谢产物的作用。 虽然
其成分复杂 ,要检出其代谢物比较困难 ,但在现代仪
器条件下 ,也并非办不到。在中药有效成分和药材代
谢研究的基础上 ,开展复方代谢化学的研究。开展中
药复方的代谢化学研究 ,对进一步探讨复方作用机
制、评价复方质量、制订复方质量标准、以及临床用
药具有指导作用 ,因此我们应十分重视并开展这一
方面的工作。
4. 3　结合用药形式 ,采用适当给药途径研究中药代
谢:给药途径不同 ,药物代谢转化的结果及其药代动
力学性质可能不同。中药代谢化学的研究 ,应注意结
合给药形式 ,采取适当给药途径研究中药的代谢 ,才
能得出正确的结论。
中药代谢化学的广泛开展 ,对中药作用机制的
探讨、中药新药研究、以中药有效成分为先导化合物
的药物研究、中药质量评价和临床用药等都将起着
指导和推动作用 ,必将促使中药进一步走向世界 ,走
向现代化。
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