全 文 ：l 江苏新医学院编 . 中药大辞典 (上册 ) . 上海 : 上海科技
出版社 , 1 9 7 7 : 1 3 0 0
2 陈凤庭 ,等 . 中草药 , 1 9 9 9 , 30 ( l ) : 3
3 S u h i lk T
, e t a l
.
J I
n d i a n C h e m cs
o , 1 9 8 2 , 5 9 : 5 34
( 1 9 9 8
一
1 2
一
0 7 收稿 )
1 0
一去乙酞基巴卡亭 1 轻基保护反应过程的研究
天津大学化工学院 (3 。。 0 72) 韩晓燕 ’ 刘 斌 李培凡 ’ ` 元英进 “ `
摘 要 对半合成紫杉醇类化合 物的关 键步骤 1 0一去 乙 酞 基 巴卡 亭 I ( 10 一 D A B ) 的轻基保护 反应
进行 了研究 。 结果表 明 , 利 用抓 甲酸 ( 2 , 2 , 2 一三抓 ) 乙醋作 为轻基保护基 , 获得 7 , 1 0 一二 (三氛 乙氧拨
基卜 1 0一去乙 酞基巴 卡亭 班 〔7 , 1 0 一 id ( T or c) 一 1 0 一 D A B〕的反应为连 串反应 , 受反应时 间和温 度影响较
。 当反应温度为 SO C , 反应时 间为 2 m in 时 , 目的产物 7 , 1 0 一id ( T or c) 一 1 0 一 D A B 的反应选择性最大好
关扭词 紫杉醉 10 一 D A B 经基保护 连串反应
S t u d i e s o n t h e P r o t e c t i o n o f H y d r o x y G r o u P s i n 10
一
d e a e e t y l B a e e a t i n ul
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o r o e t h y l
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h l
o r o
f
o r m a t e
P a e l i t a x e l ( l
,
t a x o l ) 是从 红豆杉 属植物
树皮 中分 离得到的一种二枯化合物 , 其结构
新颖 ,抗癌机制独特 , 是近年来国际上公认的
最好的抗癌药物之一 。 但它天然含量甚微 ,远
远不能满足临床及基础研究的需要 。 因此 ,多
年来人们不断努力试图通过细胞培养和化学
合成的方法得到紫杉醇 , 以解决其供应不足
的问题 。到 目前 ,细胞培养生产紫杉醇已取得
了一定的成果 .l[ 2 〕。 1 9 9 4 年 ,紫杉醇的化学全
合成也获得 了成功 3[, 4〕 , 但全合成路线复杂 ,
成本昂贵 , 目前仅具有理论意义 。 而从可再生
的植物枝叶中提取含量相对较高的紫杉烷二
枯成分作为化学合成的前体 , 进行紫杉醇 的
半合成不仅可 以缓解紫杉醇的供应危机 , 还
可通过半合成的研究获得有关构效关系的信
息 , 对紫杉醇进行结构改造以期寻找活性 更
大 、 毒副作用小 ,抗癌谱略有不同或更广的紫
杉醇类抗癌药物 , 被认为是最有前途的方法 。
d o e e t a x e l ( x
,
t a x o t e r e )就是通过半合成的方
法得到的一种紫杉醇类似物 , 其抗癌活性及
水溶性均略优于 紫杉醇 。
化学半合成的方法是通过从天然提取含
A d d r e s s
:
H a n X i a o y a n
,
C o l l e g e o f C h e m i e a l E n g in e e r i n g a n d T e e h n o lo g y
,
T i a n j i n U n iv e
r s
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,
T i a n j i n
” 天津市职工 医学院访问学者 香 份 各 通讯联系人
乙天 津市重大科技攻关项 目 ( N () 98 3 11 8 1 1 )
《中草药 》 1 9 9 9 年第 3 0 卷第 10 期 · 7 2 3 ·
量 较 丰 富 的 1 0一去 乙 酞 基 巴 卡 亭 l ( 10 -
D A B ) ( l )
, 将其 活性基 团进行保护 后再与
合成的侧链偶联 , 然后脱去保护基得到紫杉
醇 。 10 一 D A B 中含有 4 个游离的经基 , 早期研
究表明川 ,这 4 个 游离经基的反应活性顺序
为 7一 O H > 1 0 一O H > 1 3一 O H > 1一 O H 。 如何选
择性地保 护 7一O H , 1 0 一O H ,使侧链选择性地
与 1 0一 D A B 中 1 3一 O H 偶联 , 是半合成 I 及 l
的关键步骤 。 G u e r i t t e 一 V o e g e l e i n 等人从有机
合成的角度对该 反应进行 了探讨阁 , 提 出温
度为 8 0 ` C , 反应时间为 s m in 的反应条件 ,
但他们对于该反应的动力学未做任何研究 。
显然 , 这些信息对于大规模工业生产来说 还
是远远不够的 。 同时 ,我们在研究中还发现 ,
该条件下反 应体系 中有 大量 的 7 , 10 , 13 一三
经基保 护 10 一 D A B 生成 , 这无 疑降低 了 10 -
D A B 转变为 7, 1 0一双经基保护 1 0一 D A B 的转
化率 。 同时 , 增加 了产物的分 离 、 纯化难度 , 增
大了半合成的成本 。所以 , 我们从反应工程角
度对该反应的动力学进行 了研究 。结果表明 ,
该反应为一连串反应 , 最佳反应条件为反应
温度 8 0 C , 反应时间 2 m in 。 这对于设计反
应器 , 优化合成操作 ,进行大规模工业生产有
十分重要的意义 。 I 和 l 的化学结构式见图
1
,
1 0
一
D A B 的化学结构式见图 2 。
S p e e t r a
一
P h y s i e s ) 进行测
p H 定 , 色谱柱是 C ,: 反相硅
q 场
C H 3以〕O
恤
圈 2 10 一D A B 的化
学结构式
胶 柱 ( K r o m a s i l C l : , 5
拌m , 2 5 0 m m X 4 . 6
m m )
, 流动相为 甲醇 一水
( 6 5
, 3 5 )
, 流速 l m L /
m i n
, 洗脱 时间 6 0 m i n ,
在 2 27 n m 下用紫外检测
R
’
c (哭义
6C H , 蓬 、 U 吸, , , ,
I R : = q H
, ;凡 : c H , C O
且 R , 二 t 一 C’ H , ( ) ; R Z 二 H
图 1 化合物 I 和 皿的化学结构 式
1 材料与方法
1
.
1 实验材料 : 10 一 D A B 纯品 由本实验 室从
红豆杉枝叶浸膏中提取分离得到 (纯度 9 9%
以 上 ;) 氯 甲 酸 一 ( 2 , 2 . 2 一三 氯 ) 乙 醋 购 自
A l d r i e h C h e m i e a l C o m p a , l y
.
I n 。 ; 其它试剂均
为市售分析纯试剂 , 使用前经常规无水 三「燥
处理 。
1 0
一
D A B 用 高 效 液 相 色谱 仪 ( H IP J .C
一
7 2 4
-
器检测 , 每次进样量为 10 科L , 进样之前用 0 . 4
产m 的滤膜过滤 。 双蒸水由上海徐新生化仪器
厂生产的 5 2 一 93 自动双重纯水燕馏器制备 。
1
.
2 保护基的选择 : 在有机合成中对醇经基
的保护可 以 采取将其转化为醚类 、 缩醛或缩
酮类 、 醋类的方法 .s[ ’ 〕。 按照保护基应具有的
引人方便 、 在所需反应条件下稳定和易于除
去的要求 , 同时考虑到紫杉醇在碱性介质 中
不稳定 , 我们选择抓 甲酸一 (2 , 2 , 2一三抓 ) 乙醋
作为其经基保护基 , 在无水毗吮溶液中形成
相应的 2 , 2 , 2一三氛乙基碳酸醋 ,该保护基在
比较强 的酸性介质 中稳定 , 并且可以 用锌粉
或铜 一锌偶在较温和的条件下还原除去 s1[ 。
1
·
3 实 验 方 法 : 称 取 1 0一 D A B 1 0 0 m g
( 0
.
1 8 4 m m o l )
, 溶于 2 m L 无 水毗 吮中 , 搅
拌 , 油浴加热 , 数分钟后加人 C IC O O e H : C e l 3
0
.
0 8 5 m L ( 0
.
6 17 m m o l )
, 每 隔 1 m i n 取 样
1 0 0 拜L ,加人盛有 3 m L H ZO 的 5 0 m L 容量
瓶中使其反应停止 ,然后用甲醇稀释至刻度 。
H P L C 检测 。
2 结果与讨论
2
.
1 实验结果 : 图 3一图 5 分别为反应温度
为 7 O C 、 8 0 C 、 9 0 C 时不同时间 10 一D A B 经
基保护反应进程的测定结果 。 图中横坐标为
反应时间 ,纵坐标为 H P L C 检测时产物浓度
对应的色谱响应值 。 比较 以上 3 个图我们可
以发现 , 在不同的反应温度下 ,该反应的进程
有如下 的规律 :
( 1 ) 单 经 基 保 护 的 反 应 产 物 W 「7 -
( T or c 卜 10 一D A B 〕仅在反应 开始 后很 短的时
间内可 以检测得到 ,说 明 W 同样具有较高的
反应活性 , 很快继续反应形成双经基或三经
基保护的产物 ;
(2 )双 经基保护 的反 应产物 v [ 7 , 10 一 id
( T r 。 。 ) 一 1 0一 D A B 」的色谱响应值均 出现 一个
由小 变大 , 然后再变小并趋于恒定的变化规
律 ;
( 3 )三轻基保护的反应产物 VI 「7 , 1 0 , 1 3 -
t r i ( T r o e 卜 1 0一 D A B〕在反 应进行 2 m i n 后才
能检测到 , 3 m in 后色谱响应值趋于恒定 。
. 叫卜. W
- 泊尸 V
-门卜. 竹
,`电乙
ǎ乞一xà侧妇f理
0 2 4 `
时间 r ( . 1. )
图 3 7 0 、 C l企 D A B 的轻甚保护反应
ǎ乞lx)书创畜侧理
时肠 以画动
圈 4 80 C I介 D A B 的轻甚保护反应巨ǎ飞工x)侧创件堪
时闷 , (口 : . )
图 5 , O C 1 0一 D A B 的轻墓保护反应
但是 , 同时我们也可 以 发现 目标产物 v
出现 的最大色谱响应值 , 在不同的反应温度
下有明显的不同 。 在温度为 70 C和 90 C 时 ,
目标 产物 v 的色谱响应值 出现最高点 的同
时 ,三 经基 保护 10 一 D A B (产物 ” )也 出现一
个较大的色谱响应值 。而反应温度为 80 C 时
《 中草药 》 1 9 9 9 年第 3 () 卷第 1 0 期
双经基保护 10 一 D A B (产物 V ) 在 2 m in 时有
一个 明显的色谱响应值 , 而且与 90 C 的结果
相 比 , 8 0 C 时三经基保护产物稳定在一个较
低 的水 平上 。 说 明反应体系 中双经基保护
1 0
一
D A B ( v ) 最多 , 三经基保护 10 一D A B ( Vl )
生成 的极少 , 单 经基保护 1 0一 D A B ( W ) 几乎
已全部转化为双经基保护 1 0一D A B 。 此时停
止反应 , 可 以使 10 一 D A B 有较 高的转化率 , 减
少产物 的分 离 、 纯化 难度 , 降低半合 成的成
本 。 通过以上实验结果 ,我们认为在 8 0 ` C的
条件下 , Z m in 停 止反应是 获得半合成紫杉
醇类化 合物关键 的中间体— 双经 基保 护
1 0
一
D A B ( V )的最佳反应条件 。
2
.
2 结果分析 : 在 图 3 、 图 4 中 , 单经基保护
1 0
一
D A B ( w )在 1 m i n 时有一色谱响应值 , 2
m in 时该值明显下降 。 而 3 m in 时才检测到
三经基保护 1 0一 D A B ( vI ) 的存在 。 因此 , vI 不
可能 由 W直接生成 。 这一点在图 5 中也有显
示 , 由于反应温度的升高 , 反应速度增大 , 在
反应 1 m in 后间隔取样 已经检测不到单经基
保护 1 0一 D A B 的存在 ; 而反应产物 砚 在 2 m in
取样时才检测到 ,这也说明 VI 不是由直接 W
反应而来 。 根据文献中报道的 10 一D A B 上 4
个经基的反应活性顺序为 : 7一O H > 1 0一O H >
1 3
一
O H > 1
一
O H
, 因此反应过程具备连 串反应
的条件 。 图 3 和图 4 中均可看到 , 在间隔时间
取样时 , 单轻基保 护 10 一 D A B VI 均 出现一 峰
值 , 然后很 快降低到零 , 符 合连 串反应 的特
征 。 因此 , 可以得到以下结论 : 用氯甲酸 一 ( 2 ,
2
,
2
一三抓 ) 乙醋作为保护基 , 进行 10一去 乙 酞
巴卡亭 班 ( 1 0一 D A B ) 经基保护的反应为一连
串反应 , 反应方程式见图 6 。
在图 3 ~ 5 中上单经基保护 10 一 D A B 的
色谱 响应 值始 终很 低 , 说 明上 单经 基保 护
1 0
一
D A B 非常活泼 , 迅速转化 为双 经基保 护
1 0
一
D A B ; 且高温时更会加速这一反应 。 比较
图 3 和 图 5 可知 , 在反应温度为 7 O C , 1 m in
时单经基保 护 1 0一 D A B 出现一个峰值 ,但 在
9 0 C却始终检测不到该峰 。 这是 由于随着反
应 温度增高 , 由 l 转化为 vI 的反 应逐渐加快
一
7 2 5
·
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C O C H zC C卜
H ,C 0 0
_ 萝
C H 3 (C X )
的结果 。 可见单经基保护
应受温度影响较大 。
V
图 6 1 0一 D A B 轻墓保护反应示意圈
1 0
一
D A B 的生成反 3 结论
另外 , 从以上 3 个图中我们还可 以看出 ,
反应进行 3 m in 后 ,双经基保护 1 0一D A B ( v )
和三经基保护 10一 D A B ( VI )的色谱 响应值基
本上均处于一个恒定值 。 即双经基保 护 10 -
D A B ( V ) 并不完 全转 化为 三经 基保 护 10 -
D A B ( VI )
, 说 明该反 应为可逆反应 , 不 能象
单经基保护 1 0一 D A B ( W )转化为双经基保护
1 0
一
D A B ( V ) 的反应那样进行的较完全 。 同
时 , 图 5 与图 4 进行 比较 , 我们还发现 90 、 C
时最终产物三经基保护 1。 D A B ( VI ) 的色谱
响应值稳定在一个较 高的水平 ,说 明双经基
保 护 10 一 D A B ( V ) 转 化 为三 经 基 保 护 10 -
D A B ( VI )的反应为吸热反应 。 所 以 , 高温有
利 于 10 一 D A B 向最终 产 物三 经 基保 护 10 -
D A B ( 切 )的转化 。 定量的结果还有待于 更详
细的实验数据来证实 。
敏 甲酸一 ( 2 , 2 , 2一三氛 ) 乙醋作为 1 0一去 乙
酞 巴卡亭 皿的经基保护基 ,与 1 0一 D A B 反应 ,
获得紫杉烷类化合物半合成的前体 7 , 10 一二
(三抓乙氧拨基卜 10一去 乙酞巴卡亭 班 的反应
为连串反应 ,反应受温度和浓度影响显著 。对
于 目的产物 7 , 1 0一二 (三抓乙 氧娥基升 10 一去
乙 酞 巴 卡亭 班 , 反 应 温度 为 8 0 ℃ , 反应 2
m in 的反应选择性最好 。
参 考 文 献
l 元英进 , 等 . 中草药 , 1 9 9 7 , 2 8 (增 ) : 9
2 元英进 , 等 . 中草药 , 1 9 97 , 2 8( 增 ) : 12
3 H o l t o n R A
,
et a l
.
J A m C h
e m
, 1 9 9 4 , 1 16 : 1 5 9 7
4 N i e o la o n K C
, e t a l
.
N a t u r e
,
1 9 9 4
, 36 7
: 6 3 0
5 G u e r i r t e
一
V o e g e le in F
, e t a l
.
T e t r a h e d r o n
,
19 8 6
, 4 2
:
4 4 5 1
6 W in d h o l z T B
, e t a l
.
T e t r a h e d r o n L e t t
,
1 96 7
:
2 5 5 5
7 赵知中 , 等 . 有 机化学中的保护基团 . 北京 : 科学 出版
社 , 1 9 8 4 : 8 9
( 1 9 9 9
一
0 4
一
0 5 收稿 )
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《 中文科技资料 目录 · 中草药 》 (季刊 ) 1 9 78 年创 刊 , 以 全 面 、 系统 、 准确 、 迅速地报道 中草药文献题 录 , 为
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刊 号 C N 1 2一 1 1 0 4 / R 。
本 刊 2 0 0 0 年 计划报道 中草 药文 献题 录 9 0 0 0 条 , 文献来源 为 70 种 国 内公 开和 内部 发行 的期 刊 , 以及 各
种 资料 汇 编 , 会议论文集 。 报道时差 落一 6 个 月 。 本刊从 2 0 0 0 年改为大 16 开本 ,每期 1 52 页 ,报道条 目增 加至
每 期 2 2 0 0 ~ 2 3 0 0 条 , 每期定价 25 元 , 全年 出版 4 期及年度 主题索引 , 全年订 费共 125 元 (包括邮费 ) , 编 辑部
自办发行 。 本刊 尚有少量 1 9 9 。 ~ 1 9 9 7 年各年度精装合仃本 , 每本售价 70 元 , 1 9 9 8 年合订本售价 10 元 , 欲订
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草 药 》编辑部 邮政 编码 : 3 0 0 1 9 3 电话 : 0 2 2一 2 7 3 8 1 3 2 8
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7 2 6
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