全 文 ：· 综述与专论 ·
中药有效成分治疗阿耳茨海默病的机理研究
国家计划生育委员会科学技术研究所(北京 10 0 0 81 ) 马
北京医科大学第一临床医学院 马
庆 带
摘 要 分子药理学研究表明 , 人参皂贰 、银杏叶提取物和石杉碱甲等中药有效成分对阿耳茨海
默病的病理变化具有良好的逆转作用 , 因此将该病的分子医学研究成果与中药有效成分的机理描
述进行总结分析 , 有益于两者的补充和完善 。
类健词 中药 有效成分 阿耳茨海默病 病理学 分子药理学
阿 耳茨 海 默病 (A lz h e im e r ‘ 5 d is e a s e ,
A D )是老年性痴呆的主要类型之一 , 也称早
老性痴呆 , 是一种以记忆减退 、认知障碍 、人
格改变为特征的脑退行性疾病 。 随着世界人
口逐渐老化 , A D 的发病率也呈上升趋势 。 据
估计美国 65 岁以上的人群中有 3% 一 5 %患
有此病 ;我 国曾于 1 9 8 9 年和 1 9 9 0 年进行了
该病的流行病学调查 , 结果显示 , 60 岁以上
人群的患病率约为 3 . 45 %一 3 . 9 % 。
A D 的防治是 当今精神疾患研究的难
点 ,也是国内外研究的热点 。 近年来 , 中医药
学基于长期的脑病临床治疗经验及其优势 ,
依据传统理论 , 从有效成分 、单 味药 、复方等
方面进行 了治疗 A D 的药理实验和 临床研
究 , 展示了 良好的应用前景 。现从分子药理学
的角度出发 , 对中药有效成分治疗 A D 的机
理研究情况做一综述 。
1 阿耳茨海默病的病理学研究与药物治疗
作用〔, 〕
8 0 年代以来 , 随着分子生物学和神经生
物学的发展 , 阿耳茨海默病的病理学研究有
了重大的突破 , 主要包括两个方面 : 一是神经
组织病理学 , 研究 A D 病人脑组织特征性的
病变 , 如神经纤维缠结 、老年斑和颗粒空泡样
变性等 , 多用于 A D 的诊断 ;一是神经生化病
理学 , 以中枢神经递质变化 、蛋白质代谢和基
因表达等生化现象作为研究重点 , 为 A D 的
药物治疗提供依据 。
1
.
1 A D 与中枢神经递质的失调 : 老年性痴
呆病人的记忆功能失调的原因是胆碱能神经
元退行性病变的结果 〔2 〕。 因此启发人们使用
胆碱能激动剂 , 主要包括胆碱醋酶抑制剂 (石
杉碱甲)和胆碱能直接激动剂来提高中枢的
乙酞胆碱 (A c h) 含量 , 从而产生治疗效果 。
1
.
2 A D 与蛋白质代谢的关系 : 随着神经元
的丧失 , 许多大脑深层核团如蓝斑和黑质等
明显退化 , 同时大脑皮层呈现萎缩 。这些萎缩
的皮层 , 其神经元的核仁小 , R N A 与 m R N A
的含量相应减少 , m R N A 的转录活性也降
低 , 引起蛋 白质合成不足 ,脑组织蛋 白含量下
降 。 尽管目前对于组织蛋白减少的病理机制
尚无定论 , 但一般认为 , 人参皂贰等中药有效
成分影响脑代谢过程 , 通过逆转此病理变化 ,
产生治疗和缓解 A D 的作用 。 研究还发现 ,
A D 患者脑中神经节昔脂的水平较正常人明
显降低 , 神经细胞摄取脱氧葡萄糖的数量也
呈下降趋势 。而中药鹿茸中富含神经节昔脂 ,
可以起到 “替代治疗”的效果 。
1
.
3 A D 与即刻早反应蛋白的关系 : 即刻早
反 应 蛋 白 (im m e d ia te e a r ly r e s p o n s e p r o -
. A dd r e s s
:
M
a Q in g
,
N a tio n a l In s tit u t e o f P la n n ed P a r e n th o o d C o m m it te e
,
B e ijin g
《中草药 》1 9 9 7 年第 28 卷第 4 期 一 2 4 3 .
te in
,
IE R P )是即刻早反应基因的表达产物 ,
包括 Fo s 、Ju n 等 ; 它们的出现对细胞生长及
分裂都有促进作用 , 因此 IE R P 的出现可以
减缓神经细胞的衰老 , 使神经细胞保持活力 。
研究发现生长因子 (N G F )和 神经介质能促
进 IE R P 因子的生成 ;反之 , IE R P 因 子也可
以促进神经介质合成酶的形成 。 由于 A D 病
人脑中大量神经介 质丧 失 , 使 IE R P 的合成
受到障碍 , 渐渐引起神经细胞的退化 。研究表
明 , 传统延缓衰老的中药淫羊蓉 、首乌 、益智
仁 、锁阳 、黄蔑和获菩等对 N G F 受体有明显
的增强作用 , 这提示它 们可能 含有 N G F 受
体的激动剂 〔3〕。
1
.
4 钙 自体平衡失调学说 : A D 的病因在于
中枢系统的 C a “卜平衡失调 , 神经细胞内 C a Z 干
长期积累 , 导致细胞死亡并产生纤维缠结 。在
研究 人参皂贰 的健脑益智机理时发现 , 其
R b
l单体对细胞 内 C a “十有明显的下调作用 ,
降低了海马钙积累引起的神经毒性〔4〕。
2 中药有效成分治疗阿耳茨海默病的研究
现行治疗 A D 最广泛使用的药物是 9 一氨
基四氢 ‘r吮 (T H A ) , 它是一种胆碱醋酶抑制
剂 , 主要作用于胆碱能系统 。但 A D 病变不仅
影响胆碱能系统 , 对其它递质系统以及代谢
过程也有毁损 , 因此 , 如何实现一种 “全面的
治疗 ” , 仍是研究人员所面临的艰 巨任务 。 中
药的作用比较广泛 , 可以对神经系统病变产
生多方面的疗效 。从这个意义上讲 , 利用中药
及其有效成分治疗 A D 是非常理想的 。
2
.
1 人参皂贰 : 人参皂贰 (g in s e n o s id e s )可
不 同程度地促进小 鼠脑 内 D N A 、 R N A 和蛋
白质的生物合成 , 对 m R N A 的表达起到调控
作用 ;它还可以促进大鼠皮质神经元轴突的
突触伸展 , 提高神经节昔脂含量和神经元的
存活率〔5〕 。
人参皂贰单体 R 、1和 R g , 能使中枢 M 胆
碱受体密度明显增加 , 并显著增加脑内蛋 白
质含量 , 其可能的作用机制是 : R b , 、 R , 1选择
性作用于 纹状体多 巴胺系统 , 降低 多 巴胺
(D A )的代谢过程 (表现为 D A 代谢产物高香
·
2 4 4
·
草酸及 3 , 不双经基苯乙酸水平的降低 ) , 而
不影响 5 一经色胺 (5 一H T )系统 〔幻 。 其中 R o l通
过抑制老龄大鼠海马组织 内 cA M P 依赖的
磷酸二酷酶增加 , 降低海马突触体内 Ca Z 干浓
度 , 抑制钙自体平衡失调 , 对抗谷氨酸的神经
毒性 , 延长神经细胞的存活时间〔7 , 幻 。
2
.
2 银杏 叶提取物 : 研 究银杏 叶提 取物
(E G b 76
,
) 对 中枢递 质 系 统 的作 用 , 发 现
E G b 76
1 可保护 突触小体 5 一H T 吸收系统 , 显
著增加 5 一H T 的吸收 , 降低海马 回 5 一经 叫噪
乙酸 (5 一H IA A )的生成 , 提高纹状体 D A 含
量 , 抑制纹状体和边缘系统的 D A 代谢(9. ’的 。
E G b 76
, 的治疗作用具有高度选择性 。 表现为 :
对去 甲肾上腺素 (N E ) 、 5 一H T 、 5 一H IA A 的影
响大于对 D A 及其代谢产物 二经基苯 乙酸
(D O PA C )的影响 ;对海马回脂质代谢和脂质
衍生化第二信使的释放和迁移过程的影响大
于脑皮质 〔‘’〕 。 E G b了。l的治疗作用也可通过拮
抗血小板活化因子 (P A F ) , 增强神经元的抑
制而实现 。
E G b 76
, 中的黄酮类物质—杨梅黄素(m y r ie e t in )和裕皮素 (q u e r e e t in )明显减少睡
眠与 C a “+ 负荷状态下 的脑神经细胞的氧化
代谢作用 , 表 明杨梅黄素与懈皮素是 E G b 761
保护脑神经细胞的有效成分 tl2 〕 。 此外 ,
图 1 党参碱
目前临床治疗 A D
的重要手段之 一 ,
是通过 E G b 76 1扩张
脑血管 , 降低脑血
管 阻力 , 增 加脑血
流 量 , 使 A D 症状
得到改善 。
2
.
3 党参提取物 : 党参总碱 (D S A )是党参的
2 0 % 乙醇提取物 (图 1 为 D S A 的成分之一 ) ,
它和党参水提取物对多种记忆障碍动物模型
具有良好的治疗作用 。 D SA 可拮抗东蓑若碱
(s e o p o la m in e )引起的 A e h 下降及胆碱 乙酞
转移酶 (Ch A T )活性降低 , 并促进 C hA T 生
成 A c h , 但 D S A 在党参中含量极微 , 其促智
作用 尚难定论 t13 〕 。 党参 的正丁醇提取物与
D S A 的作用相似 , 可 使中枢 M 胆碱受体密
度显著增加 。临床验证结果表明 , 它可以提高
不同年龄组的学 习记忆能力 , 作用同时发生
于左右两侧脑半球 〔‘4〕 。
2
.
4 绞 股 蓝 皂 贰 : 绞 股 蓝 皂 贰 (g yPe n o -
si d es
,
G P )对 D 一半乳糖和樟柳碱造成的大鼠
学习记忆功能衰退有明显的改进作用 。 其单
体 3 、 4 、 8 和 1 2 的结构与人参皂贰 R 、1 、 R b 3 、
R
d 和 R f 的结构分别相同 (图 2) ; G P 3 可对抗
3 0 % 乙醇及戊 巴 比妥所致记忆获得障碍 , 降
低脑内单胺氧化酶 B (MA O 一B )活性和脂褐
素的堆积 〔‘5〕。 G P 的治疗作用主要表现为增
强记忆 , 能对抗利血平对单胺递质的耗竭 , 使
小 鼠脑干 、海马 、纹状体的 N E 、 5 一H T 和 D A
不 同程度提高 。 在不同脑 区 , 不同单胺递质
中 , 有效剂 量的 G P 对海马 5 一H T 系统作用
最明显 〔“〕。
O 只,
物 D O PA C 的含量〔‘8〕。 N BP 对 N E 的内源性
钙收缩有抑制作用 , 而对外源性钙收缩无影
响 , 表 明 其作 用 机制可 能是抑 制 内 ‘钙释
放 “的 。此外 , N BP 的其它中枢作用也很广泛 ,
如抗惊厥 、抗癫痛等 。
2. 6 石杉碱甲 : 石
杉碱 甲 (hu p e r z in e
A
,
H u p A )
, 又 名
福定碱 , 是从石杉
科石杉属蛇足石杉
麟’‘’
图 3 丁基苯肤
(千 层塔 )万uP erz ia s era ta (T h u n b
.
) T r e v
·
中分离的一种生物碱 (图 4 ) , 是强效的可逆
性乙酞胆碱醋酶 (A C h E )抑制剂 。 由于它的
治疗指数高且作用时间长 , 在国际上 已被列
为第二代胆碱醋酶抑制剂之一 〔翎 。
药理研究表明 , H u p A 对大鼠及小鼠的
学习 、记忆巩 固与记忆再现过程均有促进作
用 , 可明显激活清醒兔的脑电波 (E E G ) 。 其
作用机制在于 : H u p A 为真性酶专一性抑制
剂 , 能够抑制 中枢神经系统 A C h E 活性 , 使
脑 内 A ch 的含量增加 , 从而影响 M 受体系
统 , 它对 A C h E 的抑制强度约为毒扁豆碱的
绞股蓝皂贰
3
4
8
1 2
R z
g lu
一 Zg lu -
g lu
一 Zg lu -
g lu
一 Zg lu -
H
R 2
H
H
H
g lu
一Z g lu 一O -
R
3
g lu
一
6g lu
-
x yl
一 6g lu -
g lu
-
H
人参皂贰
R b
-
R b 3
R d
R f
3 倍 〔2 ‘〕 。临 床试 验
证 实 , H u p A 对
A D 有 显 著 的 疗
效 , 可有效增强记
忆和改善患者的认 图 4 石杉碱甲
图 2 绞股蓝皂试与人参皂贰结构比较
2
.
5 丁 基 苯 肤 : 丁 基 苯 肤 ( 3一n 一b ut ylPh -
th a lid e
,
N BP )也称芹菜甲素 , 是从芹菜籽挥
发油中分离 出的有效成分之一 (图 3 ) , dl 一丁
基苯肤为人工合成的消旋体 。 N BP 可拮抗马
桑内醋损害引起的大鼠学习记忆丧失 , 保护
海马神经元 、大脑顶叶皮层细胞和胶质细胞 ,
增强其记忆功能 , 对迟发性脑神经元损伤具
有保护作用 〔, ’〕。
N BP 能改善缺血后脑组织能量代谢 , 逆
转缺血性脑神经元损伤 , 减少自由基过量生
成 , 抑制脑组织细胞外液嚓吟类代谢物的堆
积 , 并降低纹状体内甘氨酸 、 D A 及其代谢产
《中草药 》1 9 9 7 年第 28 卷第 4 期
知行为能力 , 且药效持续时间较长 , 无严重的
不良反应〔翻 ; 此外 , H u p A 对重症肌无力症
也有良好的治疗作用 。
鉴于 H u p A 的天然资源有限 , 为进一步
研究发掘替代品 , 国内外药物工作者对它的
全合成 、衍生物和类似物做了许多工作 。现 已
发 现 石杉碱 乙 (H u p B ) 、 异香兰 石杉碱 甲
(IV H A )等化合物 (图 5 )的药理作用与 H u p
A 相似或强于 H u p A 〔, 3 , “‘〕。
2
.
7 鹿茸 : 鹿茸中有效成分磷脂 、总脂及次
黄喋吟均为神经细胞修复所必需的原料〔翻 。
药理研究表明 , 鹿茸有效成分可减轻与年龄
有关的生物化学毒性 , 延缓脑衰老过程 。其 中
·
2 4 5
·
鹿茸磷脂对老年小鼠脑 内 MA O 一B 活性有显
著的竞争性抑制作用 , 对 M A O 一A 的影响较
弱 ; 明显增加脑 内 5 一H T 、N E 和 D A 含量 , 提
高 S O D 和 R N A 聚合酶的活性 , 降低丙二醛
水平 , 增加脑组织 R N A 及蛋 白质含量 , 使小
鼠的记忆获得障碍得到改善 〔26j 。 近年来发现
的鹿茸神经节昔脂对老年小鼠记忆获得 、再
现和巩固三个阶段均有明显的促进作用 , 其
促智功能也与小鼠脑内的 R N A 及蛋白质合
成增加有关 〔2 7〕。
附
图 5 石杉碱乙与异香兰石杉碱甲的结构
3 前景与展望
目前临床应用中药有效成分治疗 A D 仍
然处于探索阶段 , 但是随着 中医药学与现代
分子医学的不断融合 , 中药有效成分的研究
已逐渐成为国内外的一个热点 。这是 因为 : 首
先 , 它可以把中西医对 A D 的药物治疗统一
起来 ;其次 , 中药有效成分的作用机理可以利
用分子生物学等现代技术手段定量地进行评
估 , 反过来 , 也可为生理学 、病理学理论研究
提供有益的补充 ;第三 , 它为新药的筛选和构
效关系的确认提供了 良好的 “先导化合物 ” 。
例如 , 近年来石杉碱甲的合成研究 , 已取得了
一定的成果〔28j 。
不可否认 , 中药及其有效成分的研究也
存在一些问题 , 一方面 中西医对 A D 的临床
治疗标准并不统一 , 因此中药的疗效无法作
出确切的评估 ;另一方面 , 基础药理研究的范
围窄 ,实验手段陈旧 , 难以筛选出新的有效成
分和阐明药物的作用机制 。 这些问题仍需要
在未来的临床与科研中逐步加以解决 。
致谢 : 作者在成文过程 中受到重庆医 科
大学杨德 兰教授的热心指导和 帮助 , 特 此表
示感谢 。
参 考 文 献
1 姚大卫 . 神经科学纲要 . 北京 : 北京医科大学中国协和医
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(1 9 9 6
一
0 8
一
1 6 收稿
1 9 9 6
一
1 1一2 9 修回 )
我部尚有合订本 1 9 5 5 、 1 9 5 6 、 1 9 5 5一 1 9 9 4 , 每本订价 5 0 元 . ; 1 9 9 5 、 2 9 9 6 每本定价 1 0 2 元 。
欲订者请汇款《中草药》杂志编辑部收 。
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2 4 6
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