全 文 ：2 7
2 8
19 9 0
,
1 7 3 (1 )
:
2 7 6
A lv i K A
, e t a l
.
J O r g C he m
,
1 9 9 2
,
5 7 (2 4 )
:
6 60 4
R it a H L
, e t a l
.
B io e he m Bio p hys R e s C o m m u n
,
19 9 2
,
18 4 (2 )
:
7 6 5
K r e u te r M H
, e t al
.
C o m P Bi o e he m Physio l
,
1 9 9 0
,
97 B
:
1 5 1
Jia n l
,
C
, e t a l
.
J N a t P ro d
,
1 9 94
,
5 7 (4 )
:
5 2 4
(1 9 9 6
一
1 0
一
0 4 收稿
1 9 9 6
一
1 2
一
0 2 修回)
一种具有前景的抗癌药苦马豆素的研究进展
第一军医大学珠江医院 (广 州 5 1 0 2 82) 邹恒琴 杏 徐 峰 张忠义 孙 逊
摘 要 苦马豆素是一 种新的抗癌药 , 作者对苦马豆素的资源 、药理作用 、药代动力学 、药效学的
研究进展进行了综述 。
关扭词 苦马豆素 抗癌药 资源 药理作用 药代动力学 药效学
在研究有关糖蛋 白修饰的糖基化过程
时 , 发现糖昔酶抑制剂具有多重作用 。除了抑
制糖昔酶外 , 还具有免疫调节作用并能抑制
糖脂的合成 , 对癌细胞有潜在的杀伤毒性 。基
于上述发现 , 糖昔酶抑制剂正愈来愈引起人
们的兴趣 。 苦马豆素 (sw a in s o n in e )就是这一
类化合物的主要代表 〔‘, 。
苦 马豆素是一种水溶性的叫噪类生物
碱 , 长期以来一直是研究糖蛋白 N 一连接寡糖
合成的工具药 。 苦马豆素是高尔基复合体内
a 一甘露糖昔酶 亚的抑制剂 , 近年来作为一种
崭新的抗癌药物得到 了极大的关注 , 其特点
在于既具有直接杀伤肿瘤细胞的作用 , 又具
有免疫调节的双相作用 。 它能抑制肿瘤的生
长和转移 ;增强 N K 细胞 和 L A K 细胞对肿
瘤细胞的杀伤力 ;刺激骨髓细胞增殖 ‘2〕 。我们
从资源 、药理作用 、药代动力学 、药效学等几
方面对苦马豆素的研究进展进行综述 。
1 资源
从 澳大 利 亚苦 马 豆 属 植 物 Sw ai ns on a
c a n es ce n , 果实和北美疯草 (黄蔑属植物 A s -
tra g a zu 、和棘豆属植物 O卿t rOP is s p p . )分离
到苦马豆素 〔3〕 ; 从澳大利亚 昆士兰南部番薯
属植物 IP o m oe a s p . Q 6 (w e io in e )的种子中
也分离出苦马豆素〔‘〕。 牲畜采食这些植物后
往住会引起神经毒性乃至死亡 。
苦马豆属植物在我国有苦马豆 Sw ai n -
、, a 、习szt zo T a u b , 一种 , 分布在河北 、甘肃 、
陕西 、 宁夏 、 内蒙古等省区 , 牲畜大量食用后
可发生中毒 。其全草有止血清热的功能 ,果实
有利尿的作用‘5〕。 但是否含有苦马豆素迄今
未见‘文献报道 。
除了从原植物分离提取苦马豆素外 , E :
m a y a n ti 等将苦马豆属植物 5 . g al e g 艺fo lia 的
根进行组织培养 , 在培养介质中通过加入硫
酸铜 、降低 pH 值 、提供苦马豆素的前体以刺
激苦马豆素的产生和释放 。 将 0 . 3 9 的根在
[5 m l
, 的介质中培养 30 d , 结果对照组苦马
豆素的产量只有 79 拌g ;加 1 m m ol / L 硫酸铜
组苦 马豆素的产量为 1 5 拼g ; p H 从 5 . 7 降
到 2 . 7 组苦 马 豆素的 产量 为 15 9 拌g ; 加 2
m m o l/ L 苦马豆素前体丙 二酸组苦马豆素的
. A d d r e s s : Z o u H e n g q in
,
Z hu ii
a n g H o s p ita l Fir s 嘴M ii、ta ry M e d , 。a l ljn iv e r s ity , G u a n g z ho u
邹恒琴 大学毕业 , 主任药师 , 中国人民解放军药学专业委员会药理药化专业组委员 , 《中国药房 》杂志编委 。从事中草药有效成分及新药开发研究 , 参加 “三九胃泰冲剂 ” 、 “正 天丸 ”等新药的 汗发研究 , 发表论文 3 0 多篇 , 获军队科技进步奖 3项 。 参加新药“尿素清冲剂 ”的研究 , 19 9 6 年获军队科技进步 泣_ 等奖 。 _上编碳疾病的非常规药物治疗 》一书 。
《中草药》1 9 9 7 年第 2 8 卷第 7 期 · 4 3 7 ·
产量达到 1 87 拌g川 , 为苦马豆素的来源开辟
了一条新路 。
2 药理作用
2
.
1 抗癌作用 :高尔基复合体在细胞生命活
动中是不可缺少的修饰中心 , 进行着糖蛋白 、
糖脂 、多糖 、糖链的合成 。 糖蛋白是含有共价
键结合糖的蛋白质 , 其中有两种寡糖链 , 一种
是 N 一连接的 , 另一种是 0 一连接的 。 后一种寡
糖链主要是蛋白质的丝氨酸 、苏氨酸残基侧
链的 O H 一糖基化形成 。 N 一连接寡糖链的合成
由 N 一乙酞氨基葡萄糖 、甘露糖 、葡萄糖等糖
基形成的寡糖链共价结合到肤链门冬酞胺残
基侧链氨基的 N 原子上 。 新形成的 N 一连接
寡糖链转运到高尔基复合体的形成面 , 其中
分泌性蛋 白质与膜蛋白质经过加工 , 先由膜
上的甘露糖普酶 I 和 I 去掉大部分甘露糖 ,
紧接着 N 一乙酞氨基葡萄糖转移酶 I 和 I 将
w
一乙酸氨基葡萄糖结合到存留的甘露糖基
上 , 然后再经半乳糖转移酶 、唾液酶转移酶等
的作用 , 加上半乳糖和唾液酸 , 完成糖蛋白的
合成 。 在恶性肿瘤细胞表面除出现某些糖蛋
白抗原 (如癌胚抗原 C E A 、 甲胎蛋 白 A FP
等 )外 , 糖蛋白糖链的唾液酸化程度常增加 ,
以至细胞表面负电荷增多 , 细胞 电泳速度增
快 。当细胞外钙离子浓度较低时 , 由于细胞表
面负电荷之间的排斥作用使癌细胞易从瘤块
上脱落 〔, , 。 肿瘤细胞中寡糖的结构会发生种
种改变 , 复杂型 N 一连接寡糖的表达形式与其
转移能力有密切联系 〔7〕 。
苦马豆素是高尔基复合体内 a 一甘露糖
昔酶 l 的抑制剂 。 苦马豆素能抑制恶性肿瘤
细胞 N 一连接的寡糖的合成 , 增加肿瘤细胞对
天然免疫的敏感性 。 肿瘤细胞通常以单个细
胞或与宿主循环细胞的凝集形式吸附于内皮
进入继发组织 , 然后外渗并侵入细胞外介质 。
体外实验表明苦马豆素能减少 M D A Y 一D : 肿
瘤细胞与内皮细胞的粘附 ;体内实验表明 , 经
苦马豆素处理的野生型肿瘤细胞通过肺时 ,
在其中的沉积明显减少〔8 , ’〕 , 表明苦马豆素影
响肿瘤细胞与 内皮的粘附 。
.
4 3 8
-
苦马豆素能阻止人肿瘤细胞浸润细胞外
基质 , 抑制这些细胞 w 型胶原酶的表达 , 从而
阻止肿瘤细胞在体内的浸润转移 , 降低肿瘤
细胞的侵袭能力 〔, o〕。 苦马豆素能抑制裸鼠癌
细胞的转移〔“ , 。 苦马豆素在体外对 鼠和人肿
瘤细胞侵润进入细胞外基质有极强的抑制作
用 , 这一作用可能与其影响细胞外间质蛋 白
水解酶的基因编码蛋白表达有关 , 有效地减
少细胞外间质水解酶 〔‘2 , 。
2
.
2 免疫作用 : 实验表明苦马豆素具有免疫
刺激作用 , 在抗肿瘤 作 用 中具有重 要 意
义 〔‘3〕。 肿瘤病人常表现为免疫反应低下 ,包
括迟发性高敏反应 、N K 细胞活性低下 、巨噬
细胞移动及吞噬作用降低 。 苦马豆素能保持
环磷酞胺处理 鼠或有免疫抑制荷瘤 鼠的 B
细胞反应于正常水平 。 鼠静脉注射苦马豆素
后 , 骨髓细胞构成 、移植效率及克隆形成单位
增加 , 表明苦马豆素可能通过增加干细胞对
内源性淋巴 因子的反应而增强骨髓细胞的增
殖作用〔‘3 , ’。 。 苦马豆素可能在肿瘤细胞和宿
主免疫系统水平介导其抗肿瘤作用 。
事实上苦马豆素是一种免疫调节剂 , 它
能刺激淋巴细胞增殖 , 增强抗原刺激的 T 细
胞的作用 , 激活 自身抗肿瘤免疫 。研究表明苦
马豆素由于抑制了 N 一连接的寡糖的合成 , 导
致肿瘤细胞 内高甘露糖糖昔 的累积 , 增强肿
瘤细胞对 N K 和 L A K 细胞的敏感性 〔‘5〕。
3 药代动力学
B o w en 等在 小鼠中进行了苦马豆素的
药代动力学研究 。 结果表明苦马豆素静脉注
射后 的药时曲线符合三室开放模型 , 存在双
相分布和一个快速消除相 , 终末半衰期为
3 1
.
6 mi
n 。 苦马豆素广泛分布于血管外 (V s s
为 21 m L ; V d 为 3 m L ) , 其蛋 白结合率很
低 。 苦马豆素在体内消除的限速步骤是药物
由周边室缓慢回到 中央室的过程 , 因此苦马
豆素的血药浓度较低 , 在机体的不 同器官和
不同组织中 ,苦马豆素的含量有显著的差别 。
苦马豆素在膀肤 、肾和胸腺的含量最高 , 分别
为 3 · 8 、 0 · 5 、 2 · 2 n m o l/ g (湿重组织 ) ;在脑组
织的含量最低 , < 0 . 1 n m ol / g (湿重组织) 。苦
马豆素在胸腺中的含量最高 , 表明苦马豆素
与胸腺有较高的亲和力 , 这可能与苦马豆素
的免疫调节作用有关〔‘们 。
4 药效学
在国外苦马豆素作为一种新的抗癌药物
已进入 I 期临床研究 。 G os s 等将苦马豆素应
用到进展期恶性肿瘤患者 。 苦马豆素的一个
疗程为连续 s d 的静脉滴注给药 , 间隔 28 d
后重复进行 ,剂量以 10 0 拜g /k g · d 的速度从
50 逐渐增加至 5 0 拼g /k g · d , 始剂量分别为
5 0 和 45 0 拜g /k g · d 。 一个头颈部恶性肿瘤
患者经过 6 个星期的治疗后 , 肿瘤包块缩小
了 5 0 % ;两例胸部淋巴管癌的患者在用苦马
豆素治疗 1 周后 , 咳嗽和呼吸短促有明显好
转 〔‘, , 。
苦马豆素的不 良反应有水肿 、轻度的肝
功 能障碍 、血清淀粉酶增 高 、血清 Vi t A 降
低 。 一般认为限制苦马豆素剂量的主要原因
是肝毒性 。 如果在治疗前即有肿瘤的肝转移
或肝酶异常 , 那么应用苦马豆素治疗后很可
能会出现更明显的肝毒性 〔18J 。
5 展望
由于苦马豆素用于肿瘤治疗基于双重作
用机制—对肿瘤细胞生长和转移的抑制作用和对免疫的激活作用 , 因此它是一种很有
前途的肿瘤治疗辅助药物 。 苦马豆素将来可
用于 1) 辅助手术治疗 , 防止术中术后的转移
和复发 ; 2) 辅助化疗 , 促进免疫功能的恢复和
提高人对大剂量化疗的耐受 。 苦马豆素如制
成口服液 ,还可作为增强免疫的保健品 。所以
在国内尽快开发苦马豆素将具有重大的临床
意义 。
参 考 文 献
1 Ja e o b G S
.
C u r r 0 Pin s tr u e Bi o l
, 1 9 9 5
, 5 (5 )
:
6 0 5
2 O ld e n K
, e t a l
.
Ph a r r n a e o l T h e r
,
1 9 9 1
,
5 0 (3 )
:
2 8 5
3 S te g elm eie r B L
, e t al
.
V et Pa tho l
, 1 9 95
,
3 2 (3 )
:
2 8 9
4 M o ly n e u x R J
, e t a l
.
J N a t P r o d
, 1 9 9 5
,
5 8 (6 )
:
8 7 8
5 吴征锐 . 新华本草纲要 ( l ) . 上海 : 上海科学技术出版
社 , 1 99 1 · 1 8 6
6 E r m ay a n ti T M
, e t a l
.
Phy t o ehe m is t r y
,
1 9 94
, 3 6 (2 )
: 3 1 3
7 D e n n is J W
.
Se m i
n C a n e e r B io l
,
19 9 1
,
2 (6 )
: 4 1 1
8 C o r n il l
, e t a l
.
J C ell Bio l
,
1 9 9 0
,
1 1 1
:
7 7 3
9 S eh a af
一
L a fo n ta in e N
, e t al
.
C a r b o h州r R e s , 1 98 5 , 1 3 8 :
3 1 5
1 0 S c ft o r R E
, e t a l
.
M e la n o m a R e s
, 1 9 9 1
,
1 (l)
: 4 3
1 1 G alu s tia n C
, e t al
.
Im m u n o Pha r m a e o lo g y
,
1 9 9 4
,
2 7 (2 )
:
1 65
1 2 T a k ano R
, e t a l
.
A m J P a th o l
,
1 9 90
,
13 7
:
1 0 0 7
1 3 W hit e S L
, e t a l
.
C a n e e r C o m m u n
,
1 9 9 1
,
3
:
8 3
1 4 O r 已d iP e O A , e t a l
.
J N a tl C a n e e r ln s t
,
1 9 9 1
,
8 3
: 1 14 9
飞5 A hr e n P B . J Bi o l一Che m , 1 9 9 3 , 2 6 8 (1 ) : 38 5
1 6 Bo we
n D
, e t a l
.
A n t lc a n e e r R e s
,
1 99 3
,
1 7 (4 )
:
8 4 1
1了 G o s s P E , e t a l. C anc e r R e s , 1 9 9 4 , 5 4 (6 ) ; 1 4 5 0
1 8 G o
s s P E
, e t a l
.
C lin C a n e e r R e s 1 9 9 5
,
l
:
9 3 5
(1 9 9 6
一
1 0
一
2 5 收稿 )
(上接第 3 9 8 页)
解 , 同法进行 T L C 比较 , 检查出水解液 中有
白微贰 A , 夹竹桃糖和洋地黄毒糖 。
晶恤的酶解 : 在 s m L o . 3 m ol / L 的醋酸
钠缓冲液 (pH = 5 . 5 )中加入 5 0 m g 的晶珊 ,
制成悬浮液 , 然后加入 50 m g 的蜗 牛酶 , 在
37 ℃水浴中反应 14 4 h , 之后用氯仿萃取 , 根
据标准品薄层 比较 , 在氯仿萃取液中检查 出
白薇贰 C ;在水层检查出葡萄糖 , 检查 白薇贰
C 的展开剂分别为苯一丙酮 (5 , 3) 和氯仿一 甲
醇 (9 : 1 ) ;检查葡萄糖的展开剂分别为正 一丁
醇一乙醇一水(4 : 1 : 2) 和正丁醇一醋酸一水(4 :
《中草药 》1 9 9 7 年第 2 8 卷第 7 期
1 , 5
, 上层液 ) 。
致谢 : 山东省 药材技工学校的王 勇讲 师
帮助采集和 鉴定 药材 , 云南昆明植物所的周
俊 教授提供 2 , 6 一二去氧糖的标准品 , 无锡轻
工业 学院的全文海教授提供蜗牛酶 。
参 考 文 献
飞 吴振洁 , 等 . 中国药科大学学报 , 1 9 90 , 21 (6) : 3 39
艺 丁林生 , 等 . 中国药科大学学报 , 1 9 92 , 2 3 (1 ) : 47
3 张壮鑫 , 等 . 化学学报 , 1 9 8 3 , 4 1 (1 1 ) : 10 58
4 Zh a n g Z X
, e t al
.
C he m Ph a r m B u ll
,
] 98 5
, 3 3 (4 )
:
1 15 1
(1 9 9 6
一
0 3
一
0 5 收稿 )
·
4 3 9
-