全 文 ：· 药理实验与临床观察 ·
花椒毒酚抗实验性心律失常作用的研究△
赣南医学院药理教研室 (赣州 3 4 1。。0)
南京药物研究所
连 其深 . 张志祖 上官珠 周 俐 皮荣标
向仁德 韩 英 张新勇
摘 要 花椒毒酚 (xa nt hot o x ol , X T )是从蛇床子乙醇提取物中分离出的一种香豆素 。 X T 对氯仿
诱发的小鼠室硕 、氯化钙诱发的大鼠室蓝均有明显的预防作用 , 对乌头碱诱发的大鼠心律失常有
明显的治疗效果 , 且能明显提高兔心室电致欲闽 。 此外 , X T 还能降低蟾蛛离体坐骨神经干的动作
电位振幅 。 表明 x T 有抗心律失常的作用 。 x T 的小鼠 iv L Ds 。为 47 . om g / k g 。
关锐词 花椒毒酚 药效学 抗心律失常
蛇床子为伞形科蛇床属植物蛇床 c n’dl’ -
u m nz ,
n ‘e万 (L . )C u s s o n 的果实 , l店床上 以
外用为主 , 治疗阴痒带下 、阴道滴虫及皮肤湿
疹等病症 〔, “。 蛇床子的有效成分主要为蛇床
子素 (o s th o l) 、 花椒毒酚 (x a n tho t o x o l , X T )
等香豆素类〔2 ·3 , 。 近年药理研究发现 , 蛇床子
总香豆素有平喘 、祛痰 、抗过敏作用 “ ·“〕, 防止
糖皮质激素引起的骨质疏松 〔‘〕 , 我们发现还
有镇痛 、耐缺氧和抗心律失常作用 ( , ·“, 。 有关
蛇床子素的抗心律失常作用及其机制 已有较
多报道 , 但对 X T 的药理作用尚未见报道 。我
们从蛇床子的乙醉提取物中分离出一种米黄
色针状结晶 , 经理化测试 、元素分析和紫外光
谱确定 为 X T 〔幻 , 并进行了抗实验性心律失
常作用的研究 。
1 材料
1
.
1 药品与试剂 : X T 由南京药物研究所植
化室提供 , 实验前用 N 一二甲基甲酞胺溶解 ,
吐温 一80 助溶后用生理盐水稀释 至所需浓度
供用 。 溶剂对照液含 N 一二甲基甲酞胺 : 吐温 -
8 0
: 生理盐水 (l : 1 : s ) 。 维拉帕米注射液 ,
上海第十制药厂 ;苯妥英钠粉针剂 . 上海新亚
制药厂 ;乌头碱 , 瑞士分装进 口 品 ;氯化钙 , 上
海泅联化工厂 ;氯仿 , _ L海试剂一厂 。
1
.
2 动物 : 昆明种小鼠和 S D 大鼠均购 自江
西省医学实验动物中心 ; 白色家兔和蟾蛤均
由本院动物室提供 。
1
.
3 仪器 : X D H 一3 型心电图机 , Y S D 一 4 型生
理药理实验多用仪 , S B R 一 1 型双线示波器 , 江
湾 1 型微型人工呼吸机 。
2 方法与结果
2
.
1 X T 对氯仿诱发小鼠室颤的影响 : 将浸
有 1 0 m l氯仿的药棉置于表面皿中 , 用 6 0 m l
烧杯倒置复盖之 , 以后每换一小 鼠加入氯仿
。. sm l。 小鼠 60 只 ,体重 25 士 2g , 雌雄兼用 ,
随机分为 3 组 , 每组 2 0 只 。 分别 ip X T 1 5m g /
k g
、 维拉帕米 (V e r ) sm g / k g 和溶剂对照液
l o o l/ k g
,
1 5 m in 后将小鼠移入烧杯中吸入氯
仿直至呼吸停止 , 立即取出剖胸并肉眼观察
是否发生心室纤颤 。 结果见表 1 。
农 1 X T 对氮仿诱发小吸宜颐的保护作用
组别 剂量
(m g / k g
小鼠数
(只 ) 室颐数
室颇发生率
(% )
溶剂对照 0 20 1 6 8 0
花椒毒酚 1 5 20 3 1 5 二
维拉帕米 5 20 2 10 , -
与溶剂对照组 比较 . p < 0 . 05 二 p < 。. 01 ‘下同 )
2. 2 X T 对氯化钙诱发大鼠室颤的影响 : 大
鼠 42 只 , 体重 151 士 27 9 . 雌雄兼用 , 随机分
, A d d r e s s : I
J
ia n Q ish e n
,
De p
a r tm e n t o f Ph a r m a e o lo g y
,
G a n n a n M
e d ie a l C o lle g e
.
G a n z ho u
△卫生部拨欲资助项目
·
3 4 7
·
为 4 组 。 币乌拉坦 1 . 2幻k g 麻醉后 , 记录 l
导联 E C G , 分别舌静脉注射 X T 3 、 sm g / k g ,
V e r 3 m g / kg
, 溶剂对照液 Zm l/ k g , z m in 后快
速 iv (1 0 5 )氯化钙 1 4 o m g / k g , 记录发生心室
纤颤的大 鼠数 。 结果见表 2 。
衰 2 x T 对抓化钙诱发大限空倾的保护作用
组别 剂量
(m 忍/ 吨
大鼠数
(只)
室颇数 室颐发生率
(只 ) (% )
溶剂对照
花椒毒阶 ;:
.
0 0 二
维拉帕米 3
1 2
1 0
l 0
l 0
2
.
3 X T 对乌头碱诱发大鼠心律失常的影
响 : 大鼠 37 只 , 体重 1 72 士 1 99 , 雌雄兼用 , 随
机分为 4 组 。 ip 乌拉坦 1 . 2 9 / kg 麻醉 , 舌静
脉注射乌头碱 2 0拌g / kg (Zm l/ kg , 5 0 5 ) , 记录
I 导联 E CG 以确定心律失常的出现时间 。待
心律失常持续 sm in 后 , 分别 iv x T 3 、 sm g /
kg
, 苯妥英钠 2 0 m g / k g , 溶剂对照液 Zm l/ k g ,
观察是否恢复窦性节律并记录其持续时 间 。
结果见表 3 。
农 3 X T 对乌头玻诱发大民心律失常的
治疗作用 (万士 s )
尖部 , 负极夹于左心室前壁 (两极间隔 Ic m ) ,
与 Y s D 一 4 型生理药理实验多用仪的刺激输
出连接 , 刺激参数为 0 . 3 5 m s , 3 2H z , 每 3 m in
刺激一次 , 每次 1 0 5 逐次增加 电压强度测定
心室致颤 闺值(S B R 一 1 型双线示波器的上线
校正波宽和电压 , 下线同步显示 l 导联 E C G
以确定心室纤颤 ) , 隔 10 m in 后重复测定一
次 , 以两次室颤阂的平均电压作为各兔用药
前的对照值 。 z o m in 后分别 iv X T 3 m g / kg ,
V e r Zm g / k g
, 溶剂对照液 lm l/ kg , 3 m in 后重
复测定室颤阂 , 比较各兔给药前后室颤阂的
变化 。 结果见表 4 。
农 4 x T 对免心宜电致 . 阅的形响‘士 s )
组别 剂量 动物数 致颐阅值 (v) 致颤闷值提高数(v)
(m g / k g )( 只 ) 给药前 给药后 给药后一给药前
溶剂
对照 0 7 1 3
.
2士 4 . 6 16 . 0 士 5 . 3 2 . 8士 0 . 9
花椒
毒酚 3 7 1 5
.
0 士 4 . 3 2 1 . 9 士 6 . 7 6 . 9 士 2 . 6 二
维拉
帕米 1 5
.
2 士 4 . 3 2 7 . 9 士 5 . 7 12 . 8 十 2 .
组别 剂量 大鼠数 心律失常 恢复窦律 窦津维持
(m g / k g ) (只 ) 出现时间(s ) 大鼠数 时间(s )
溶剂对照
花椒毒酚
5 1 0
笨妥英钠 2 0 10
7 1士 5
7 2士 8
7 3士 1 2
8 4士 1 6
0 0
2 7 8士 2 5 二
9
, .
8 9士 2 6 “
10
卜 .
6 4 7 士 4 1 7 二
2
.
4 X T 对兔心室颤阑的影响 : 白色家兔 21
只 , 体重 1 . 6 士 。. Zk g , 雌雄兼用 , 随机分为 3
组 . iv 戊巴比妥纳 3 o m g / kg 麻醉后 , 开胸 . 气
管插管连接人工呼吸机 。 将钢制正极夹住心
2
.
5 X T 对蟾蛛离体坐骨神经动作 电位 的
影响 :制备蟾蛛离体坐骨神经标本 , 于任氏液
中稳定 0 . sh , 以 0 . 2 5 m s 、 ZH : 、 2 倍 阂电压强
度的方波刺激坐骨神经近心端 , 远心端通过
引导电极与双线示波器连接 , 以便观察动作
电位 。 在位于刺激电极与引导电极之间的神
经干上 , 分别放置浸湿试药的小棉条 , 观察用
药前后动作电位的振幅 。 30 例标本 , 每组 10
例 , 分别给予 0 . 1 % X T 液 、 0 . 1 环V e r 液和溶
剂 对 照 液 . 以给 药前 的 动 作 电位 振 幅 为
10 %
. 分别计算给药后不同时间的相应百分
率 。 结果见表 5 。
衰 5 X T 对. 蜂坐骨神经动作电位振幅的形晌‘士 s )
组别 坐骨神经标本数
对照
(% )
用药后 (% )
乙 5 1 0 1 5
溶荆对照
花椒毒酚
维拉帕米
1 0 10 0
1 0 1 0 0
1 0 ] 0 0
1 0 0士 1
9 4 士 7 ,
9 6士 3 书 .
10 0 士 l
8 9 士 7 二
9(一土 4 . ‘
9 9士 2
7 8 士 9 二
8 2士 5 , .
9 8士 3
7 0士 1 0 二
7 6士 8 . ’
2 0 (m 云n )
96 士 4
6 4士 1 1二
70 士 8 二
2
.
6 急性毒性实验 : 小鼠体重 18 一 2 2 9 , 雌 雄兼用 。 相邻剂量 比为 0 . 75 , 尾静脉注射容
.
34 8
·
量 l o m l/ k g , 采 用 序 贯 法 计 算 出 X T 的
iv LD
s。为 4 7 . o m g / k g 。
3 讨论
X T 对氯仿诱发的小鼠室颤 、氯 化钙诱
发的大鼠室颤均有明显的预防作用 , 对乌头
碱诱发的大鼠心律失常有明显的治疗效果 ,
且能 明显提高兔心室致 颤 闭 , 这 些均表明
X T 有抗心律失常的作用 。 我们曾报道蛇床
子水提取物和蛇床子总香豆素均有抗心律失
常作用‘8 · , 〕 , 而 X T 是从蛇床子中分离 出的一
种香豆素 , 因此 , X T 是蛇床子发挥抗心律失
常作用的活性成分之一 。
电生理研究证明 , 乌头碱可使快钠通道
开放 , 加速 N 岁 内流 , 促使细胞膜去极化而
致多源性异位节律 〔’“J , X T 可有效对抗之 , 唯
作用较苯妥英钠为弱 , 这提示 X T 对心肌细
胞膜的 N a+ 内流有一定的阻断作用 。 蟾蛛离
体坐骨神经动作 电位的实验结果也证实 X T
对钠通道有一定的阻断作用 。
已知苯妥英钠等 IB 类钠通道阻断剂对
氯仿诱发的小鼠室颤无效七‘的 , 而 X T 有明显
的预防效果 , 故推测 X T 不属于 IB 类钠通道
阻断剂 。 然而 , 钙通道阻断剂可有效对抗氯
仿 、氯化钙诱发的心律失常 , 这与本实验结果
相一致 。此外 , 研究资料表明对抗乌头碱诱发
的心律失常 , 不仅 对 N a 斗 电流要有抑制作
用 , 对 C a Z ‘电流也应有抑制作用〔川 。 本实验
结果表明 . 钙通道阻断剂维拉帕米和 X T 对
蟾蛛离体坐骨神经动作电位振幅的抑制程度
大致相等 , 都能明显提高兔心室电致颤阑 , 这
些均提示 X T 对钙通道有阻 断作用 。 然而
X T 确 切的抗心律失常作用机制 , 尚有待于
进一步研究 。
参 考 文 献
1 《全国 中草药汇编 》编写组 . 全国 中草药汇编 . 上册 . 北
京 : 人民卫生 出版社 , 1 97 5 . 78 1
2 向仁德 , 等 . 中草药 , 1 9 8 4 , 1 5 (9 ) : 14
3 向仁德 , 等. 中草药 , 1 9 8 6 , 1 7 (2 ) : 6
4 陈志春 , 等 . 中药通报 , 1 95 6 , 1 1 (2 ) : 5 0
s 陈志春 , 等 . 中国中药杂志 , 1 9 90 , 15 (5 ) : 4 8
6 谢 华 , 等 . 中国药理学报 , 19 9 4 , 15 (4 ) : 3 7 1
7 上官珠 , 等 . 中国药理通讯 , x9 9 4 , l一(3 ) : 2 5
8 张志祖 , 等 . 中国中药杂志 , 1 9 95 . 2 0( 2) : 1 14
9 连其深 , 等 . 中国中药杂志 , 1 9 9 2 , 1 7 (5 ) : 30 6
10 中 国 药理 学 会编 . 药 理 学进展 . 心血管 药理分册
(1 9 80 )
. 北京 : 人民 I屯生出版社 . 1 9 8 1 . ] 3 6
(1 9 9 5
一
0 5
一
2 1 收稿 )
S tu d ie s o n th e A n ti
一 a r r hyth m ic E ffe c t o f X a n tb o to x o l in E x Pe
r im en ta l A n ima l
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X ia n g R e n d e
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X a n th o t o x o l (X T ) 15 a e o u m a rin iso la t ed fr o m e t ha n o lie e x t r a et o f fr u its o f C n id iu m 肠月o ”n ie r i (L
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It 15 e ffe e tiv e n o r o n ly fo r th e p r e v e n tio n o f v e n t r ie u la r fib rilla tio n o f m ie e in d u e e d b y e h lo r o fo r m o r tha t
o f
·
a t、 in d u e e d b y e a le iu m e h lo rid e
,
b u t a l、0 1、 e ffe e t一v e fo r t he t r e a tm e n t o f a r r hy th m ia in d u e e d b y a e o n itin e
in r a t s
.
It e a n r a is e th e th r e s ho ld o f v e n t r ie u la r fih r illa tio n in d u e e d b y e le e t r ie a l s tim u la t io n in r a b bits
.
Fu r
-
th e r m o r e
,
X T ea n in hib it t he a e tio n p o t e n tia l a rn p lit u d e o f is o la te d se ia t ie n e r v e s in t o a d、
.
T h e se r e s u lt s in di
-
e a te d t ha t X T 卯s s e 、 s e s a n t ‘a r rh yt hm ie e ffe e t , . T h e iv LD 。。 o f X T in m ie e i、 4 7 . om g / k g .
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《中草药 》] 9 9 6 年第 2 7 卷第名丽 · 3 4 9 ·