全 文 ：生殖与避孕 ( 198 9) 9 卷 I 期 9、 1 页
无护即 duC r自n & C 。萝份 c eP t i` n ( 29 8 9 ) 奴 1 ) ;夕畴 z t
中国瑞香科植物中抗生育活性二菇的研究
王成瑞 周炳南 顾芝萍
(中国科学院土海药物研究所 )
瑞香科植物欧亚瑞香 ( D op 八n e o e z e r e u 。
L
.
)治疗肿瘤之功效在欧洲大陆民间广为传播。
19 7 0年 , H . S eh i ld k n e e t 「’ ~ 3 〕 及 G . H . S t o u t
等 “ 一 , ’首先从该植物中分得恬性成分欧亚瑞 香
素 (m e Z咖 I n )及瑞香毒素 ( d aP h en t o x i n ) ,用 x -
衍射法证明它们是一新型的二菇原 酸 醋化 合
物 。 19 7 6年 , 美国 5 . M . K u p e h a n 报道从 G n l’-
成2 uI r lfO 尹ila G i l g , 和 G . g la , e u s F er s . 植物中
分得 g n id i o i n , g n i d i t r i n 等二菇原酸醋具有显
著的抗 白.血病效果 ` 7 ~ 1 1〕 。 近年来 , 国际上关于
该类化合物的抗肿瘤研究陆续有 报 道 ` ’ 1 ~ 王 , , 。
我国明代著名生药学家李时珍 ( 16 9 6) 在其巨著
“ 本草纲 目” 「即 ’中记载 , 中国特有瑞香科植物芫
花 ( D a p h ne g e n k w a S i e b e t Z u e e . ) , 其根具
有 “ 催生去胎” 作用 , 并有详细用法介绍 : “芫花
根剥皮 , 以绵裹 , 点跷香 , 套入阴穴三寸’ , 即下 ” 。
我国民间使用芫花根及其 乙醇粗提物对中期妊
娠引产具有丰富的实际经验 , 在长江流域诸省
广为应用 。但是由于芜花根的化学成分复杂 , 质
量无法控制 , 给药方式原始 , 易引起感染 。 作
者先后从芫花根脂溶性部位中分得引产有效成
分酷甲 、 酷 乙 、 醋丙 、 酷丁 r Z , 一24J , 并确定 了
它们的化学结构 , 均为 新 的 二 菇 。 酚甲、 醋
乙对孕猴中期引产有效 剂 量 分 别 为 10 0灿 g /
只和 5 0灿 g /只 。 对小鼠半数致死剂量 分 别 为
1
.
7m g/ k g和 l . 3 m g / k g 〔 2 5 ]。 在大量临床前 药
理实验基础上 , 经药检部门审批 ,先后于 19 75 年
和 19 8 0年推荐临床试用奋酷甲注射液经全国六
省 16 家市级医院临床应州 10 58 例 , 有效剂量 70
~ 80 户g /人 , 羊膜腔给药 , 成功率达 97 %以 上
f幼~ 26 , 。 醋 乙注射液经全国 8 家市级医院 应 用
6 0 0余例 , 有效剂量 6 0 ~ 7 0肠 g /人 , 成功 率 达
9 8 %以上 ` ’ 7 , 。 醋甲复方在中国福利会上海国际
和平妇幼保健院抗早孕临床应用 6 0 ? 例 , 成功
率达 9 2 % 。
为寻找比上述菊物更好的抗 生 育 二 掂 ,
多年来作者对中国瑞香科植物中生 物 活 性 二
菇作了较深入研究 , 相继从六种同科 植 物 芫
花 、 黄瑞香 ( D即 h n e o i r a ild i N i t o e h e ) ` , “ , , 唐
古特瑞香 ( D即“ : e t a n g u r i` , a M a ,x i m ) , , , , , 河
溯 莞 花 ( 牙从 s t r o e , 公 〔、 h a n 7a c故矽力n e M e i , n )
〔“ o , , 浙雁皮 ( 环伙 s zr o o ia 尸i lo s a C h e n g ) , 自瑞
香 ( D即 h n己 aP yr 胭 c二 Wel ) 中 , 分离和确定 2 3
种生物活性二菇 , 其中 16 种为新化合物 (见表
l )
。 现就它们的抗生育活性作初步讨论 。
二菇原酸醋的抗生育活性 : 芫花醋甲对孕
猴的中期妊娠引产羊膜腔注射的最低有效剂量
为 10 0种 g /只 , 给药后 2 . 5天胎猴娩出 , 如加大
剂量则可缩短产程 。 该化合物对小白鼠腹腔注
射时的 L D S。 为 1 . 7m g /死 。 给孕猴静脉注射每
天 1 次 , 当累积 注射量达 40 0 ` 7 0 0灿 g时 , 可致
死 (图 ) 。 氮标记试验证明 , 给孕兔羊膜腔注射
加补 g . H 一芫花酚甲 , 解剖后发现母体吸收量甚
微 , 但羊水 、 胎盘和胎儿肝脏内含量甚禽 , “ ` , 。
临床上 中期妊娠孕妇羊膜腔内注射芫花醋甲的
剂量为60 ~ 80 孙 g , 平均弓l产时间为 7 2刁寸时 , 排
出之胎儿为死胎 , 胎盘多数在 10 分钟构排出 ,
个别孕妇胎盘滞留需刮宫 。 主要副作用场寒颤
发烧 , 体温超过 38 ℃者可达 1 2% ; 个别孕妇还
出现过皮疹和宫颈撕裂 ’ “ 召〕 。
芫花酚 乙的 中期妊娠引产作用 略 强 于 醋
甲 , 对孕猴 中期引产 的最低有效剂留为 50 环 g /
只 , 引产时间为 0 . 9 天 。 小白鼠腹 腔 注 射 的
L D
。。 为 1 . 3功 g / k g 。 孕兔羊膜腔注射氖标记芫
“ b 乡. 矛吞、, ,
衰 1 几种劝. 科位物中的劝 . 烧二枯化合物
化合物 中 文 名 英 文 名 R : R , R : 植物来源
- - - - - - ~ - - ~ ~ ~ ~ ~ . . 尸 - -气 ~ , ~ - - - - - - - - -
1 芫花醋甲 Y yU曲知叱 in e C . H o C O O C H 。 ( C H : )一( C H~ t C H ) , 一 H A
2 芫花酣乙 . , Y扣an h u a d in e C H s C 0 0 C H 一(C H , )一( C H ~ t C H ) : 一 H A
3 莞花醋丙 Y扣an h u a if n 亡 C H : C O O C o H oC e H。 = H A
.4 芫花醋丁 Y yu a n h u at ine · C . H o C 0 0 .C H 。 - . H A
5 1 2一苯甲阮氧基 一瑞香毒素 1 2一 be n oz t y ld a P h n e t o t in C . H s C O O C . H 。一 H A
6
、 唐古特瑞香甲素 T an g , lt ica i ne C H : ( C H : ) : ( C H~ C H ) sC O O C 一H一 O H a (C H : ) i一C O B
7
· 唐古特瑞香乙素 T卿 g ut i e ad ine C H : (C H , ): (C H ~ C H ) s C O O C 一H一 5 , 2-0 汉 e t o n i d e B
8 唐古特瑞香丙素 T an g ut ic a if n e C . H oC H ~ C H C O O C . H 。一 5 , 20一 ac et on id e B
9 唐古特瑞香丁素 T an 四 t ie a g i en e . H oe H~ C H e o o C 一H。一 e H s (C H * ) : 一e O B
1.0 唐古特瑞香戊素 T an g ut ic ab i en H q H一 H B
1 1* 唐古特瑞香己素 T an gU t i c ak i en H C . H一 H B
12 G n id it
r in CH s ( C H
,
)
:
(C H~ C H )
a
C O O .C H
。一 H B
,
E
、
13 G苗d ic in .G H o C H ~ C H C O O .C H 。一 H B , E
14 唐古特瑞香庚素 T an g ut ie a l i ne H .C H o C H : ( C H : ) i . C O B
1 5 唐古特瑞香辛素 T a n gU t ica m i ne H C石H 。一 C H , (C H , ) i一C H钾( : H C O B
1 6
· ’ .土沉香毒素 EXC OeC a r i at ox i n H C H。 (C H , ) . ( C H~ C H )。 H B
2 7 瑞香毒素 D a Ph n et o x in H C e l l一 H B , C , E
18 1
,
2一双氢黄瑞香丙素 1 , 2一d ih y d r以 la P h n e 一 H C . H 。一 C H s ( C H . ) i一C O B
G i r a ! d if in e
1 9 黄瑞香丙素 D a P h n e g i r a ld if ine H C . H亡 C H : ( C l l , ) i 一C O C加 黄瑞香甲素 aD p h n e g i r al d 欢i cn e H s ( e H一 ): 。e o o : c . H。一 H c
2 1 黄瑞香乙素 D a P hn e g i ar ld in e C H a ( C H t ) sc H ~ C H C 0 0 C ,H。一 H C
2 2 1念一经基瑞香毒素 1 2一 h y d or t ly d叩 h en ot i n o H e . H。 H e幻 何溯芫花素 S im P lxe i n . H C H: ( C H: ), C H : 一 H D
注 : ( 1 ) A : 芜花 (D a p h n e g e n kw a S ie b · e t Z u c c ) ; B : 唐古特瑞香 (D a p h n e at n g u t i e a M ax im ) ;
C
、
: 黄瑞香 (D a Ph en g i r a ld i i N ist hc e ) ; D : 何溯芜花 (w iks t r o e m ia c h a m ed a p h n e M e is n ) ;
· ’ · 公 白瑞香 (加 p iln e p扣下 r a c ea w 亡1.1)
( 2 )*4
,
.
1 .1 系盆, 2一双氢二菇 : 1.0 系巧 , 16 一双氢二菇 ;
花醋劫林g后 , 孕兔血中无放射活性检出 , 脑 、 注射 L D 。。 、 孕猴 中期妊娠引产有效剂 量 以 及
心 、 肝 、 脾 、 肾、 肾上腺 、 肠 、 卵巢和子宫中 L D oo/ L E D 比值作了比较 (表 2 ) 。 发现 C犷 O H
也无薄射活性检出 , 说明芫花醋 乙羊膜腔给药 和仇 。一O H是二菇原酸醋的抗生育活性基团 , 当
几乎不被母体所吸收 。 如给孕猴每天静脉注射 二个经基与丙酮生成丙酮缩合物时 , 对孕猴的
肠补 g 命乙 , _连续 7 天 , 无明显中毒表现 。 致畸 中期引产作用明显减弱 , 如唐古特瑞香 乙素对
_ 一 。 介 · _ 少 _ . _ _ _ 二 _ 、 _ 、 _ . _ _ ` _ ` _ 二 _ 、 _ _ “ ` _ . _ _ . _ 二试雏征听 ,大佩于孕期 7 至 15 天静脉注射酮 乙 , 孕猴的中期引产有效刑量达 20 m g/ 只 , 但毒性每夫肠此 /、 胎仔传熏、 身长 、 内脏 、 骨髓 也显著降低 。 小鼠腹腔注射剂量 达 48 6m g / k g ·
和性别发育均无异常。 临床芫花醋乙引产的有 无任何不良反应 。 如果C r O H存在 ,而 仇 。一O H
效剂量柳”侧 .70 ”叮人 , 平均引产时间为 “ 天 , 被饱和长链脂肪酸醋化 , 可使化合物的毒性减
主要剐作用年旧期甲相似 , 寒颤发烧 , 个别初孕 小 , 而抗生育效果变化不大 。 如唐古特瑞香甲
妇可发生官题撕裂 。 、 素给小鼠腹腔 注射 7” g / k g 时 , 不会引起动物
作者对芫花醋甲 、 醋 乙 、 唐古特瑞香甲素、 死亡 , 也无明显毒性表现 , 但该化合物对孕猴
己素等 9 种同类抗生育有效成分的小白鼠腹腔 的中期妊娠引产剂量 为3 0 0户 g /只 。
裹 2 几种瑞 , 姚二枯的抗生育活性及 L D“
化 合 物 J/’ 鼠 L n 。。
( m g /掩 )
对孕猴中期引产羊膜腔给药剂里
芫花醋甲
芫花醋乙
唐古特瑞香甲素
唐古特瑞香己素
gn id i t
r i n
瑞香毒素
河溯芫花素
1
。
7
1
.
3
7 (无死亡 )
1
.
5
0
`
1 5
(川 g /只 )
10 0、 2 0
L D ` o
L E D
8
.
5
2 5
) 3 5
1 5
0
.
5
3
.
6
50301
唐古特瑞香乙素
芫花酉旨丁
4 8 6 (无死亡 )
2
.
5
20 X 1 0a
5 O
> 2 2
5 0
通过酷甲 、 醋乙对小鼠 、 兔子 、 狗 、 猴以
及临床抗生育试验 , 各类实验动物和临床引产
胎儿的病例切片剖析 , 初步确定该类化合物的
抗生育机理是由于损伤蜕膜细胞引起内源性前
列腺素大量释放而导致流产哪 ’ 3 . ’ 。 其 理 由 :
( 1 )前列腺素合成抑制剂消炎痛能明显延长芫
花酷甲诱发孕猴流产的时间或抑制流产。 ( 2 )
临床上芜花酷甲或醋乙羊膜腔内给药时胎盘蜕
膜细胞严重损伤 , 而绒毛合体滋养层细胞的损
伤轻微 。 ( 3 ) 中期妊娠孕猴静脉注射芫茹瞬甲
时 , 合体滋养叶细胞的变质性病变较羊膜外与
羊膜内给药者严重 , 但蜕膜无明显坏死 , 因而
不发生流产 。 ( 4 )羊膜腔内注射芫花醋甲后羊
水中前列腺素含量在规则性宫雏出现前已逐渐
升高 , 至分娩时高达 6 0 0 余倍 。 卜
目前芫花酷甲临床用于 中期妊娠引产和酪
甲复方用于抗早孕效果虽好 , 但中期引产需要
羊膜腔或宫腔给药 , 抗早孕为宫腔给药 。 如能
通过抗生育效果和化学结构的关系研究 , 通过
结构改造和继续寻找同类新的有效成分 , 改变
给药途径 , 这将是芫花酪甲类二菇抗生育作用
研究的重要课题 。 通过上述研究 , 为寻找该方面
新药提供一定依据 ,但有待今后继续深入研究 。
参 考 文 献
[ 1 ] S
e h i ld kn
e e t H e t a l : 公em Z e i t , 94 : 解7, 1 9 7 0
[ 2 ] s hc il dkn ce t H
e ,
`
a l : c h , 脚 ` , “ : 8斗9 , 19 7 0
[ 3 ] R
o n 扭 n A e t a l : T e tr ha 玩 t t 4 26 1, 19 70
[ 4 ] S t
o u t G H e t a l : J Am C h
e m S o e 蛇 : 10 70 , 19 7 0
[ 5 ] C
o e饮 e r J e t a l : J 5 A fr C h柳 . I n s t . 24 : 2 4 1 , 19 7 1
[ 6 ] S
a k a t a K e t a l : A g r ie Bi o l C l l e m 3 5 : 1084
,
2 1 13
,
19 7 1
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[ 8 ] K
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9 7
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6 72 -
1 9 7 5
[ 9 ] K
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r g C h e m 4 1 : 38 50
,
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.
[ 1 0 ] K
u p e h a n SM
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.
9 8 : 5 7 19
,
19 76
【1 1] K叩 e h a n S M e t a l : S e i e n e e , 1 8 7 : 6 52 , 19 75
〔1 2 ] R o b e r t s H B e t a l : A u s V es J 5 1 : 3 2 5 、 19 75
[ 13) K
o g坛0 5 e t a l : A g ir e B io l C h e m 4 0 : 2 ] 19 , 29 76
[ 141 p
e t t i t G R
e t a l : J N
a t P or d 4 G : 3 7 5
,
1 9 8 3
·
t l s ] P
e t t i t G R e t a l : J N
a t P r o d 46
: 5 6 3
,
19 8 3
f l 6 ] P
e t t i t G R e t al : J N
a t 夕r o d 肠 : 26 3 , 19B 2
〔1 7 ] J o la d SD e t a l : J N a t P rod 拓 : 6 75 , 198 3
[ 18] z
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[29 1 T v l
a r
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口1 王成瑞等 : 中草药 ,
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14 2
, 七娜0
,才.`
3岛本j从盈,且
静脉注射天数
图 芫花醋甲对孕猴的蓄积毒性
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c es i n cfr U li yt er g
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( 1 98 7年5月 1 2日收稿 )
勺í\切息备租粉掀