全 文 ：中国药房 2008年第 19卷第 3期 China Pharm acy 2008 Vol.19 N o.3 · 223·
Δ江苏省科技厅基础研究计划资助课题(BK 2003107)
*硕士研究生。研究方向:中药材活性成分分离。电话:025-
85815457。E-mail:duanzh ifu1981@163.com
#通讯作者:教授 , 博士研究生导师。研究方向:中药品质评价与
中药生物技术。电话:025-85811695。E-mail:chen jw55@sina.com
·综述讲座·
伞形科药用植物中香豆素类成分及其药理作用研究现状 Δ
段志富 *,陈建伟# ,李 祥(南京中医药大学药学院 ,南京市 210046)
中图分类号 R284;R285 文献标识码 A 文章编号 1001-0408(2008)03-0223-04
表 1 刺五加注射液的不良反应分布情况
Tab 1 Distribut ion of ADRs of acanthopanax inject ions
不良反应 例数/ n 比例/ %
药物热 5 10.41
过敏性休克 3 6.25
全身症状 9 18.75
药疹 15 31.25
呼吸道反应 3 6.25
胃肠道反应 7 14.58
其他 7 14.58
3 讨论
刺五加注射液引起的不良反应多出现在用药过程中 , 且初
次用药发生率较高 ,一般是在用药后 30 min内发生 。由上述结
果可见 , 刺五加注射液的不良反应不仅表现各异 , 而且有时还
会引起严重反应 ,希望能引起临床医 、药 、护人员的重视 。具体
注意事项为:(1)用药前详细询问患者药敏史 ,对于过敏体质和
哮喘患者应尽量避免使用;(2)用量要适宜 , 浓度不宜过高 , 滴
注速度不应过快 , 一般为每分钟 40 ～ 50滴;(3)用药 30 min
内 ,对患者多加观察。
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(收稿日期:2007-02-11 修回日期:2007-07-16)
香豆素(Coumarin)是具有苯骈α-吡喃酮母核的一类天
然化合物的总称 , 广泛存在于植物界中 , 以伞形科和芸香科植
物中最为常见 。其往往以游离状态或与糖结合成苷的形式存在
于植物的花、茎 、叶 、果实等部位中 。香豆素有多方面的生理活
性:对植物有双重生理活性 ,低浓度时是一种植物激素 ,高浓度
时能抑制植物生长;对人体具有抗高血压、消炎 、止痛 、抗癌等
多种药理作用 。我国传统药材中的蛇床子、白芷 、前胡 、独活、当
归等的主要药效成分均是香豆素或其衍生物 。本文着重对近年
国 、内外有关伞形科植物中香豆素的化学成分和药理作用的研
究状况作一综述 。
1 香豆素化学成分研究现状
香豆素成分在伞形科植物中分布最广 , 同一种成分可能存
在于不同属的多种植物中 。但丰富的资源尚未得到很好的利
用 ,为此 ,一些学者近年来作了大量的基础性研究 ,也取得了一
定的成就 ,甚至有些药效确切 、安全 、毒副作用小的成分已经被
应用于临床。其中 ,主要分离出的香豆素成分分为呋喃类 、吡喃
类和简单类 , 具体情况详见表 1 ～表 3(“*“表示在该植物中首
次发现或为新的化合物)。
2 药理作用研究现状
2.1 抗癌 、抗肿瘤作用
杨秀伟等 [17 ～ 20 ]发现伞形花内酯 、异虎耳草素 、二氢山芹
醇 、羌活苷和前胡素对人膀胱癌细胞系 E-J细胞株增殖具有
抑制作用 ,且呈浓度-效应关系 ,其中羌活苷 、二氢山芹醇前胡
素和伞形花内酯的效果较佳;花椒毒素 、前胡素等对人表皮癌
细胞系 A 432细胞株增殖具有弱的抑制作用;蛇床素 、欧前胡
素等对人乳腺癌细胞系 BCAP 细胞株增殖具有弱的抑制作用;
异虎耳草素 、前胡素等对人肝癌细胞株 BEL -7402细胞的生
长有一定程度的抑制作用 , 且呈浓度-效应关系;前胡素和二
氢山芹醇对人鼻咽癌细胞株细胞的生长有抑制作用;伞形花内
酯刘寄奴酸酯对人白血病细胞株 HL -60细胞的生长有抑制
作用。张庆林等 [21 ]从蛇床子中分离得到 3种香豆素:欧芹属素
乙 、爱得尔庭、 9-异丁酰氧基-O -乙酰基哥伦比亚苷元 , 体
外实验表明这 3种化合物对耐药的肿瘤细胞 KBV200具有明
显的逆转作用 。蛇床子素对肺鳞癌的抑癌率为 69.5%,对肺腺
癌的抑癌率为 50.0%。蛇床子的水提取液在体内具有较强的
抗肿瘤作用 ,可抑制肿瘤并延长荷瘤动物生存天数[ 22 ] 。补骨脂
素对 3种不同类型白血病细胞株(HL -60 、Raji 、K 562)有杀伤
作用 , 其中高浓度时的杀伤作用非常显著 , 故可作为治疗白血
病替代化疗的有效药物 。Cyclin D 是细胞周期 G 1期和 S期的
调节蛋白 , 在多种癌细胞和恶性淋巴肿瘤细胞中都呈过度表
达 ,临床上对恶性黑色素瘤 、肾癌 、前列腺癌有效的 7-羟基香
豆素则通过降低细胞 Cyclin D1的表达来抑制癌细胞增殖 。
2.2 抗高血压
饶曼人等 [ 23 ]采用两肾一夹方法制作肾血管性高血压左心
· 224· Ch ina Pharmacy 2008 Vo l.19 No.3 中国药房 2008年第 19卷第 3期
表 1 呋喃香豆素
药材名称 拉丁名 含呋喃香豆素成分
白芷[ 1] Angel ica dahur ica 欧前胡素 ,氧化前胡素 ,异欧前胡素 ,珊瑚菜内酯川白芷[ 2 ] A.dahurica var.form os_
ana
欧前胡素 ,异欧前胡素 ,花椒毒酚 , 8-甲氧基-5-羟基补骨脂素* ,珊瑚菜内酯
福参[ 3] A.morii Hayata 欧前胡素* , 异欧前胡素* ,别异欧前胡素* , 紫花前胡内酯* ,珊瑚菜内酯*
小前胡[ 4 ] A.czernaevia Kita form a
dentate Yook
紫花前胡苷
日本当归[ 5] A.dahurica(Fisch.ex H_
of fm)Benth.et Hook.f 日本当归醇A * , 日本当归醇B* , 日本当归醇C* , 日本当归醇D * ,日本当归酮*
川明参[ 6 , 7] Chuanm inshen v iolace_
um Sheh et Shan
川明参苷* , 别欧前胡素* ,珊瑚菜内酯* ,欧前胡素*云南羌活[ 8] P leurospermum riv ulor_
um(Dils) 印度 苷*
天山棱子芹[ 9] P.lind leyanum(Lipsky)
B.Fed tsch 异紫花前胡内酯* ,印度苷
岩前胡[ 1 0] Peucedanum med ium v_
ar.gracile Dunn ex Shan
at Sheh.
异欧前胡素* , 珊瑚菜内酯* ,白当归素* , 水合氧化前胡内酯* ,佛手柑内酯*
白花前胡[ 1 1] P.praerup torum Dunn 欧前胡素* ,佛手柑内酯白云花[ 1 2] Heracleum rapu la F r. 异欧前胡素* ,珊瑚菜内酯* ,蛇床灵*什姆干栓翅芹[ 13] Prangos tschimganica 什姆干酯A * , 什姆干酯* ,什姆干酯C*长春七[ 1 4] L ibanotis buchtorimensis(Fisch)Dc. 异欧前胡素
*
孛木
木孛
表 2 吡喃香豆素类
药材名称 拉丁名 含吡喃香豆素成分
大当归[ 1 5] Angel ica g igas N akai 4″-羟基巴豆酰紫花前胡醇* , 4″-羟基紫花前胡素 , (2″S , 3″S)-环氧当归酰紫花前胡醇 * ,(2″R , 3″R)-环氧当归酰紫花前胡醇*小前胡[ 4 ] A.czernaevia Kita forma d_
entate Yook
川白芷内酯*
白花前胡[ 1 6] Peucedanum praerup torum
Dunn
白花前胡素E
紫花前胡[ 1 6] P.decursiv um(M iq.)M ax-
im
紫花前胡素D * , 紫花前胡素F *
武隆前胡[ 1 6] Peucedanum wu longense 川白芷内酯
表 3 简单香豆素类
药材名称 拉丁名 含简单香豆素成分
白芷[ 1] Angel ica dahur ica 蛇床子素 ,伞形化内酯 ,东莨菪素 , 7-去甲基软木花椒素 ,白芷内酯
什姆干栓翅芹[ 1 3] Prangos tschimganica 蛇床子素 ,伞形化内酯 ,东莨菪素 , 7-去甲基软木花椒素
天山棱子芹[ 9] Pleurospermum lindley_
anum(Lipsky)B.Fedt_
sch
6, 7-羟基香豆素
白云花[ 1 2] Heracleum rapula F r. 蛇床子素武隆前胡[ 1 6] Peucedanum w u longense 伞形化内酯
室肥厚 (LVH)大鼠模型 , 实验证明前胡香豆素组分可改善
LVH大鼠心脏舒张功能 , 提高心肌顺应性;用两肾一夹方法制
作肾型高血压左室肥厚 (RHR)大鼠模型 , 实验证明前胡香豆
素组分可预防及逆转 RHR 左室肥厚 , 减少心肌细胞内钙含
量 ,增加三磷酸腺苷(ATP)酶活性 。同时 ,RHR大鼠模型还证
明前胡丙素能抑制高血压血管肥厚 , 降低胶原含量及血管异常
反应。采用血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)致离体培养大鼠血管平滑肌
细胞(SMCs)肥厚的模型进行实验 ,结果表明 ,前胡丙素(Pra-
C)与 Ang Ⅱ致肥厚 SM Cs共同孵育 ,可防止细胞肥厚 、阻滞平
滑肌细胞内钙升高 , 使Ang Ⅱ致肥厚 SMCs 、NO 含量与正常
细胞相近 , 从而说明 Pra-C降低 Ang Ⅱ致肥厚作用与提高肥
厚 SMCs 、NO 产量有关 ,是其降低血管肥厚的重要机制 。其还
能防止血管肥厚 , 降低血管平滑肌细胞内 Ca2 +以及恢复血管
对电压依赖性及受体操纵性钙通道激动剂的异常反应 。Pra-
C不仅具有钙拮抗剂的作用 , 而且对细胞信号传导亦可产生影
响 ,可改善钙代谢异常 ,从而对高血压心肌 、血管肥厚发挥治疗
作用。采用两肾两夹肾性高血压大鼠模型实验 , 证实前胡丙素
可明显改善两肾两夹肾性高血压大鼠心脏舒张功能 , 改善心
肌顺应性 ,同时也可改善心脏收缩功能 。另外 ,白花前胡乙素
也可显著降低肾性高血压大鼠血压和降低肠系膜动脉对去甲
肾上腺素的反应性 [ 24 ] 。
2.3 抗心肌缺血再灌注损伤(IRI)
IRI 的主要介质是中性粒细胞和氧自由基 , 而白介素-6
(IL -6)在中性粒细胞介导的 IRI 中起着十分重要的调节和修
饰作用 。白花前胡甲素(Pd-Ia)在降压和不影响心率的情况
下 , 可抑制缺血再灌注大鼠血清中 IL -6的表达水平 , 降低凋
亡刺激蛋白(Fas)、凋亡促进蛋白(bax)及凋亡抑制蛋白(bcl-
2)的表达 ,提高 bcl-2/bax 比率 ,从而减少炎性细胞的浸润和
IRI 的刺激程度 。此外 , 通过检测急性缺血再灌注大鼠血清
IL-6水平 , 证明了 Pd-Ia可明显抑制缺血再灌注大鼠血清
中 IL -6的表达并减少中性粒细胞的浸润 ,且作用强度与硝苯
地平相近 [21 ] 。
2.4 对泌尿生殖系统的作用
磷酸二酯酶-5(PDE5)作为治疗勃起功能障碍(ED)药物
的靶点日益引人注目 。尉小慧等 [25 ]用体积分数为 95%的乙醇
和氯仿分别提取蛇床子及白芷中总香豆素类化合物 , 并对这些
化合物进行了 PDE5抑制活性的筛选 。结果表明 , 以上香豆素
类化合物均具有一定的 PDE5抑制活性 , 其中以蛇床子活性最
强 。白芷中的呋喃香豆素也能抑制前列腺素 E2(PGE 2)的产生 ,
其机制可能是白芷中的呋喃香豆素通过抑制环氧合酶-2和
微粒体前列腺素 E 合酶(mPGES)的表达而抑制了 PGE2的产
生[ 26 ] 。也有文献 [27 ]报道 ,补骨脂素可使丙酸睾丸酮所致大鼠前
列腺增生模型大鼠的前列腺体积缩小、前列腺重量减轻 、组织
学增生程度减轻 , 又可能通过抑制前列腺细胞 DNA 的合成使
前列腺体积缩小 , 从而发挥双重治疗作用 , 故有可能成为治疗
前列腺增生的比较理想的药物之一 。
2.5 消炎止痛作用
王梦月等 [28 ]发现 ,白芷总香豆素类成分具有镇痛作用 , 除
能直接对抗由热 、醋酸等物理 、化学刺激引起的疼痛外 ,还能缓
解由平滑肌痉挛引起的疼痛 。也有学者证实 , 白花前胡总香豆
素组分对酵母引起的大鼠发热有显著解热作用 , 对热板所致的
小鼠疼痛和醋酸所致的小鼠扭体反应均有显著抑制作用 , 并能
对抗二甲苯所致的小鼠耳肿胀和蛋清所致的大鼠足肿胀 [29 ]。
2.6 抗氧化 、抗光敏作用
蛇床子 、远志合剂能显著提高 D -半乳糖致衰小鼠红细胞
中超氧化物歧化酶 、脑组织中 Na +-K +-ATP 酶与 NO 、睾丸
线粒体中 C a2 +-A TP 酶的活性 , 提示该合剂对衰老小鼠有抗
氧化作用 [22 ] 。很多学者认为 ,其结构中所含的酚羟基是其具有
中国药房 2008年第 19卷第 3期 China Pharm acy 2008 Vol.19 N o.3 · 225·
抗氧化活性的关键所在 。白芷中的光敏活性成分以花椒毒素最
强 ,香柑内酯次之 ,异欧前胡素乙较弱 ,临床采用白芷素口服加
长波紫外线照射治疗银屑病和白癜风 ,效果良好 [30 ]。大多数香
豆素对各种波长的光都有强的吸收作用 ,可作为光敏剂引起皮
肤光敏感作用 。临床上 , 补骨脂素与长波紫外线联用可治疗牛
皮癣 、白癜风 、覃样霉菌等皮肤病 。实验表明 ,其重要活性结构
为线性的未还原的呋喃香豆素环系统 , 其中以欧芹素乙的活性
较强 ,花椒毒酚 、异欧芹素乙 、珊瑚菜内酯次之 。
2.7 抗骨质疏松作用
动物实验显示 , 蛇床子素通过增加成骨细胞数量 、促进细
胞胶原蛋白及碱性磷酸酶(ALP)的合成而促进成骨作用;蛇床
子总香豆素对新生大鼠成骨细胞的增殖 、A LP 的活性 、骨胶原
的合成具有显著的促进作用 , 也能够增加去卵巢大鼠子宫重
量 、血清雌二醇浓度 , 降低血清磷含量 ,增加血清骨钙素 、降钙
素浓度和股骨干骺端的骨密度 , 防止骨质丢失 , 具有抗骨质疏
松的作用 。此外 , 它还可降低维甲酸所致实验性骨质疏松大鼠
的血清碱性磷酸酶活性 , 升高骨生物力学参数 , 对维甲酸所致
大鼠骨质疏松具有防治作用 [21 ]。
2.8 对中枢神经系统的作用
刘忠和等 [31 ]通过观察杭白芷香豆素(CAD)对戊巴比妥钠
和巴比妥钠催眠作用的影响 , 初步认为 CAD 具有一定中枢兴
奋作用 ,但同时可能具有肝药酶抑制作用。蛇床子素有促进小
鼠记忆的作用 , 对三氯化铝(AlCl3)致急性衰老模型小鼠记忆
障碍有保护作用 , 还可以改善东莨菪碱引起的雌性小鼠或切除
卵巢小鼠的空间感知障碍 。有人以具有保护神经活性为导向 ,
从大当归的根中分得 4个新的二氢吡喃香豆素 , 皆为紫花前胡
醇衍生物 ,并研究了它们的神经保护活性 [15 ] 。
2.9 抗人类免疫缺陷病毒(HIV)、抗菌作用
有人从伞形科植物什姆干栓翅芹地上部分的甲醇提取物
中分离得到 33个香豆素化合物 , 并通过改良M osher′s方法对
所得到的化合物进行筛选 , 发现其中有些化合物具有明显的抗
HIV 活性;从麝香阿魏根的甲醇提取物中分离得到 27个香豆
素类化合物 , 其中有些具有抗 H IV 作用及微弱的细胞因子抑
制作用 [13 ] 。蛇床子水提取物对金葡菌 、耐药金葡菌 、绿脓杆菌
及变形杆菌有抑制作用 。复方蛇床子水剂不仅能抑制 、杀伤金
葡菌 ,还能明显减弱其残余株的致病力 。此外 ,蛇床子甲醇提取
物对须发癣菌有较强的抑制作用 [22 ]。
3 结语
综上所述 , 香豆素具有多种药理作用 , 而且有的香豆素同
时具有多种药理活性 。例如 ,补骨脂素类同时具有抗菌 、抗癌等
作用 。随着越来越多的香豆素类成分被应用于临床 , 该类成分
已经受到了更多学者的注意 。总之 , 香豆素具有的多种药理活
性和广泛分布于自然界的多种植物中的特点 , 必将使其成为一
个值得深入挖掘的药物宝库 。
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feng19815@163.com
包合技术在中药药剂学中的应用
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(收稿日期:2007-05-10 修回日期:2007-07-30)
现代药剂学已进入了药物传递系统 (Drug delivery sys-
tem ,DDS)的时代 ,利用新材料 、新技术开发中药新剂型已成为
当前中药制剂研究中的一项重要课题 。包合技术是指一种分子
被包藏在另一种分子的空穴结构内形成包合物的技术 。药物作
为客分子经包合后 ,溶解度增大 ,稳定性提高 ,液体药物可微粉
化 ,可防止挥发性成分的挥发 ,掩盖药物的不良气味或味道 ,调
节释放速率 , 提高药物的生物利用度 , 降低药物的刺激性与毒
副作用 。正是由于这些优点 , 包合技术越来越受到药剂工作者
的青睐 。常用的包合材料有环糊精(Cyclodex trin ,CD)、胆酸 、
淀粉 、纤维素 、蛋白质 、核酸等 。目前 ,在制剂中最常用的是 CD
及其衍生物。CD 有多种同系物 ,常见的 CD 是由 6 ～ 8个葡萄
糖分子通过 1 ,4-苷键连接而成的环状化合物 ,分别称之为α-
CD 、β -CD 和γ-CD 。经 X -射线衍射和核磁共振研究表明 ,
CD 的立体结构是一个环状中空的圆筒形 , 分子内部以氧原子
为主 ,具有疏水性 , 分子外部以羟基为主 , 具有亲水性 [1 ] 。3种
CD的空洞内径及物理性质有很大差别 ,以 β -CD 空洞大小适
中 ,水中溶解度(18.5 g · L -1)最小 ,最易从水中析出结晶 , 随
着水中温度升高溶解度增大 。这些性质为 β-CD 包合物的制
备提供了有利条件 。CD 对酸较不稳定 , 但比淀粉和非环状小
分子糖类耐酸 ,对碱 、热和机械作用都相当稳定 ,是一种良好的
天然合成包合材料 [2 ] 。近年来 ,CD 包合技术已经广泛地应用于
中药领域 。为此 , 本文着重就 CD 及其分子包合技术在中药研
究中的应用作一概述 。
1 包合物在中药制剂中的作用
1.1 提高药物稳定性
包合物主 、客分子以范德华力及氢键缔合后 , 药物嵌入其
疏水性的空穴内 , 由于药物的反应活性部位被包藏在 CD 之
中 ,相对减少了与外界环境(光 、热 、湿度等)的接触机会 ,从而
使药物保持稳定 。将大蒜油用 β-CD 包合后 , 试验表明 ,包合
物的抗光解性 、热稳定性及湿稳定性较混合物有显著提高 , 同
时使大蒜油挥发性显著降低 , 掩盖了它的臭味 , 减少了其对胃
肠道的刺激性 [3 ] 。在缬草油 β-CD 包合物的工艺及稳定性研究
中 ,应用 X-射线衍射仪对包合物作稳定性考察 ,结果表明 ,缬
草油用 β -CD包合后 , 可大大提高药物主要成分的稳定性 , 样
品均未发生变色等性状改变 [4 ] 。
1.2 增加药物的溶解度与溶出度
增加药物溶解度有利于药物制剂的制备 , 提高制剂的生物
利用度 ,减少服药剂量 ,改善药物在体内的吸收 。咳嗽糖浆是由
甘草流浸膏 、樟脑 、八角茴香油 、氯化铵 、单糖浆及苯甲酸等成
分组成 ,在临床上用于镇咳 ,疗效好 ,是治疗咳嗽疾病的良药 。
但是 , 在长期的生产及临床使用过程中发现 , 咳嗽糖浆有刺喉
的异味及较多铁沉淀物产生 , 影响了患者的使用和临床疗效 。
经分析认为 ,产生这些问题的原因可能为如下 2个方面:(1)咳
嗽糖浆中的樟脑在处方中起调味作用 , 八角茴香油在处方中起
芳香调味及健胃作用 , 而这 2种药几乎不溶于水 , 生产中是通
过用乙醇来增加它们的溶解度的 , 这样就导致了制剂中醇味较
重 ,产生刺喉的异味;(2)处方中的甘草流浸膏为一定浓度的乙
醇溶液 ,在制备咳嗽糖浆时 ,由于乙醇浓度降低 ,醇溶性成分则
沉淀析出 。为此 ,薛大权等[ 5 ]采用α-CD包合技术 ,增加樟脑 、
八角茴香油在糖浆中的溶解度 , 提高产品质量 , 确保临床疗
效 。崔山风[ 6 ]采用 β -CD 包合技术 , 制成卡马西平分散片 , 实
验结果证明 ,其溶出度显著提高 。
1.3 保留挥发性成分
由于中药的活性成分很多是挥发油 , 所以目前中药制剂
研究较多的是挥发油 β-CD 包合物 。挥发油的化学成分主要
是萜类以及它们的含氧衍生物 , 不仅易挥发 , 而且在光 、氧的
作用下极易氧化变质 , 降低疗效 , 甚至产生毒副作用 。制成包
合物后 , 在一定程度上可切断药物分子与周围环境的接触 , 避
免受光 、氧以及水解条件的影响 , 从而提高药物的稳定性 , 并
能减少挥发 , 延长药效和保存期 。周彦彬等 [7 ]研究木香挥发油
最佳包合物工艺 , 采用饱和水溶液法 , 优选包合最佳工艺参数
为 β-CD 与油配比为 6∶1 , 包合温度为 50 ℃, 包合时间为 3
h 。结果表明 ,包合后增加了制剂中挥发油的稳定性 ,有效防止
了挥发油的损失 。