全 文 ：卡波普用于缓释制剂时 , 对制备工诱有着特殊的要求 ,
因此 ,尽快寻求一种对该材料较为理想的制备工艺与设备是
推广该材料在缓释制剂中应用的前提和基础。
参考文献
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(收稿日期:2001-01-08)
木属药用植物的药理活性研究
王忠壮1 ,万鲲2 ,胡晋红1(1.第二军医大学长海医院药学部 ,上海 200433;2.解放军 304医院药学部 ,北京 100001)
摘要:目的 介绍 木属药用植物的药理活性研究进展 , 为资源开发指明方向。 方法 检索国内外文献 ,结合自己的研究成
果 ,进行分析 、归纳并加以综述。结果 木属药用植物对神经系统 、心血管系统 、内分泌系统 、消化系统有影响 , 还显示出适
应原样 、保肝 、免疫 、抗癌 、抗病毒 、抗炎 、抗乙醇中毒等多方面的药理活性 , 显示出较好的开发利用前景。结论 木属植物的
药理活性成分主要为皂苷 ,其活性多为双向的 ,且与浓度有关 , 应重视作用机理研究。
关键词: 木属;药理活性
中图分类号:R96 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2002)02-0086-05
作者简介:王忠壮 ,男 ,博士 ,副主任药师 Tel:(021)25070672
五加科 木属 Aralia 植物有 40 余种 ,国产 28 种 ,主要
分布长江流域及以南山区 , 其中 20 种可供药用。近年从该
属一些植物中分离到皂苷 、二萜 、三萜 、有机酸 、聚炔烯 、黄
酮 、香豆素 、木脂素 、苯丙烯类 、木质素 、生物碱 、挥发油 、芳香
化合物和甾醇等单体化合物数百种 , 显示出多种药理活性。
该属木本药用植物主要以根 、根皮等入药 , 有祛风除湿 、活血
止痛 、利尿消肿 、补气安神及保肝等功效 , 用于治疗风湿痹
痛 、跌打损伤 、肝炎 、神经衰弱 、糖尿病 、水肿 、胃病等;草本种
以根茎及根药用 , 具祛风除湿 、解热镇痛 、舒筋活络之功效 ,
用于风湿性腰腿痛 、腰膝酸软等[ 1] 。近年有关药理研究主要
集中在辽东 木 Aralia elata 、 木 A .chinensis 、太白 木
A.taibaiensis及黄毛 木 A.decaisneana 等种。
1 毒 性
古本草记载 木有小毒[ 2] 。急性毒性实验给药后动物
活动减少 ,慢慢趋于静止 , 呼吸深而慢 , 随剂量增大出现深度
呼吸抑制并死亡。 ig 木 、太白 木 、辽东 木 、黄毛 木总
皂苷 , 小鼠 LD50分别为 724[ 3] , 1104[ 4] , 1171[ 5] , 821 mg·
kg-1[ 6] , 说明皂苷为 木类药材的毒性成分之一。
ip 木根皮水提取物 10 ～ 20 g·kg -1 , 小鼠抽搐死亡 , 蓄
积毒性试验中 ,小鼠 ig 1/10 LD50总苷 , 未见不良反应 , 1/ 32
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～ 1/2 LD50剂量对微核试验及 1/45～ 1/5 LD50剂量对显性致
死性试验均未发现致突变作用 , 1/50～ 1/ 5 LD50剂量对小鼠
睾丸精细胞染色体无致畸变作用 , 0.0016 ～ 16 mg·mL -1进
行Ames 试验结果阴性[ 3] 。有报道小鼠 ig 木总皂苷 , LD50
为 9.25 g·kg-1[ 7] 。
辽东 木根皮水煎液有缓泻作用 , 小鼠 ip 总皂苷 , LD50
为 58.72 mg·kg -1;小鼠 sc辽东 木根酊剂 , LD50为 5.7 g·
kg-1 , sc总皂苷最大耐受量 250 mg·kg -1 , 最小毒性剂量 300
mg·kg-1 , LD50为 470 mg·kg-1 , LD100为 600 mg·kg-1;辽东
木叶总皂苷不同于根部 , 小鼠 LD50为 150 mg·kg-1;辽东
木总苷浓度为 10-4～ 10-2 g·mL-1 ,对家兔眼角膜无刺激
作用 ,大鼠 sc时 , 无刺激作用 ,小鼠 ig 辽东 木 2 g·kg-1 , 多
数死亡 ,家兔 ig 5 g·kg-1 , 也可引起死亡。
小鼠 ip虎刺 木 A.armata 根皮甲醇提取物 200 mg·
kg-1 , 12h 后小鼠部分死亡 , 500 mg·kg -1则全部死亡。
小鼠 ip 东北土当归 A.cordata var.continentalis氯仿提
取物200 mg·kg-1 , 出现肌张力升高 ,竖尾 ,眼睑下垂 , 呼吸加
快;500 mg·kg-1出现共济失调 , 死亡;小鼠 ig和 ip 东北土当
归根醇提取物 , LD50分别为 14.4 g·kg-1和 1.621 g·kg -1 , ip
根挥发油 LD50为 0.28 mL·kg -1[ 8] 。
2 适应原样作用
ip 木总皂苷 , 显著提高小鼠耐缺氧能力 , 与普萘洛尔
强度相似[ 7] 。
ig太白 木根皮水煎剂及总皂苷 , 能显著延长小鼠无负
重游泳时间 ,与给予人参皂苷无显著差异[ 4] ;小鼠 ig 太白
木根皮水煎剂 ,显著延长爬杆时间 , 较人参皂苷组显著;无负
重游泳 45 min 后 ,小鼠血清乳酸 、尿素氮含量明显低于正常
对照组 , 乳酸脱氢酶活力明显升高 , 三者与人参皂苷组无显
著差异 ,说明太白 木具有显著的抗疲劳活性。 ig 太白 木
根皮水煎剂及总皂苷 , 均能显著提高小鼠的耐缺氧能力 , 延
长存活时间 ,与人参皂苷相比无显著差异[ 4] 。
辽东 木总皂苷能显著提高小鼠常压耐缺氧能力并降
低整体耗氧量 ,减压至相当于海拔 9000m 时 , 能显著提高小
鼠对急性缺氧的耐力 , 对异丙肾上腺素所致心肌损害及
KCN , NaNO 2所致小鼠中毒性缺氧有保护作用 , 对结扎两侧
颈总动脉所致小鼠脑血循环障碍性缺氧有明显保护作用 , 家
兔 ip 总苷 ,可使 PaO 2显著升高 , 动静脉氧分压差加大 , 增加
血液中氧的运输 , 改善组织对氧的利用 , 对缺氧引起的碱中
毒亦有改善作用[ 9] 。 ig 辽东 木总苷 , 能明显增加小鼠前列
腺-贮精囊 、提肛肌-海绵球状肌及肾上腺的重量 , 降低大鼠肾
上腺内维生素 C 含量 ,提示对肾上腺皮质系统的功能有促进
作用;ig 总苷可明显增加游泳时间 , 并具显著的常压耐缺氧
和耐低温作用 ,还能加速大鼠皮肤伤口初期愈合速度 , 说明
辽东 木能显著提高小鼠的抗应激能力[ 5] 。
ig黄毛 木总皂苷 , 可使小鼠常压缺氧存活时间延长
55.0%。
3 对神经系统的作用
木总皂苷有明显的镇痛作用;能显著抑制小鼠自发活
动 ,对抗苯丙胺的中枢兴奋作用 , 但不能对抗戊四唑所致惊
厥和咖啡因的毒性 ,与戊巴比妥 、氯丙嗪配伍 , 可出现协同中
枢抑制效应 ,表明大剂量 木总皂苷有中枢神经抑制及镇痛
作用[ 7] 。
小剂量辽东 木能显著加强中枢兴奋药防己毒素的作
用 ,而加强士的宁的作用不明显;小剂量总苷可增加小鼠自
由活动 ,缩短戊巴比妥钠引起的睡眠时间 , 使士的宁致小鼠
惊厥死亡率由 100%降为 45%, 当剂量增至 20 ～ 100 mg·
kg-1时 ,动物出现全身抑制;大脑皮层视交叉部位埋植电极
的家兔 iv总苷 ,对皮层和皮层下脑细胞的兴奋性有明显刺激
作用;总苷能对抗氯丙嗪抑制中脑网状结构的作用 , 对抗水
合氯醛抑制家兔脑神经细胞的反应性和兴奋性的作用 ,使神
经细胞的功能恢复正常 ,说明总苷有提高脑细胞工作能力的
作用 ,能刺激并增强动物对外界压力的耐受力。辽东 木叶
总皂苷可显著降低水合氯醛和巴比妥钠等对小鼠的麻醉作
用。总苷对蛙有中枢兴奋作用 ,苷元齐墩果酸对中枢神经系
统却呈抑制 ,将辽东 木根酊剂100 ～ 200 mg·kg-1注入蛙淋
巴囊中 ,出现兴奋作用 , sc 20 ～ 80 mg·kg-1 , 增加小鼠自由活
动 ,缩短戊巴比妥钠引起的睡眠时间 , 大剂量时(100 ～ 140
mg·kg-1)可引起中毒 , 口服亦有兴奋作用。高剂量总皂苷能
降低大鼠的自发性活动 ,并能增加中枢抑制药环己烯巴比妥
对大鼠的致眠时间。智力试验发现辽东 木对奖励刺激反
应有明显促进作用 ,明显减少达到终点的错误次数。 Y型水
迷宫实验表明 , 木对戊巴比妥钠引起的辨别性记忆障碍有
明显的保护作用。跳台实验表明 木对樟柳碱所致记忆获
得障碍及 NaNO2 ,环己酰亚胺引起的记忆巩固障碍和乙醇引
起的记忆再现障碍均有明显的改善作用。木明显增加脑组
织 RNA 、DNA 含量 ,有抑制 B 型单胺氧化酶活性 ,促进幼年
小鼠肝组织蛋白质 , RNA , DNA 合成的作用。
小鼠 ig 食用土当归 A.cordata 根中的栲利烯酸及海松
酸 ,有镇痛 、降低体温 、延长戊巴比妥诱导麻醉持续时间 、抑
制甲苯丙胺引起的运动失调等活性 , 前者活性略高于后
者[ 10] ;Emi等[ 11]曾就食用土当归所含栲利烯酸及海松酸与
羌活 、独活的止痛活性进行了比较研究 。
ip 东北土当归根醇提物及挥发油 , 能显著延长小鼠的戊
巴比妥钠睡眠时间 , 增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量的睡眠
率 ,降低电惊厥率 , 抑制化学 、热 、电引起的疼痛 , 降低正常大
鼠体温 ,对酵母混悬液所致大鼠发热有明显抑制作用 , 表明
东北土当归有明显的镇静 、解热作用。挥发油尚能明显减少
小鼠自发活动 , 显著降低士的宁 、戊四氮 、咖啡因所致惊厥
率 ,且作用随剂量增加而增强[ 8] 。
4 对心血管系统的作用
4.1 对涯脏收缩力的影响 辽东 木总苷 10-10～ 10-8 g·
mL-1对离体蛙心有明显的正性肌力作用 , 对心率无明显影
响;麻醉猫 iv 总菡 10 mg·kg -1 , 出现正性肌力和负性频率作
用 ,增大剂量迅速导致心肌挛缩。辽东 木对心脏具有加强
作用 ,使收缩有力 , 振幅增大 ,大剂量心跳幅度增加 , 心率减
慢 ,总苷对心血管的作用基本与酊剂相同。总苷使兔心跳加
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强 ,浓度 10-6 ～ 10-5 g·m L-1可使离体兔耳血管收缩 6%～
13%。表明低剂量辽东 木总皂苷对心脏有正性肌力作用 ,
高剂量则导致抑制。
黄毛 木总皂苷可使大鼠离体心脏心率减慢 18.8%, 对
冠脉流量及心肌收缩力无明显影响。
4.2 对心肌缺血的保护作用 ip 辽东 木总苷 5 mg·kg -1 ,
对异丙肾上腺素诱发的心肌缺血损伤和结扎冠脉所致大鼠
心肌梗塞有良好的保护作用 ,可改善其心电图 , 显著减少缺
血心肌组织中CPK 的释放 , 降低血清CPK 水平 ,降低缺血大
鼠心肌组织和血浆游离脂肪酸浓度 , 保护心肌组织 SOD 活
性[ 12] 。蛙体实验表明 , 辽东 木总皂苷有抗局部缺血作用。
iv脑垂体后叶素造成大鼠急性心肌缺血后 , sc黄毛 木
总皂苷 ,可使缺血阴性率由对照组的 10%增至 77.7%,黄毛
木总皂苷对心血管系统的作用与人参皂苷有相似之处。
4.3 降血压活性 大剂量辽东 木酊剂有降压作用 , 猫或
家兔 iv其叶总皂苷 10 mg·kg-1 , 使血压下降 20%～ 25%, 持
续 15 min , 降压作用不被阿托品对抗。
4.4 降血脂活性 大鼠 ig太白 木水煎液 , 降胆固醇 、甘油
三酯作用显著;总皂苷 500 mg·kg-1降甘油三酯 、胆固醇作用
较佳 ,表明太白 木对糖尿病并发的高胆固醇脂血症有治疗
作用 ,预示其在并发症动脉粥样硬化及冠心病治疗中的积极
意义。太白 木水煎剂及总皂苷对载脂蛋白 B 水平无作用 ,
其降胆固醇作用是通过抑制胆固醇吸收 , 还是抑制内源性胆
固醇合成值得作进一步研究[ 13] 。
辽东 木总皂苷可降低实验性高血脂大鼠血清脂蛋白 ,
使磷脂正常化 ,对总脂水平无显著改变。高脂饮食使大鼠肝
脂质升高 177%, 甘油三酯升 86%, 总胆固醇升 177%, 用皂
苷治疗可使三个指标基本恢复正常。
东北土当归中的海松二烯酸(pimaradienoic acid)和异贝
壳杉烯酸(kaurenoic acid)可抑制凝血酶诱导的大鼠血小板聚
集时丙二醛的产生。
5 对内分泌系统的影响
5.1 对激素水平的影响 ig 太白 木总皂苷 , 可非常显著
地降低雄性大鼠血睾酮浓度 , 升高雌性大鼠血雌二醇水平 ,
显示其对大鼠性激素水平有影响。
5.2 降血糖活性 木根皮对糖尿病有效 , 可使葡萄糖负
荷大鼠血糖趋近正常水平[ 13] 。
太白 木根皮水煎液及总皂苷具明显降血糖作用 ,效果
与齐墩果酸无显著差异。根皮所含总皂苷为主要的降血糖
成分 ,且与苷元齐墩果酸有关[ 13] 。太白 木总皂苷对蛋白
糖化系统中自然存在的非酶促蛋白糖化有抑制作用 , 半效抑
制浓度与绞股蓝总苷 、人参总苷在同一个数量级上[ 4] 。
辽东 木根皮水提取物能抑制由四氧嘧啶 、肾上腺素 、
葡萄糖等所致的高血糖 ,春季提取物对血糖控制作用较秋季
者强 , 叶 、骏皮中降血糖活性皂苷含量较根中低[ 14] , 叶总皂
苷 15 mg·kg-1有明显的降血糖作用。辽东 木中的三萜皂
苷有抗四氧嘧啶诱导的糖尿病作用 , 增加大鼠由于注射四氧
嘧啶而下降的肝糖元。其构效关系:Ⅰ为齐墩果酸 3-O-单糖
苷 , Ⅱ为齐墩果酸 3 , 28-O-双链是降血糖活性的基本结构 , 3
位所连单糖的 3′位连接吡喃葡萄糖后使活性降低 , 4″位连接
呋喃阿拉伯糖后使活性升高 , 28 位的羧基与葡萄糖形成酯苷
使活性明显下降[ 14] 。
ig黄毛 木总皂苷 , 可使正常小鼠 、肾上腺素性高血糖
小鼠及四氧嘧啶性糖尿病小鼠血糖明显下降 , 对葡萄糖性高
血糖小鼠无明显降血糖作用 ,对四氧嘧啶性糖尿病大鼠的葡
萄糖耐量无明显影响[ 6] 。
6 保肝活性
CCl4 诱导小鼠急性肝损伤 , ig 太白 木根皮总皂苷 , 降
酶效果随皂苷浓度的升高而增强 , ig 根皮煎剂 , 酶活力较正
常对照及损伤组显著为低 ,病理切片显示给药组小鼠肝细胞
多数正常 ,无明显坏死现象 , 证明总皂苷应为其主要的保肝
活性成分 ,而皂苷的保肝作用又与苷元齐墩果酸有关[ 15] ;sc
CCl4建立大鼠急性肝损伤模型 ,太白 木及其制剂可使各组
AST 值及总胆红素 、直接胆红素水平显著降低 ,白球比升高 ,
明显改善白球倒置现象 ,病理切片显示预防组和防治组均无
肝脏脂肪变性 ,而两个治疗组则有脂肪轻度变性 , 给药组均
能抑制和治疗肝脏纤维组织增生 ,对肝硬化的发展表现出治
疗意义 ,说明太白 木及其复方制剂对 CCl4 所致大鼠急性
肝损伤有预防保护作用。
辽东 木叶三萜皂苷可预防 CCl4 诱导的肝损伤 , 降低
AST和 ALT 活性 , 抑制 ALT 的释放 , 作用强于甘草甜
素[ 16] 。从辽东 木干叶中分离出三萜皂苷Ⅰ 、Ⅱ , 小鼠 ip
200 mg·kg-1皂苷Ⅰ , 对 CCl4 所致肝损伤有 20%～ 30%好
转 , ip 1.0 mg·kg-1皂苷Ⅱ时有 30%～ 38%好转。离体小鼠
肝细胞保护作用研究中发现 ,辽东 木皂苷中 O-3 位糖苷无
效 ,而 O-5和 O-28 位糖苷有效 , 5 糖苷效果最佳 , 推测连接的
糖越多 ,效果越好[ 17] 。
ig 黄毛 木总皂苷 , 可使 CCl4 所致肝损伤小鼠血清
AST活力明显低于阳性对照组 , 病理检查亦未见肝细胞变
性 ,坏死或肝组织结构异常改变 , 表明黄毛 木总皂苷对
CCl4 所致急性肝损伤有保护作用[ 18] 。
7 对消化系统的作用
大鼠 ig 木根煎剂 , 对幽门结扎性胃溃疡的抑制率为
52.5%, ig 对应激性胃溃疡的抑制率为 36.7%,对 ip 利血平
诱发胃溃疡的抑制率为 29.7%, 对慢性胃溃疡的抑制率为
55%～ 60.5%, ip 相同剂量对 sc吲哚美辛诱发胃溃疡的抑制
率为 62.9%。上述溃疡发病机制各不相同 ,表明 木根煎剂
可能通过多种机制发挥其治疗胃溃疡的作用 , 木煎剂可使
离体大鼠胃条收缩 ,表明其还有促进胃运动的作用[ 19] 。
辽东 木根醇提物对肠管有兴奋作用 , 能使收缩加强。
ip 黄毛 木总皂苷25 mg·kg-1 ,对吲哚美辛所致大鼠胃
及小肠溃疡的抑制率分别为 85%及 97%[ 20] 。
8 免疫活性
ig 木根皮总皂苷 ,可对抗环磷酰胺引起的小鼠白细胞
总数下降 ,有极显著意义[ 3] 。
10-10～ 10-6μg·mL-1太白 木总皂苷能促进 ConA 诱
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导的 Balb/ c小鼠脾淋巴细胞增殖 , 浓度升高则导致抑制;该
皂苷对丝裂原 LPS 诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖无影响 ,表明
其仅对 T 细胞的增殖有促进作用[ 4] 。 ig 辽东 木总苷 ,可明
显促进小鼠单核巨噬细胞系统的吞噬功能[ 5] 。
9 抗癌活性
木提取物对实体性肝癌抑制率达 30%。 ip 木水煎
液对实验型小鼠肉瘤 AK 的抑制率为 30%～ 40%, 对实体脑
癌抑制率在 30%左右。
龙黄金汤为消化道肿瘤手术后加中草药治疗的方药 ,
对小鼠宫颈癌 U 14 , 小鼠肉瘤 S180 , 小鼠肝癌腹水型 HepA 有
显著抑制作用 , 木龙葵煎剂体内具显著抗 U 14活性 , 茎总皂
苷体内对 U 14抑制率为 29.6% ～ 53.7%, 显示出量效关
系[ 21] 。
辽东 木总皂苷能抑制 LH60的生长 , 其多糖制剂对小
鼠艾氏腹水瘤 、小鼠肉瘤 、小鼠网状组织细胞白血病有抑制
作用 , 明显延长患病小鼠存活期并抑制肿瘤细胞增生 , 对小
鼠接种癌细胞致胸腺及肾上腺萎缩有明显抑制作用。
食用土当归中的海松酸及栲利烯酸体外对肿瘤细胞株
A 549 , XF498 , SK-MEL-2 及 HCT 15有抑制活性[ 22] ;食用土当归
根正己烷提取物体外对 P 388D1 有细胞毒作用 , 从中分离的
farcarindiol(Ⅰ), dehydrofarcarindio l(Ⅱ), farcarindiol-8-acetate
(Ⅲ)及 dehydrofarcarindiol-8-acetate(Ⅳ), Ⅰ 和 Ⅲ 对 A 549 ,
HCT 15 , DLD1 , MCF7 , SKOV 3 , HL60 , K562及 P338D1 等表现的
细胞毒较Ⅱ , Ⅳ强 , 提示终端饱和碳链和 3 位羟基是必要的
活性基团[ 16] 。
10 抗病毒活性
辽东 木总苷具有明显的抗脊髓灰质炎病毒Ⅲ型 、柯萨
奇病毒 B3 、柯萨奇病毒 A16 , 单纯疱疹病毒 Ⅰ型 、腺病毒 Ⅲ
型 、埃可病毒Ⅵ 型的活性 , 31.25 μg·m L-1仍有抗病毒作用。
总皂苷可从多种途径抑制肠道病毒及腺病毒 ,能显著抑制细
胞病变发生[ 23] 。
11 抗炎活性
辽东 木总苷可抑制大鼠角叉菜胶 、去肾上腺大鼠角叉
菜胶性 、组胺 、PGE2 、5-HT 、热烫性 、制霉菌素和甲醛性足趾
肿胀 , 对大鼠巴豆油囊肿可抑制渗出及肉芽增生 , 降低炎症
组织中 PGE 及组胺含量 , 抑制角叉菜胶引起的大鼠胸腔渗
出液及白细胞增多 , 抑制大鼠被动皮肤过敏反应 、Arthus 反
应 、反向被动 Arthus反应 、结核菌素引起的大鼠迟发型超敏
反应及大鼠佐剂关节炎 , 对 Forssman 皮肤血管炎有抑制作
用 ,说明辽东 木对多种变态反应及后期炎症介质的释放和
致炎作用均有明显抑制作用[ 24] 。小鼠 ip 辽东 木总苷 , 能
显著刺激前列腺素 E2和 E2a的合成 , 诱导 cAMP 含量明显增
加 , cGMP 明显下降 , 辽东 木总皂苷可能通过增加前列腺
素的合成而实现其抗炎等药理作用的[ 25] 。
sc东北土当归酸对角叉菜胶诱导的大鼠脚爪水肿抑制
效果约为氢化可的松的 3 倍 , ig 有效 , 其甲酯活性较苯基保
泰松高 ,说明东北土当归酸胃肠道吸收差。东北土当归醇提
物抗炎及抑制变态反应活性与辽东 木类似。
12 抗乙醇中毒活性
辽东 木总皂苷能抑制乙醇的吸收 , 齐墩果酸 3 位单糖
苷对乙醇的吸收显示出很强的抑制活性 , Elatoside A 活性最
强 ,而齐墩果酸 3 , 28 位双糖链皂苷的抑制作用较弱 ,表明 3
位单糖苷是抑制乙醇吸收的必要结构 , 并通过实验证明齐墩
果酸 3 位葡萄糖醛酸苷是其活性的基本结构[ 26] 。
13 其他作用
木具有抗菌 、利尿 、缓泻作用; 木煎液对金黄色葡萄
球菌高度敏感。辽东 木对放射线损伤有保护作用 , 对老年
痴呆症 、阳痿等疗效类似人参。辽东 木醇提物对离体子宫
平滑肌具兴奋作用 ,对在体子宫有抑制作用。大鼠 ig辽东
木总苷有明显的利尿作用。 辽东 木总皂苷有抗脂质过氧
化作用。
食用土当归所含海松酸 、聚乙炔化合物 farcarindiol 及
dehydrofarcar-indiol具较强抗菌活性。
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(收稿日期:2000-10-11)
非镇静性抗组胺药的心脏安全性
顾瑞金(中国医学科学院-中国协和医科大学北京协和医院变态反应科 ,北京 100730)
摘要:目的 介绍第二代抗组胺药的心毒性作用的潜在危险性。方法 根据国外有影响刊物所载资料 , 以及笔者用药经验进
行综述。结果 这类不良反应的发生率虽然极低(可能低于 1/ 400万),但却可以是致命的。被称为尖端扭转型室性心律失常
的这种并发症一般发生于过量应用 ,以及在肝功能障碍 、老年 、原有心脏病 , 特别是心律失常时用药 、与一些高度依赖细胞色
素 P450 酶代谢的咪唑类抗真菌药(例如酮康唑 、伊曲康唑)或大环内酯类抗生素(例如红霉素)合用的情况下。 多数第二代抗
组胺药是细胞色素 P450 酶依赖性的。这些药物与同样依赖细胞色素 P450 酶的上述药物同用时 ,将导致血浆抗组胺药浓度
过高 、阻断心肌钾通道 , 引起 QT 间期延长和尖端扭转型室性心律失常。结论 鉴于此类并发症的发生率很低 ,所以应该提倡
安全用药而不是摈弃第二代抗组胺药。由于该类药物高抗组胺效应 , 应用方便和低不良反应的发生率 , 仍然是抗组胺药治疗
的一个进展。
关键词:抗组胺药;心脏病学;安全性
中图分类号:R976 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2002)02-0090-04
作者简介:顾瑞金 ,男 ,教授 ,主任医师 Tel:(010)67799721
自 1945 年第一个抗组胺药问世以来 , 抗组胺药的临床
应用范围日益扩大 , 临床医师一直认为这是一类安全有效
的药物 ,有关研究也从未中断。从具有中枢镇静作用的第一
代抗组胺药到 20 世纪末问世的“非镇静性”抗组胺药 , 不但
其抗组胺 H1 受体的效应大为提高 , 特异性更强 , 其应用也
更为方便 , 因而受到了患者和临床工作者的欢迎。然而 , 从
20 世纪 80 年代开始 , 陆续报道了应用新型抗组胺药导致的
一些并发症 , 主要是心脏并发症。在应用传统抗组胺药过
程中发生的各种不良反应中 , 心性不良反应的发生率很低 ,
一般也不严重 , 而新型抗组胺药的心脏并发症虽然发生率
也很低 , 却可能是致命的 , 因而引起了重视。
1 尖端扭转型室性心动过速
文献中的第 1 例因应用抗组胺药诱发的严重心脏并发
症是 1989 年发生的:一名既往无心脏病历史的 39 岁妇女在
应用头孢克洛和特非那定的过程中 , 因月经过多 , 又服用了
醋酸甲羟孕酮。 6 d 后 , 因发生阴道念珠菌病而停用头孢克
洛。第 8天起 ,开始应用过去因阴道念珠菌病而用过的酮康
唑。第 10 天 ,它因晕厥和心电图 QTc间期延长达 655 ms 而
住院 , 并于 10 h 后经心电图证实为尖端扭转型室性心动过
速(torsade de pointes , Tdp)或称尖端扭转型室性心律失
常[ 1] 。
心电图的 QT 间期是由动作电位时间决定的。 而动作
电位则是由电解质 ,主要是钠离子 、钙离子和钾离子 , 通过心
肌细胞膜上的特异性离子通道进出细胞膜介导的。和所有
的活细胞一样 ,心肌细胞的内部带负电 , 而细胞膜外带正电
(静息跨膜电位为-80～ -90 mV)。 然而 , 心肌细胞是可以
被激活的。在适当的刺激下 ,细胞膜内的离子通道可以进行
序列的开放和关闭 , 一般的模式是钠和钙通道开放 , 使钠和
钙离子进入细胞 ,引起或维持除极 , 产生心电图上的 QRS 综
合波和 P波;相反 ,钾离子大量存在于细胞内 , 钾离子通道的
开放使钾离子从细胞内流出 , 造成心肌复极 , 产生心电图上
的 T 波[ 2 ～ 3] 。
QT 间期是从心室细胞开始除极到接近收缩末期的最后
复极的间期。心电图记录到的 Q 波和 T 波是代表心室细胞
除极的开始和最后的复极;中间的 R和 S 波代表心室快速除
极的扩布。健康人的 QT 间期约为 400ms。“QT 延长综合
征”的定义是 QT 间期延长超过正常值的 10%。为了消除心
率变化造成的影响 ,临床常用心率校正后的 QT 值 ,即 QTc。
尖端扭转型室性心动过速是伴有 QT 间期延长的多形
性室性心动过速。其特征是 QT 间期通常>500 ms;心动过
·90· Chin Pharm J , 2002 February , Vol.37 No.2 中国药学杂志 2002年 2月第 37卷第 2期