全 文 :28 Mendez-David I,Hen R,Gardier AM,et al. Adult hippocampal neuro-
genesis:an actor in the antidepressant-like action〔J〕. Ann Pharm Fra,
2013;71(3) :143-9.
29 Boldrini M,Santiago AN,Hen R,et al. Hippocampal granule neuron
number and dentate gyrus volume in antidepressant-treated and untreat-
ed major depression〔J〕. Neuropsychopharmacology,2013;38 (6) :
1068-77.
30 Mahar I,Bambico FR,Mechawar N,et al. Stress,serotonin,and hipp-
ocampal neurogenesis in relation to depression and antidepressant effects
〔J〕. Neurosci Biobeha Rev,2014;38(2) :173-92.
31 Anacker C,Zunszain PA,Cattaneo A,et al. Antidepressants increase hu-
man hippocampal neurogenesis by activating the glucocorticoid receptor
〔J〕. Mol Psychiatry,2011;16(7) :738-50.
32 Huang G-J,Herbert J. Stimulation of neurogenesis in the hippocampus of
the adult rat by fluoxetine requires rhythmic change in corticosterone
〔J〕. Biol Psychiatry,2006;59(7) :619-24.
33 Guidotti G,Calabrese F,Anacker C,et al. Glucocorticoid receptor and
FKBP5 expression is altered following exposure to chronic stress:modu-
lation by antidepressant treatment〔J〕. Neuropsychopharmacology,2013;
38(4) :616-27.
34 Santarelli L,Saxe M,Gross C,et al. Requirement of hippocampal neuro-
genesis for the behavioral effects of antidepressants〔J〕. Science,2003;
301(5634) :805-9.
35 Wu MV,Hen R. Functional dissociation of adult-born neurons along the
dorsoventral axis of the dentate gyrus〔J〕. Hippocampus,2014;24(7) :
751-61.
36 Sahay A,Scobie KN,Hill AS,et al. Increasing adult hippocampal neuro-
genesis is sufficient to improve pattern separation〔J〕. Nature,2011;472
(7344) :466-70.
〔2014-04-11 修回〕
(编辑 袁左鸣)
人参属植物有效成分的抗炎作用与其在动脉粥样硬化相关的心脑及
周围血管病变中的应用
李红蓉1 位 庚1 刘红利1,2 王宏涛1,3 (河北医科大学,河北 石家庄 050017)
〔关键词〕 人参;人参皂甙;AS;血管病变;炎症
〔中图分类号〕 R543. 5 〔文献标识码〕 A 〔文章编号〕 1005-9202(2015)06-1699-03;doi:10. 3969 / j. issn. 1005-9202. 2015. 06. 127
基金项目:国家重点基础研究发展计划(973 计划) (2012CB518606)
1 河北以岭医药研究院 2 南京中医药大学
3 河北省络病重点实验室
第一作者:李红蓉(1989-) ,女,医学硕士,主要从事中西医结合心脑血
管病研究。
人参、三七及西洋参同属于五加科人参属植物,其提取物
和人参皂甙单体 Rb1、Rd、Rg1、Rg3、Rh2、Rh1、Rh3、Rp1 等均具
有免疫调节、抗氧化及抗炎活性;可抑制不同炎症介质如内毒
素(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ 等诱导的信
号转导蛋白激酶和核转录因子 NF-κB的活化,从而抑制促炎因
子和炎症介质的产生,对多种疾病都具有治疗作用;其抗炎作
用与细胞因子的调节、免疫细胞的吞噬功能及 T淋巴细胞和 B
淋巴细胞的活化有关。
炎症是机体对微生物感染及化学毒素等外界有害刺激的
复杂的生物反应。越来越多的研究提示,动脉粥样硬化(AS)
过程是一个血管受损后的慢性炎症反应过程,炎症在 AS 的各
个时期都是突出的变化〔1,2〕,并且炎症反应在 AS 相关血管病
变中也具有举足轻重的作用,与 2 型糖尿病患者的外周血管病
变(PVD)、心脑血管疾病等的发生发展密切相关。多项实验在
细胞水平、动物水平及临床试验方面均表明白细胞介素(IL)-
1β、TNF-α、IL-6、黏附因子等炎症介质参与了缺血性脑血管病
炎症反应,加重脑组织损伤,并且抗炎治疗能够有效减小脑梗
死面积和减少细胞凋亡。下文将对人参、三七、西洋参及其皂
甙单体的抗炎机制及其在 AS相关血管病变中发挥的作用进行
阐述。
1 人参属植物有效成分抗炎作用
1. 1 人参酸性多糖 研究表明,人参酸性多糖(ginsan)具有免
疫调节作用,可抑制金黄色葡萄球菌感染的小鼠 TNF-α、IL-1β、
IL-6、IL-18、和 IFN-γ 的产生,并能提高巨噬细胞的吞噬功
能〔3,4〕。进一步研究发现,ginsan 能够抑制感染小鼠 MAPK 信
号通路中 p38MAPK、c-Jun 氨基末端激酶(JNK)的激活〔3〕。此
外,ginsan能够抑制促炎因子 IL-1β、IFN-γ 及趋化因子单核细
胞趋化蛋白(MCP)-1 /CCL-2、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)-2β /
cxcl-2 和 KC / cxcl-1 的表达,从而减轻白细胞的浸润和炎症反
应〔5〕。然而 ginsan还能刺激小鼠树突状细胞 IL-12、TNF-α 和
主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ类分子的表达及 CD4(+)T
淋巴细胞的增殖〔6〕。
1. 2 三七总皂甙 有研究报道,三七总皂甙(PNS)具有抗 AS
作用,能够抑制载脂蛋白 E(Apo-E)基因敲除小鼠的 AS 病变,
PNS预处理组的血脂水平和 IL-6、TNF-α 的表达水平均低于模
型组,其抗 AS作用可能与抑制 TNF-α诱导的单核细胞黏附,血
管细胞黏附分子(VCAM)-1 和细胞间黏附分子(ICAM)-1 的表
达有关〔7〕。此外,PNS能够减轻酵母多糖诱导的大鼠 AS 的病
变程度,抑制整合素、IL-18、IL-1β、基质金属蛋白酶(MMP)-2、
MMP-9、NF-κB的表达〔8〕。徐枝芳等〔7〕研究了 PNS对脑出血炎
症的影响,发现 PNS能够抑制 NF-κB 的活化,减少前炎症介质
·9961·李红蓉等 人参属植物有效成分的抗炎作用与其在动脉粥样硬化相关的心脑及周围血管病变中的应用 第 6 期
白细胞相关抗原(LFA)-1、非常晚抗原(VLA)-4 以及 ICAM-1
和 VCAM-1 的释放,减少炎性细胞游走与浸润,降低血脑屏障
的通透性,减少促炎细胞因子 IL-6 产生,上调抗炎细胞因子 IL-
10 的表达,调节细胞因子网络平衡,其作用机制可能为 PNS 与
单核巨噬细胞表面受体结合后促使单核巨噬细胞膜电位超极
化,导致单核巨噬细胞细胞膜的钙通道失活,细胞内游离钙水
平升高,最终引起促炎症因子分泌减少。马岩岩等〔8〕在体外成
功的构建了巨噬细胞炎症反应模型,发现 PNS及其五个单体成
分 Rg1、Rb1、Rd、Re和 R1 都有一定的抗炎作用,其中效果最好
的是 Rd,其次是 Rb1,可以明显下调 MAPK 通路及 NF-κB 通
路相关蛋白的表达,对炎性因子 IL-1β、IL-6、TNF-α 及 iNOS的
mRNA表达具有明显的抑制作用〔9〕。
1. 3 西洋参总皂苷 血管内皮功能损伤是糖尿病大血管病变
的病理生理基础,与稳定性高血糖相比,波动性高血糖更能增
加氧化应激,进而使对氧化应激敏感的 NF-κB等多种细胞因子
激活,通过启动和调节一些炎症因子如化学趋化因子、金属蛋
白酶、黏附分子等的基因转录,介导血管内皮细胞的损伤,导致
血细胞黏附、血管炎症等,最终导致 AS 的发生发展。研究表
明,西洋参总皂苷能够降低 NO、ET-1、MDA 和炎症因子 NF-α、
sICAM-l、LOX-1 的表达,波动性高糖状态下的血管内皮细胞具
有明显的保护作用,其机制可能与上调 PI3K /Akt 信号通路相
关蛋白的表达及促进 Akt 及 GSK-3β 的磷酸化有关〔10〕。另有
研究显示,西洋参乙醇提取物能够选择性地抑制 LPS诱导损伤
的小鼠单核细胞 iNOS的表达,这与抑制信号转导和 STAT / iN-
OS信号通路有关〔11〕。
1. 4 人参皂甙 Rb1 人参皂甙 Rb1 可以通过阻断 MAPK 和
NF-κB信号通路抑制 TNF-α 诱导损伤的内皮细胞 VCAM-1 的
过度表达和超氧阴离子的过量产生。另有研究表明,Rb1 能够
抑制辣椒素诱导损伤的 HaCaT角质形成细胞炎症介质 IL-8 和
PGE2 的表达、细胞钙内流和 NF-κB的活性。刘俊伟等
〔12〕用线
栓法制备大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤模型,发现 Rb1 可以缩
小梗死体积,降低脑组织及血清中炎性因子 IL-1β的表达。
1. 5 人参皂甙 Rd 实验证明,人参皂甙 Rd 对局灶性脑缺血
模型大鼠具有保护作用。Rd能够减少短暂性大脑中动脉闭塞
导致的大鼠氧化损伤的 DNA、蛋白质和脂质过氧化物的积累。
进一步研究表明,Rd的抗炎活性与抑制 iNOS和 COX-2 的表达
及小胶质细胞的激活有关〔13〕。在脑缺血发生后,多聚 ADP 核
糖聚合酶 PARP-1 大量激活,PARP-1 激活后促使 NF-κB 发生
核聚集并促进 NF-κB 相关性的基因表达,进而触发激烈的炎
症反应造成细胞坏死。胡耿瑶等研究发现〔14〕,人参皂苷 Rd 可
能通过间接影响 PARP-1 的活性缓解大鼠脑缺血后早期炎症损
伤,具有明显的神经保护作用。
1. 6 人参皂甙 Rg1 研究人员用 LPS侧脑室注射建立小鼠炎
症模型,发现人参皂甙 Rg1 能够通过阻断 NF-κB和MAPK信号
途径抑制小鼠大脑皮层和海马区 TNF-α、iNOS、离子钙结合适
配器分子-1 的表达。王乐乐〔15〕用 LPS 损伤小胶质细胞模拟脑
缺血再灌注损伤时小胶质细胞可能发生的炎症反应,发现人参
皂甙 Rg1 可以显著抑制炎症介质 IL-1、NF-κB 和 iNOS的表达,
从而抑制炎症反应,发挥对脑缺血再灌注的保护作用。炎症反
应参与了糖尿病肾病(DN)的启动和发展,在 DN 时单核 /巨噬
细胞表面特异性标志抗原(ED-1)、C-反应蛋白(CRP)、TNF-α、
转化生长因子(TGF)-β1 的表达均上升。马小芬等〔16〕研究发
现人参皂甙 Rg1 能显著降低 ED-1、CRP、TNF-α、ED-1、TGF-β1
的水平,对抗 DN病变过程的炎症反应。
1. 7 人参皂甙 Rg3 研究表明,Rg3 能够减少 β-淀粉样蛋白诱
导损伤的 BV-2 小鼠小胶质细胞炎症因子 TNF-α、IL-1β、IL-6、
MCP-1γ的表达,表明 Rg3 具有防止小胶质细胞释放炎性因子
导致的神经毒性作用〔17〕。另有研究显示,Rg3 具有抗 AS 作
用,能够抑制 TNF-α 诱导损伤的 ECV 304 人内皮细胞表达
VCAM-1 和 ICAM-1,并能抑制 AKT介导的 caspases途径的细胞
凋亡〔18,19〕。
1. 8 人参皂甙 Rh1 人参皂甙 Rh1 通过调节小胶质细胞的活
化对炎症性疾病的治疗具有积极作用,Rh1 能够抑制 IFN-γ 诱
导损伤的 BV2 小胶质细胞 NO、SOD和 TNF-α的产生。进一步
研究表明,Rh1 能够通过 iNOS启动子抑制 IFN-γ激活的 JAK /
STAT和 ERK信号通路及其下游转录因子 NF-κB、干扰素调节
因子-1(IRF-1)和 STAT-1 的表达〔20〕。此外,Rh1 通过活化
cAMP依赖的蛋白激酶信号途径诱导 HO-1 和 IL-10 的表达。
另一研究显示,Rh1 通过抑制 NF-κB 和细胞外信号调节激酶
(ERK1 /2)信号通路的活化,抑制 LPS 诱导损伤的小胶质细胞
表达 iNOS和 COX-2〔21〕。上述实验说明 Rh1 的抗炎作用能够
减轻神经退行性疾病的严重程度。此外,Rh1 可以通过抑制
NF-κB 抑制剂 I-κB 的磷酸化和降解,减少 LPS 诱导的
RAW264. 7 小鼠巨噬细胞炎症因子 iNOS 和 COX-2 的表
达〔22,23〕。
1. 9 人参皂甙 Rh2 和 Rh3 人参皂甙 Rh2 对 TNF-α诱导的人
星形胶质细胞 JNK /NF-κB信号通路有特异性抑制作用。毕文
岩〔23〕通过构建 LPS诱导小鼠单核细胞的体外炎症模型,证实
人参皂甙 Rh2 硫酸化衍生物 B2(Rh2-B2)可以通过显著抑制 I-
κB的降解而阻止 NF-κB /p65 的易位入核,从而减少 TNF-α、IL-
6、IL-1β的合成,并促进 IL-10 的合成,发挥其抗炎作用。另有
研究显示,人参皂甙 Rh2 和 Rh3 可以通过抑制炎症介质 iNOS、
MMP-9、TNF-α和 IL-1β的表达进而显著抑制 LPS 诱导的小胶
质细胞活化〔24〕。
1. 10 人参皂甙 Rp1 人参皂甙 Rp1 是一个新报道的人参皂
甙衍生物,可以通过阻断 NF-κB信号通路的活化抑制 LPS诱导
的小鼠单核细胞 IL-1β的表达〔25〕。报道显示,人参醇提物可以
抑制 TNF-α诱导的人前单核细胞细胞因子和信号蛋白的表达,
进一步研究表明,该提取物可以通过阻断 ERK1 /2 通路抑制趋
化因子 CXCL-10 的表达,而这种作用是多种人参皂甙的机体效
应〔26〕。
2 小 结
由于饮食和环境变化的影响,AS的发病率正逐年提高,严
重危害人类的生命健康。其发病机制有多种学说,迄今尚无确
切定论。大量基础和临床研究表明,AS 是一种慢性炎症性疾
病,是血管壁对各种损伤的一种异常反应。炎症反应贯穿 AS
发病的各个阶段,可能是多种致 AS 因素致病机制的共同环节
·0071· 中国老年学杂志 2015 年 3 月第 35 卷
或通路。炎症机制与 AS的发生发展及其并发症的发生密切相
关。其炎症类型包括生物性炎症、免疫性炎症和化学性炎症,
具有经典炎症变性、渗出及增生的特点。发病初期主要表现为
急性渗出性炎症,而在进展期主要表现出慢性增生性炎症的特
点。炎症反应中涉及多种炎症细胞、炎性细胞因子、炎性介质、
黏附分子、趋化因子、生长因子等。AS是缺血性心脑血管病的
主要病理基础,同时各种因素导致的心脑血管及外周血管的病
变也可以导致动脉粥样硬化的发生。
目前,某些炎症标志物已被用来评估 AS 患者的临床疗效,
降低这类炎症标志物的水平可能减少 AS 等心脑血管事件的发
生率,抗炎治疗已成为防治动脉粥样硬化的一种新途径。现已
证明,多种抗动脉粥样硬化药物具有抗炎作用,但是,针对 AS
炎症治疗方面的化学合成药的作用效果并不明显。人参在细
胞和动物水平及临床研究中证实具有抗炎作用,因此,研究人
参在动脉粥样硬化等心脑及外周血管病变炎症反应中的作用
具有重要意义。但是中药具有多靶点、多成分的特点,这就为
其研究提出了很大的挑战和研究空间。相信随着药理学和分
子生物学的迅猛发展,AS 的发病机制将得到进一步阐释,为
AS的防治提供更多有效药物。
3 参考文献
1 廖 莉,孙中武 . 炎症及其因子在皮质下缺血性脑血管病发病机制
中的作用〔J〕.中华全科医学,2012;10(12) :1934-6.
2 王忠振,李 芳 . 炎症与动脉粥样硬化及冠状动脉疾病的关系〔J〕.
中国微生态学杂志,2012;24(9) :862-5.
3 Shim JY,Kim MH,Kim HD,et al. Protective action of the immunomod-
ulator ginsan against carbon tetrachloride-induced liver injury via control
of oxidative stress and the inflammatory response〔J〕. Toxicolo App Phar-
macol,2010;242:318-25.
4 Kim MH,Byon YY,Ko EJ,et al. Immunomodulatory activity of ginsan,
a polysaccharide of Panax ginseng,on dendritic cells〔J〕. Korean J Phys
Pharmacol,2009;13(3) :169-73.
5 Wan JB,Lee SM,Wang JD,et al. Panax notoginseng reduces athero-
sclerotic lesions in ApoE-deficient mice and inhibits TNF-alpha-induced
endothelial adhesion molecule expression and monocyte adhesion〔J〕. J
Agricul Food Chem,2009;57:6692-7.
6 Zhang YG,Zhang HG,Zhang GY,et al. Panax notoginseng saponins at-
tenuate atherosclerosis in rats by regulating the blood lipid profile and an
anti-inflammatory action〔J〕. Clin Exp Pharmacol Physiol,2008;35:
1238-44.
7 徐枝芳,唐 璐,陈志刚,等 . 早期使用三七总皂苷对大鼠脑出血炎
症的影响〔J〕.中国实验方剂学杂志,2009;15(9) :77-80.
8 马岩岩 . 三七皂甙成分对脂多糖诱导巨噬细胞炎性因子的影响及
其机制的研究〔D〕.广州:暨南大学,2013.
9 王景尚 . 波动性高血糖对血管内皮细胞 PI3K /Akt信号通路的影响
及西洋参茎叶总皂苷的干预研究〔D〕.北京:中国中医科学院,2011.
10 Chai H,Wang Q,Huang L,et al. Ginsenoside Rb1 inhibits tumor necro-
sis factor-alpha-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in
human endothelial cells〔J〕. Biol Pharm bull,2008;31(11) :2050-6.
11 Huang J,Qiu L,Ding L,et al. Ginsenoside Rb1 and paeoniflorin inhib-
it transient receptor potential vanilloid-1-activated IL-8 and PGE pro-
duction in a human keratinocyte cell line HaCaT〔J〕. Int Immunop-
harma,2010;10:1279-83.
12 刘俊伟,任冶龙,刘旭玲 . 人参皂苷 Rb1 对大鼠局灶性脑缺血再灌
注损伤后脑梗死体积及脑组织和血清 IL-1β 的影响〔J〕. 中国中西
医结合杂志,2013;33(12) :1696-700.
13 Hu JF,Song XY,Chu SF,et al. Inhibitory effect of ginsenoside Rg1 on
lipopolysaccharide-induced microglial activation in mice〔J〕. Brain Res,
2011;1374(1) :8-14.
14 胡耿瑶 . 人参皂甙 Rd 通过影响多聚 ADP-核糖保护脑缺血损伤的
实验研究〔D〕.西安:第四军医大学,2012.
15 王乐乐 . 提取分离的人参皂甙 Rg1 对脂多糖诱导的小胶质细胞的
炎症反应的影响〔D〕.重庆:重庆医科大学,2012.
16 马小芬,谢席胜,左 川,等 . 人参皂甙 Rg1 对糖尿病肾病大鼠肾
脏保护作用的机制研究〔J〕. 生物医学工程学杂志,2010;27(2) :
342-7.
17 Hien TT,Kim ND,Kim HS,et al. Ginsenoside Rg3 inhibits tumor nec-
rosis factor-alpha-induced expression of cell adhesion molecules in hu-
man endothelial cells〔J〕. Die Pharmazie,2010;65:699-701.
18 Jung JS,Kim DH,Kim HS. Ginsenoside Rh1 suppresses inducible ni-
tric oxide synthase gene expression in IFN-gamma-stimulated microglia
via modulation of JAK /STAT and ERK signaling pathways〔J〕. Biochem
Biophys Res Comm,2010;397(1) :323-8.
19 Jung JS,Shin JA,Park EM,et al. Anti-inflammatory mechanism of
ginsenoside Rh1 in lipopolysaccharide-stimulated microglia:critical role
of the protein kinase A pathway and hemeoxygenase-1 expression〔J〕. J
Neurochem,2010;115:1668-80
20 Park EK,Choo MK,Han MJ,et al. Ginsenoside Rh1 possesses antial-
lergic and anti-inflammatory activities〔J〕. Int Arch Allerg Immun,
2004;133:113-20.
21 Oh GS,Pae HO,Choi BM,et al. 20(S)-Protopanaxatriol,one of gin-
senoside metabolites,inhibits inducible nitric oxide synthase andcy-
clooxygenase-2 expressions through inactivation of nuclear factor-kappaB
in RAW 264. 7 macrophagesstimulated with lipopolysaccharide〔J〕.
Cancer Lett,2004;205(1) :23-9.
22 Choi K,Kim M,Ry U,et al. Ginsenosides compound K and Rh(2)in-
hibit tumor necrosis factor-alpha-induced activation of the NF-kappaB
and JNK pathways in human astroglial cells〔J〕. Neurosci Lett,2007;
421(1) :37-41.
23 毕文岩 . 人参皂甙 Rh_2 衍生物的体外抗炎作用及分子机制研究
〔D〕.长春:吉林大学,2012.
24 Lee DC,Yang CL,Chik SC,et al. Bioactivity-guided identification and
cell signaling technology to delineate the immunomodulatory effects of
Panax ginseng on human promonocytic U937 cells〔J〕. J Translation
Med,2009;7(1) :34.
25 向 佳,李 澄,马占龙 . 炎症在动脉粥样硬化中的作用及分子影
像学的研究进展〔J〕.医学综述,2013;19(5) :798-800.
26 汪志忠,黎红华 . 动脉粥样硬化与炎性因子〔J〕.中国神经免疫学
和神经病学杂志,2011;18(4) :296-8.
〔2014-03-12 修回〕
(编辑 李相军)
·1071·李红蓉等 人参属植物有效成分的抗炎作用与其在动脉粥样硬化相关的心脑及周围血管病变中的应用 第 6 期