全 文 ：( 10) 〕活性较强 , 可能用作降压药 。
此外 , l 一甲撑双稠毗咯陡 ( 1) 和 甲基双稠
毗咯咤 ( 2) 的 41 一苯基苯甲酞甲基嗅代物 ( 41 -
卫h e yn l Ph e n ac y l l 、 e l i o t r i d a n ium b
r o m id e )
中 , 后者〔图 3 ( 1 1 )〕 所具有的显著的非特异性
解痉作用要比婴粟碱强 4~ 5 倍 。
(三 )双稠毗咯陡醋 : 制备了化合物 ( 3 )~
( 5 )的 4 0 个脂肪酸和芳香酸的醋 , 其中有 湘 个
具有轻度至明显的局部麻醉作用 , 但同时有局
部刺激作用 , 故尚无临床应用价值 。
9 尤二 、今冷省““ H。目飞扩` 广福渭_ _凡介了 丫令丫 B `
a CH ZC氏 B r
璐 : :C H ( C H 3 ) 2
玉0
[A t a l C K : L l o y d i a
, 生1
(英文 ) 吴克美 、 程家庞摘
( 7 )
: 3 1 2
,
1 9 78
黄 量校 ]
马兜铃属植物的化学、 药理和临床
中国科学院上 海药物研 究所 朱大元 黄宝 山综 述 陈仲 良复校
马兜铃属 ( A ir s t ol oc h ia) 植物* 广泛分布
于热带和温热带 。 本属植物多为常用中药 , 其
根 、 茎叶 、 果实均可入药 。 如北马兜铃用果称马
兜铃 , 用茎叶称天仙藤 , 根称青木香 。 效用为
性寒 、 味苦 、 微辛 。 中医用作清肺降气 、 止咳平喘
化痰 、 治肺热咳嗽 、痰多气喘 、 痈肿 、 高血压及蛇
虫咬伤等 。
化学
目前已从马兜铃属植物中主要分离得倍半
菇 、 生物碱及菲衍生物等三类化学成分 。
倍半枯类 : 斋木久保等 〔卜 3」曾从青木香中
分到土青木香酮 ( )I , 夕 ` 10) 土青木香烯酮一2
(助 , △` ( ` ” , “ 土青木香烯酮一 2 (助和土青木香柔
酮 (砚) o
熔点分别为 1 0 3一 1 0 4 “ 和 1 5 0 “ ) 。
生物碱 类 : 富田真雄等 〔 4 J从土青木香中分
得三个季钱生物碱— 木兰碱 ( )Y , 原小粟碱型生物碱 p r of ob e br er in e( Y)I 和 1一二 甲基 乙胺 -
3一经基一 4一 甲氧基 一菲 ( Y亚) 。 另据报道 仁” 〕 , 从大
叶马兜铃 ( A . k ae 州feP 少公W il d
.
) 的种子中分
得油状液体生物碱阿西米诺宾 ( A is m il ob i en )
( Y皿) 。
长岁丫q
n 姐
。戈 “戈/ 、 ’ / 、
最近报道 〔` 1〕 , 从印度马兜铃 (A . 执dl’ ` a)
中分得一对未鉴定的异构倍半菇醇 ( q 5 H 2 6 o,
* 作者按 : 本属植物我国约有 2 6种 , 广布于南北各省 ,西
南和南部较多 , 其中常见的有以下几种 :
马兜铃 (A 犷云s 一o l o c h落a d e b落l云5 S e i b . et Z u e e . )产于河南、
江苏 、安徽 、 山东 、 湖南 、广西 ; 北马兜铃 ( A . c o ” t o t a B u D g e )
产于东北 、 华北 、陕西 、 山东 ; 广防己 (A . fa 鳍hc ` Y c W ue x
C h o w et H W a n g) 产于广东和广西 :绵毛马兜铃 (A .哪ol 不乞s “ 水 。
H a n ce ) 产于江苏、 浙江 、 江西 、 湖南 ; 异叶马兜铃 (A . 再at 阳 P -
妙 lI a eH n sl ) 产于陕西 、 甘肃 、 湖南 、 四川 、 云南 ; 木通马兜铃
(A 水“ 。 d s h: `犷艺e , s公5 K o n ) 产于东北 、 西北各省 ; 卵叶马兜
铃 ( A . 公ag al a hc o m P )产于广东 、云南 ;山草果 ( A
. 办 l a o ay 云
rP an hc va
r m ic r a nt ha ) 产于云南 、 四川 ; 木香马兜铃 ( .A
” o呼 `” e , S￡5 F r a n c h ) 产于四川 、 云南 、 贵州 ; 管花马兜铃
(通 . t , b ifo 翔 D u皿 ) 产于福建 、 浙江、 广西 、贵州 、湖北 、 四 Jl{:园叶马兜铃 (A . h二 a 二 gs 云附对: C h u n et H o w ) 和三管筒
( A
. `沁 ,呼切娜 ` M el r et c h u m )产于广西 ;侯氏马兜铃 ( .A
h 。留行 )产于海南岛。
8 3 一
DOI : 10. 13220 /j . cnki . ji pr . 1979. 02. 005
最近又报道 〔 1 1〕 , 从印度马兜铃中分 得 五
个菲类化合物 , 其中四个不含硝基 , 它们是 A
(XX I )
、
B ( XX皿) 、 C ( XX班) 、 D ( XX IY)及E ( XXY )。
宝叉 t 农 1= C刀臼
助召户、 尹产、 别分卜丫、劝oC犷次兮一 ” X盆V只户〔翔 ) C H万
凡 二盆 只 3 , N伪
加之且 双 3二玫
只 2盈皿 获昌目兹
几七万 几 二压
珑二 OG日 3 R萨且
菲类衍生 物 : 从其结构考虑菲类衍生物成
分很可能是上述生物碱的前体 。 我国从青木香
中分得马兜铃酸 ( H ) 和土青木香酸 ( x) 仁“ 习。 富
田真雄等 〔7〕从异叶马兜铃根汉防己中分得马兜
铃酸 B ( X l )和 C (X皿) 。 日本还报道 〔 8 3 , 从青木
香中分得马兜铃内酞胺 ( x酌 。
除上述三类化合物外 , 又从 A . ar g o t认“
中分得对皮肤有 刺激性 的 a gr e n itj ac ot n e
(X YI )
亡` 2 3。 此外本属植物尚含有尿囊素 、香豆
酸和 召一谷街醇等 , 均为常见的植物成分 。
~
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、神一 卜岸伍、 奋尹 、 l 二H 3 f 、 ; 洲 尹
几 R = 。 〕 ) H 肚 平 H
X B二口 12〔戈力 U X n l护 O户
一 、 .才、 z 产、 式 O
K u P hc a n 等 t g 3 从印度马兜铃中分得马兜
铃酸 D ( X I Y )及其甲醚内酞胺 ( X)Y , 马兜铃内
酞胺 一召一D 一葡萄糖贰 (XY I ) 。
/ 。、 尹、
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、 裕卜产 c护狡{笠一” K v 贻 H X 目 oc 氏 y 二那 l玄3X仃 X ` H Y . 叨 H 3, 、 _ _一琴 ~ V” 一 月父之毓才吧州丫 丫皿泌H ~
1 9 74 年报道 〔` “〕从 A . a , g e , t伽 a 中分得四
个内酞胺类化合物即马兜铃内酸胺 ( ar is ot lac -
t a m ) A l ( XYI )
、枷 ( XY皿) 、 B I (X IX )及 B皿 (XX )。
X仃 I丑声 H 凡留扛
X VI 口 R l= H 只 2= 0口现
入 IX R拼 C H 3 玩 = H
药理
对马兜铃属植物有效成分的研究主要集中
在马兜铃酸的抗癌 、 抗感染及增强吞噬细胞的
活性等方面。 K u P e h a n 等 〔` “ 3报道 , 从印度 马
兜铃醇提取物中经柱层析分得对小鼠腺癌一 7 5
有抑制作用的有效成分为马兜铃酸 。 山 口一孝
等 〔1盛3在对 39 种植物筛选中发现 , 马兜铃属植
物对小白鼠腹水瘤有抑制作用 。 K a m at hs 等 〔川
报道 , 小白鼠 S一3 7 细胞与马兜铃酸 1 0 ~ 别 0
微克保温 3 小时受到完全 抑制。 小 白 鼠移 植
S一 37 细胞后注射 2 . 5~ 5 毫克 /公斤 /天 , 共 3
天 , 生长抑制率为 4 0一50 多。 小白鼠腹水 S一 3 7 ,
用马兜铃酸 1 . 25 ~ 5 . 0 毫克 /公斤 /天 , 皮下注
射 5 天 , 明显地延长其生存期。 马兜铃酸曾试
用于临床 , 但因发现其肾、 肝毒性而放弃 ￡, “ 〕 。 据
报道 , 其毒性主要在肾脏。 单用马兜铃酸 3 0 毫
克 /公斤 , 静脉注射于雄性小白鼠 , 结果降低肾
小球的滤过能力 , 增加血尿和肌配酸 , 并损害肾
脏尿浓缩能力 , 引起肾衰竭 〔川 。 最近报道 〔` “ 〕 ,
马兜铃酸还可能是巴尔千地区地方性 肾病的根
源。
马兜铃酸在抗感染及增加吞噬细胞活性方
面也有不少报告。 M加se 等 仁1 。 ,报道 , 对冷血动
物 (鲤鱼和蛇 )腹腔注射马兜铃酸 ( 1 : 15 ” ) 1 . 5~
2 毫升 , 能兴奋白细胞的吞噬作用 。 豚 鼠注射
05 0一 1 0 0 0微克氯霉素或 0 . 1~ 1毫克 / 公斤氢
泼尼松所引起的吞噬细胞活性下降 , 注射马兜
0
.
8~ 1 毫升 ( 1 : 1护 ) 能恢复到正常 , 但当氢泼
尼松的剂量大于 2 5 毫克 /公斤时 则 无 效 。 马
兜铃酸亦能使因注射 2~ 15 毫克环磷酞胺而抑
制的吞噬细胞恢复到正常 , 但对由环磷酞胺引
起的白细胞下降无效。 另据报道 〔` 5〕 , 对金黄色
葡萄球菌 、 胸膜肺炎双球菌和酿脓性链球菌等
感染的小 白鼠 , 马兜铃酸 ( 50 微克 /公斤 , 皮下
注射) 能起到保护作用 。 同时小白鼠皮下注射
1 0一 1 0 微克 /公斤 , 能明显地兴奋腹膜巨噬细
胞的吞噬活性 。 下面的二个图表表示马兜铃酸
对小白鼠局部感染金黄色葡萄球菌的作用 。
百价
飞形屯二三
幼并义
白细胞表示的ù解叹话性
感染 2] 小时后开始 口服马兜铃酸
8 微克 /天 只 5 天
发现含有效力较差的马兜铃酸 B Z O外的马兜铃
酸混合物 , 比单用马兜铃酸效力更强 。
据报道 仁20j , 马兜铃酸只用 1 / 10 0 0 中毒剂
量 , 就能引起吞噬细胞活性 增 加 。 当稀释到
1 0 一遵~ 1 0
一 5 时 , 其活性与对照组相比 , 有较高的
统计学意义。 而小 白鼠用 0 . 1 毫克 /公斤 /天剂
量 , 服数天也未发现毒性。 目前西德 M a d au s
药厂 , 以商品名 “ T ar d ol y t’, 生产 , 每片含马兜铃
酸 0 . 1 5 毫克 。
临床
临床试用 ` T a r d o l y t ’ 于 16 0 0 余病例 , 取得
较满意效果 仁2“ 一 “ ,〕。 与动物试验结果相同 , 在人
体亦发现马兜铃酸能明显地提高吞噬细胞的活
性 , 从而增强机体的防御机能 。 在 31 个病例的
21 例中 , 表明马兜铃酸能提高网状内皮细胞活
力 18 士 5 . 0 2外。 在人体上亦 同样观察到 因 用
氯霉素 、 氢泼尼松和环磷酞胺而抑制的吞噬细
胞活性能被马兜铃酸恢复。 因而马兜铃酸已用
于临床 , 以克服这些药物的副反应 〔” 。〕 。
马兜铃酸大量应用于抗感染的治疗。 单用
抗菌素或其他化疗难以治愈的慢性病例 , 改与
马兜铃酸合并用药可取得较满意的效果 。 例如
慢性骨髓炎 、 慢性化脓性脓肿 、 凄管等 , 给 以
T a dr ol yt 」一 2 片 次 , 一天三次 , 结果疮面变
清、 溃疡消失 , 新生 肉芽组织迅速生长 , 屡管闭
合 。 在烧伤治疗上 , 马兜铃酸能加速上皮新生 。
慢性支气管炎和支气管扩张患者应用马兜铃酸
后 , 脓痰变清 、 易于咳出 。 10 0 名扁桃腺炎患儿 ,
有的还伴有领淋巴炎 , 给予马兜铃酸配合抗菌
素或磺胺药 , 疗程 4一 6 周 , 治愈病例 的 复 发
率显著低于未用马兜铃酸的病例。 对反复发作
的皮肤病 , 如脓皮病 、 疖病 、 重复感染的皮肤损
害 、 细菌性湿疹等 , 合并用马兜铃酸和 R e p ar il *
后 , 浸润部位变清晰 , 紧张感消除 , 加快治愈 ,
白细阳表ù不的吞咙胞活性
感染前二天开始腹腔注射马兜铃酸
8微克 / 一天 x 7 夭
* R e p a r i l 结构为:
Q
。椒
改人丫飞g
皿Z“七
用兔试验 , 除发现马兜铃酸有激活吞噬细
胞活性外 , 还能明显地提高血清的杀菌力 。 另外
在小 白鼠口服感染 鼠伤寒沙门杆菌或 C ol u m -
ib a S K 病毒之前 , 口服马兜铃酸能提高非特
异性抗体 〔2。: 。
M 6 se 等报道 〔“ `刁 , 一马兜铃酸能提高小白鼠
的氧耗量 , 从而提高肝 、 脾细胞的代谢能力 , 并
一 8 5 一
药物不良反应的发生机理
药物不 良反应可分为二类 : 由于药物的正
常药理作用 ( A 型 ) ; 代表一种完全异常和新的
反应 ( B 型 )。
A 型药物 不 良反 应 : 这类反应是 由于药物
的药理作用增强 , 例如服用肾上腺素能神经阻
滞剂 (肌 乙咤 、节甲肌 、异哇肌 )后的体位性和运
动性低血压或服用戊巴比妥后出现的嗜睡 。 A
型反应大多数能预料 , 通常与剂量有关 , 其在
人群中的发生率虽较高 , 但死亡率一般较低 。
B 型药物 不 良反应 : 这类反应是与正常药
理作用完全无关的异常作用 , 例如麻醉药的恶
性高热 、 急性血外琳症和许多免疫学反应 。 它
们通常不能预料 , 常规毒理学筛选不能发现 。 虽
然其发生率通常较低 , 但死亡率可能很高。
大多数药物不 良反应单纯根据临床即可予
以分类 。 然而 , 也有少数药物不良反应的分类
比较困难 , 因为这二种不同的发病机理可以产
生相同的作用 , 例如服用保泰松或氯霉素引起
的粒细胞缺乏症 。
林后 , 几乎每个人都有某种程度 的消化道 出血 。
大多数人出血相对较少 (每天小于 5 毫升 ) , 能
通过增加红细胞的生成而补充 。 然而 , 少数人
丧失的血液较多 , 长期服用阿司匹林可出现明
显的缺铁性贫血 。 又如每个服用大量阿司匹林
的病人均可发生耳鸣 , 但产生此中毒症状的个
体易感性差异很大 , 其剂量从 3 克 到 29 克不
等。 敏感者在长期服用此药时 , 预计会出现耳
鸣 。
A 型药物不 良反应的药物
代谢动力学的原因
A 型药物不 良反应的发病机理
当一组病人接受同一种药物时 , 可 以观察
到一系列反应谱 。 这种不同或则表示产生相同
的作用需要不同的剂量 , 或则表示服用同一剂
量产生不同的效应 。 在 口服一次剂量的阿司匹
药物代谢动力学是研究生物组织中药物数
量和作用的时间过程 。 所 以特别与药物的吸收 、
分布和消除有关 。 这些过程中的量的变化 , 可
使作用部位的药物浓度升到异常的高度 , 相应
地增强药物的生物效应 。 因此 , 这种变化易于
导致药理反应的增强 , 产生 A 型药物不 良反应 。
反之 , 异常低的药物浓度 可 导 致 治 疗 无效 。
药物的吸收
大多数药物系 口服 , 从 口腔到肛管均可吸
收 。 小肠中吸收最多 , 巨大的粘膜表面和血液
供应促进药物分子弥散和穿过小肠细胞的脂蛋
白细胞膜。 最容易穿过细胞膜的脂溶性 药 物 ,
吸收亦最容易 。 如果这些药物是 弱电解质 (以
(上接 8 5 页 )
且很少复发。 50 名产妇服用马兜铃酸后 , 分娩
期感染率 (对照组 , 5 0 0 名 ) 从 2 6 . 8汤下降到
8
,
2外。 马兜铃酸与其他化疗剂配伍对 肾孟 肾
炎 、 子宫附件炎 、 前列腺炎和急性渗出性肺结核
等 , 都能取得到较好的治疗效果 。
马兜铃属植物我国资源丰富 , 由于其具有
增加吞噬细胞活性的作用 , 且抗感染的剂量亦
很低 , 无明显毒性 , 现我国 已试制了马兜铃酸制
剂并正在进一步扩大临床试验 。
主要参考文献
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(下转 76 页)
一 8 6 一
悬液、 冷霜或在某些工艺操作中 (如湿法制粒 、
研磨等 )往往产生药物结晶的变化 , 特别是亚
稳态结晶可能经不同时间转变为稳定的晶型结
构 , 从而对药物的生物利用度和制剂工艺产生
重大的影响 , 因此 , 需要进行经常的测试 。
( 3 ) 药物溶液 的稳定 性 : 选择适当的溶媒
系统 (水性溶媒最好在 p H I . 2 、 3 、 5 、 乞4 各值 ) ,
并且在不 同温度下 (如 6 0 “ 、 6 0 “ 及 7 0 “ ) 测定药
物的反应速度常数 , 然后绘成阿累尼乌斯图 (速
度常数的对数对开尔文温度的倒数作图 ) , 求得
活化能 ,并由此外推其在室温时的稳定性。此夕卜
溶液要在强光下作光敏试验 。 由这些数据可用
以确定是否需要抗氧剂或是否需要避光保存 。
( 4) 药物与辅 料 配伍的稳 定 性 仁l7] : 这 种
测试 , 有人称为 “配伍方 案 ” (C o m p at i ib ilt y
P or g ar m )
, 或称为 “剂型 确定前 筛选 方案 ”
( P r
e f o r m u l a t i o n S e r e e n i n g p r o g r am )
。 操作
方法是将原辅料按 20 : 1 (药物与润滑剂之 比 )
及 1 : 5( 药物与稀释剂之比 ) 的二种混合物分别
密封在容器中 , 其中半数样品加有 5外 的水 , 然
后保存在 5 “ 、 2 5 。 、 6 0 “ 及 6 0 “ 下及在 60 0 叹烛光
的照度下 , 每隔适当时间进行薄层层析或物理
观察 。 然后与置于 6 “ 的样品比较其色泽 、 结块
等外观 。 热分析是一种快速检查药物与辅料配
伍禁忌的方法 , 可作为上述方法的补充 。 对于
那些对湿气敏感的药物 , 将其制成水混悬液 , 加
上辅料 , 在较高的温度和恒速搅拌下 , 每间隔一
定时间取样 , 按上述适宜的方法进行稳定性检
测 。
上述有关 “ 剂型确定前工作 ” 的测试范围和
测试手段 , 在我们实际工作中可能还没有全面
应用或刚刚开始 , 作为药剂工作者对其中一些
主要方法的基本原理 、 可能解决的主要问题和
所得结果的意义 , 应有所了解 , 这对拟定试制计
划和提纲 , 把药物制剂的研制工作推向更高水
平是非常必要的。
当前 , 控制药物释放速度的新剂型— 生物降解装置 ( B i o d e g r a d a b l e d e v i e e ) , 膜包囊
贮存装置 (M e m b r a n e e n e a P s u l a t e d r e s e r v o i r
d e vi ce ) 和渗透泵 、 前体药物和定位传递药物的
新剂型已经展现在我们面前 , 认真做好 “剂型确
定前工作 ” , 提供高质量的药物制剂已是我们当
前不容忽视的任务 !
参
【i 〕 L ac h m a n L 等 :
考 文 献
《 T h e T h e o r y
d u st
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19 7石
工18 , 1 9 6 6
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生8污J汽DJ`nJ,.矛门22
F…rDHP
.。
e
卜ùó入八王1T.JC h e m ,9 2 1
,
1
.
3 3
1 9 5 9
1 9 6 2
3 73石
`J,门J气..l曰ō一ó .es
等等等
CAM
于sRsH
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仁8 〕
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P a k r a s l l i
P h y t o hc
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五l e d
A 比n e i m 一 F o r s e h ,
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, 生0 1 , 1 9 7 0
1 9 7 4
14
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1 9 6 4
M s e h r
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T h e ra P G
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,
1 9 5 7
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