全 文 ：药学学报 ’ A e t aP h r a m ae 己权t ie a sin ie a9 190; 25 (3) :22 7~2 0 4
一 综 述
红豆杉属 (T。别。 )植物的化学成分和生理活性
’ 陈未名
(中国医学科学院药物研究所 , , 北京10 0 05 0)
红豆杉科 ( T a x ac ea e ) 红豆杉属 ( T as us ) 植物分布于北半球 , 全世界 约有 1 种 , 我
国有 4 种和 1 变种 , 它们是西藏红豆杉 ( T as 讹 , al 卜比记 , 。 Z cu 户 ,云南红豆杉 ( T . y u , -
。 a o e n s诬。 C h e n g e t L . K . F u ) ,红豆杉 ( T . e人玄。 e o s玄s ( P i l g e r ) R e h d ) , 东北红 豆 杉 ( T .
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早在 1 8 5 6 年 L cu as ( “ ,就从浆果红豆衫 ( T a x us bac ` at a L ) 的叶中提得粉末状碱性部
分 at x in “ , 但之后的一百多年间进展很慢 , 直到廿世纪六十年代光谱技术飞速发展才进行比
较深入的研究。 . L yt h知 e( 3 )的综述概括了这段时间的研究状况 , 此间 日本和美国分别从东北
红豆杉和浆果红豆杉中分得廿多个新的紫杉烷类二菇化合物 ( `~ . ’ 。 1 97 1 年 W a in 等从短 叶
红豆杉 ( T . ber 饥f ol 诬a) 的树皮中分离得紫杉醇 ( at x ol ) , 它对 K B 细胞显示显著的细胞毒
作用 , 对 P 38 8 和 P 1 5 34 白血病有很高的活性 , 能抑制 W 2 56 肉瘤一 、 5 1 8 0 和肺癌生长 ( ” ) 。
M il
e r (1 )概述了 1 9 7 5 年 以前的化学研究 , 涉及 20 多个紫杉烷类二菇化合物的命名和结构 ,
在提取方法方面指出用硫酸提取对酸不稳定的化合物不利 , 较详细地讨论 了紫 杉烷类 二 菇
的核磁共振氢谱 , 还提 出了在信号归属上的一些疑点 。菇类化合物手册第 IH 和第 IV 卷收集了 : 5 种三环二菇和 : 种四环二菇的紫杉烷类二菇的物理常数 、 光谱数据 、 几 结构式和植物来
源 “ “ ’ 。 进入八十年代红豆杉属植物的化学研究继续深入 , 从西藏红豆杉中除得到紫杉醇外
还得到抗癌活性与紫杉醇相当的新生物碱 。 e p h al o m an in ne , 此外还有 10 一去 乙酞 紫杉醇 、
10一去 乙酸 C e p h a l o ln a n n i n e , 1 9倔 基 b a C c a t i n 一1 11 _和 : 1日遴基 b a C c a t i n 一 111均有 抗 癌 活
. 性 ` ’ 3 , ` 4 ’ 。 从浆果红豆杉得到有强细胞毒作用的 t a x a g i f i o e , 紫杉醇和 c e p h a l o m a n n i n e 的新
类似物包括 6 个 C 7 位木糖贰住5 , `“ , , 一 都有抑制微管解聚的作用 ` , , , 。 又从短叶红豆衫分离出
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_位差向紫衫醇 ( 7一弹恤 X o1)’ 和 10 一去现 1。佩一 7磋向紫杉醇 l(0 一dae ce 叨一 1-o0 xo 苹
e iP移 ax ol ) ,前者对 K B 细胞的作用比紫杉醇稍小 , 后者作用较弱 。 . 在具抗癌活性的紫衫烷类
二裕和生物碱中活性最强的是紫杉醇 , 经扩大瘤谱动物实验证明对多种肿瘤有很好的抑制作用 , 对其作用机理研究发现紫杉醇和其他抗有丝分裂剂不 同 ,对微管蛋白有促进聚合时作用 ,
它是唯 一的促进微管聚合 、 抑制微管蛋白解聚的植物药 , 这个独特的作用机制引起人们的极
大兴趣 , ` 在这方面作 了大量工作 , 发表了许多文章 , M an f伙` . , 8 , 和 H rQ w i zL ( ` ’ 飞的综述试论了
紫杉醇的生化 、 细胞生物学和对微管蛋白的作用 . Suf f n6 s s ( 2 “ )详细介绍了紫杉醇的抗肿瘤活
性 、 作用机理 、 对各种不同生物体系的作用 、 I期临床试用的结果 、 剂量的选择 、 毒副作用 、
本文于 198 年一 12 月 2 8 日收到。
228 药学学报 ` Ae ta Ph a r m叙 c色 u tie ` Sin ie a 1990 ; 25(3 ): 27 2~ 4 20
衍生物的制备 、 结构改造及全合成等 J近来 K in g s tn o等 ` “ ` ’ 制备了一系列紫杉醇的酞化物和
氧化物 , 对侧链 、 B环 、 C 环和 D 环进行结构改造并研究构效关 系 。 V ae g el e in 等 ( 2 , )提 出
了紫杉醇的生源途径 , 这个假设对紫杉醇复杂分子的全合成会有所帮助 。 我国红豆杉属植物
资源较多 , 但对该属植物的研究起步晚 , 近年来开始对红豆杉 、 云南红豆杉移 ” ) 、 南 方红豆
杉吸“ 摇一 ” 。 )和东北红 豆杉 `“ `一 3 ” )进行化学和药理的研究 。 有必要将有关该属植物的 化 学 和 活
性研究作一概略的介绍 , 为今后的研究提供一些可作参考的资料 。 本文重点介绍紫杉烷类二
菇和生物碱的名称 、 结构式 、 光谱特微 、 结构鉴定和生理活性 。
一 红豆杉属植物的化学成分
红豆杉属植物曾做过化学研究的共有 9 种和 4 个变种 (l1 ) , 但深入研 究的 仅 5 种 , 从 中
共分离得 90 多种化学成分 , 其中 58 种属于紫杉烷类二菇和生物碱 , 它们都具有紫杉烷 ( at -
xa n6 ) 三环二菇的基本骨架 (功 ,只有三个化合物由 C : : 位双链打开与另一碳原 子 相 连 而 生
成四环三菇 。 M il er 吸’ ` )按 IU P A C 规定为骨架 I编号 , 这与菇类
化合物手册中的编号不同 , 后者是从二惦化合物的生源关系出发
的 。 在这类化合物中通常在 l日, Z a , s a , 7 a , 7日, 。a , 10日和
1a3 位上有不同的取代基 , 根据 C ` 和 C Z 。 位的不同结 构 可 将这
类化合物分成 4 组 `“ 2 ) , 并列表 1 ~ 3 于后 。
A 组 : C ` ~ C : 。 位有环外双键的紫衫烷类化合物 。
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药学学报 人e t a护五 r am ae e ut主e 。 S in ie a 199 0 ;5 2 `3) :22 7~2 4 0
续表
序 化合物名称 、 分子式和分子量
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0 3 2药学学报 Ae t a P ha rm a e e ut se a S in 王e a 1990 ; 2 5( 3) : 227心 240
续表
化合物名称 、 分子式和分子最 m P
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表 2 . C `~ C ZQ位有环氧乙烷环的紫杉烷类化合物
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C 组 : C S, C ` 和 C: 。 位有环氧丙烷环的紫杉烷类化合物 。
药学学报 、Aet a Ph ar 二ae e uti e a Si nc i a 199 0; 2 5 (3)22 7: ~2 4 02 3 1
表 3. C。 , C `和 C : 。位有环鼠丙烷环的紫杉烷类化合物
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23之 药学学报 A e t a 户h ar oa oe u t ic a S i n ic a 1990 ;25 (3 ): 22 7~ 24 0
续表
化合物名称
分子式和分子量
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C s o H。 : N O , : 9 63
口J月性+一5 0 }T a x o 1C 一 10一 d e ac e t y l一 7一 x y lo s y l 2 1 5~ 7…一deeeff-Iles,H巨叹C ` 。H 。 : N O , ,5 1 }T a x o I-C 7一 x 了l o s y l O A e 22 9~ 3 1937C S : H 65 N 0 : s
D 组只有 一个化 合 物 t a x i n e A (4 6 ) , C s o H 4 7 N O : 。 , 。 p 2 0 4一 6 ’ C 、 〔a 〕D一 4 0 ’ , 植 物 来 源
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。 除上述二菇类化合物外 , 最近梁敬任等从我国的美丽红豆杉 中分得二种 含 罩 酮 的 三
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1科淤龚、
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(。· ) 2
一。 “听” 一“ 0H 6 H,
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杉素 B ( t a x a m a i r i n B , C 2 2 H 2 4 0 , , m p 一5 5
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C )及一个含半缩酮的四环 二菇— 美丽红豆衫素 C ( t a x a o a i r i n C C , , 一 !lH Z。O 。 ,
m p Z o g 一 2 l o O C `“ 4 ) ) , 这二种类型的二峭若类
化合物在以往的研究中未见报道 。
此外从该属植物还分离出蜕皮激素和三菇 (。 种 ) ,木脂 素 ( 7种 ) 、 贰 ( 3 种 ) 、 双 黄酮
( 8 种 ) 及其他 (有机酸 、 醛等 14 种 `’ “ ) ) , 大多数是 已知物只有蜕皮幽酮 t a ix s t er o ne 吵珠木
脂素 i s o l i o v i l `4 。 ) 和 贰 t a x i e a t i n `4 7 )等为新化合物 。 :
二 . 紫杉烷类二菇和二菇生物碱的结构测定与光谱特征 ` {
紫杉烷类二菇和二菇生物碱是一类结构较为复杂的化合物 , 它们的结构测定比较困难 ,
主要通过化学降解和各种光谱解析 , 以及采用单晶 X 一射线衍射方法 。 T ax i n e 是鼻卓发现的
碱性物质 , 一百年后德国的 G or f 指出它是一个生物碱的棍合物 , 并从中分 得 at ix ne A , B
药学学报 A e ta P hr ax nu a e eic ta Si ni a e1 99 0; 25( 3): 27 2沁4 2 0
T ax a m air i nA R= H
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ax a m air i nBR二 C H.
T ax a m ai r i nC
和 C 4 s t, ` 。 ) 。 到 1 9 8 2 年 由核磁共振氢谱 、 碳谱的解析及去偶实验结 果提 出 at x in6 A 的部分
结构 , 最后经单晶 X 一射线衍射分析确定了结构 (4 , )。
O 一 C i n n a m o y l t a x i e i n 一 1 t r i尽e e t a t e 和 t a x i n i n e ( o 一 e i n n a m o y l t a x i e i n 11 t r i a e e t a t e ) 是
最早进行结构测定的化合物 , 通过化学转化和降解提出了可能的结构式 ( ”。 , “ ” , 5 ’ ) , 再由 化合
物本身及衍生物的 ` H 核磁共振谱推出了二者的平面结构 `5 ` ~ “ “ ) , 并进一步研究他们的立体
化学吃5 : , “ , 5 ` ) 。 T a x i o i n e 的衍生物 1连七 r o二 t a x i n o l t e t r a a e o t a t e 的单晶 X 一射线衍射研究证
实了 t a x i n i n e 的绝对构型 (” 5 )。
(一 ) ’ H 核磁共振谱
紫杉烷类二菇和生物碱除少数化合物外 , 分子中都具有三环二菇骨架 I , 因此它们的 ’ H
核磁共振谱有一定的规律性 , 但受不同取代基的影响又有差异 。 在表 4 中列出了到目前为止
文献上已记载的紫杉烷类化合物的 ` H 核磁共振谱的部分数据 , 并作一些归纳和分析 , 以期能
对此类化合物的结构测定有一定的参考价值 。
在紫杉烷类化合物 中存在着四个季碳甲基 , 其中 1 8一甲基与双键相连 , 容易辨别 , 它 的
信号一般出现在较低场 (乙 1 . ” 一 .2 37 ) , 因与 q 3一 pH 偶合而呈现宽单峰或双峰( J = 1 . SH z ) ,
1 3 a 位的经基或 乙酞基或 C l : 淡基对 1 8一甲基的化学位移影响不大 , 但若被 O C O C H O H R 长
链所取代 , 1 8一甲基向高场位移 至 乙 1 . 74 ~ 1 . 91 ; 1 9 一甲基受 C ` 位上不 同取代基的影响较大 ,
C ` 位的环外双键被环氧 乙烷 (。 ix ar 此 ) 取代 , 1 9一甲基从 各。 . 71 一 1 .此 向低场位移 至 乙 1 . 21
一 1 . 2 4 ; .在 b a e e a t i n 一 111等化合物中 , C S , C 4 和 C : 。 与氧原子连成书哪氧丙烷 ( o x e t a n e ) ,
C ` a 有乙酞氧基 , 1 9一甲基向低场位移至 乙 1 . 5 3一 、 . 5 , C 。 位碳基对 1 9一甲基的去屏蔽作用使
它向更低场位移 (乙 1 . 6 3 一 1 . 7 7 ) ; 二个偕甲基的化学 位移分 别为 乙 0 . 91 ~ 1 . 15 和 1 . 56 一
1
.
76
, 高场的信号来自 1 7一甲基 , , 16 一甲基处于低场 , 当 9位有默基时 , 1 6一甲基 处于默基的
屏蔽区 , 向高场位移约 0 . 5 p p m (乙 1 . 0 8 ~ 1 . 2 5 ) 。
在相当一部分紫杉烷类化合物中存在着 g a 一和 l叩一乙酞氧基 , 叩一 和 l o a一 在 乙 5 . 84一 6 . 0 和 5 . 9台一 6 . 25 间呈现 A B系统的四重峰 , 它们之间的双面夹角近于 1 80 ’ , 偶合常数
为 10 一 12 H z , 在 b ac ca t in 一 I H 等化合物中 C 。 位的淡基对 l o a 一H 有去屏蔽作用 , 使该质 子
在 乙 6 . 18 0 6 , 48 呈单峰 , 若 10 日的酞氧基为经基所取代则 10 a一 向高场位移 , 于 6 5 . 16
一 5 . 3 9 范围内呈单峰 。
3 a 一H 的双峰是紫杉烷类化合物 ` H 核磁共振谱的特征峰 , 其化学位移一般 为 乙 2 . 69 ~
3
.
49
。 由于 3 a 一H 与 2。 一H 的双面夹角近于 90 ` , J 值约等于零 , 故仅显示 a3 书 和 2 日一 H之间的偶合 。 9 位碳基对 3 a 一H 的去屏 蔽作用使其向低场位移至 各 3 . 74 ~ 4 . 02 , ·从分子模型
看 , 3 a 一 H 在拨基的的去屏蔽区 (31 。
比较四对 C , 差向异构体的氢谱 , 可看到在二组化合物 中 C , 位氢的化学位移不同 ,在 7 日
一经基化合物和 7 日一木糖贰中 7 a书 的化学位移 在 乙 4 . 14 一 4 . 40 , 经基酞化后 , 7 a一 向低
3 4 2 药学学报 . Aet a乎 ha r m a e e ut i a e Si ni a e 1990 ; 25亡3 ): 227~艇 O
表 4 .紫杉烷类二枯和二菇生物碱的 t a a x n。 骨架的 IH N MR 谱数据
氢的化学位移值6 (偶合常数 J值 )
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34
药学学报 A e *a 护h a r m a e e 。 、生e a S in ie a 1990 ; 25亡3) 、之幻~ 240 之 35
续表
氢的化学位移值乙 ( 偶合常数J值 )
2日一H 13“ 一H 5一H 7一 H 9。
一H
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13。一H
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一M ·
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序。号
564
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:
八U沙叮.八匕
:
门`比」,.阅`
:
一勺dQ丹匕叮.
:
716853
078万4爪916ó532-1],1.·1tz.2019.
-
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场位移至 乞 5 . 0 一 5 . 60 ; 在 7 。 一经基化物中 , 7 日书在 各 3 . 0 一 3 . 84 呈现多重峰 . 同时 在
此类化合物中 , 10 a书 向低场位移 , , 这是因为 7 a 一经基与 C `厂乙酸氧基形成氢键 , a 一乙酞
氧基不能 自由旋转 , 它的默基不能对 10 a书 产生屏蔽作用 (川 。
与 C , 质子的情况类似 , 当 s a 和 13 a 位连.有经基时 , : 5 日和 13 日甲H 的化学位移分别在
乙 4 . 1 7一 4 . 4 2 和 各 4 . 3 4一 5 . 0 0 , 经基被酞化 , C 。 和 C x 3 的质子分别向低场位移 至 乙5 . 3 2 、
5
.仑2 和 各 .5 .71 、 5 . 9 , C , 位经基对 C : 。 日一 H 有去屏蔽作用 ,使其化学位移值在更低场 (乙6 . 0
一 G . 2 3 ) 。 在 b a e e a t i n 一111 等 , C 组紫杉烷类化合物中 C 。与 C ` , C Z。 形成 日-环氧丙烷 , C ` ,
位存在乙酞氧基 , s a 一 H 在 乙 4 . 89 ~ 5 . 02 处出现共振峰 。
C ,。 的二个氢由于处在结构不同的化合物中, 所处的化学环境不同 , 因此它们的化学位移
值有较大的差异 。 在 A 组化合物中 , C Z。一 : 为末端烯氢 , 分别在 各 4 . 7 4一 4 . 9 和 乙 5 . 2 0一
5
.
40
;呈现二个单峰 ; 在 B 组化合物中 , C Z。 亚甲基的二个氢分别在 乙 2 . 2 5 ~ 2 . 50 和 乙 3 . 57 ~
3
.
6 3皇双峰 (J = 5 H z ) ; 在 c 组化合物中 , C : 。 的氢受邻位乙酞氧基的影 响 , 分别在 乙 4 . 1
药学学报 A etaP hr a t na eu etic a Si n沁 a 1990; 25 (3) :22 7、 2 40
衣火再娜
一 4 .2 3和 6 4 .2 5 一 4 .5 5 呈双峰 (J =s~ g H z) ,在 C 7 。 经基化物 中 C Z。 的二个氢在 6 4 . 3 4一
4
.
39 呈宽单峰 。
在紫杉烷类化合物中存在着不少乙酞氧基 ,这些质子一般在 色 1 . 98 一 2 . 20 呈尖锐的单峰 ,
C 4 位的乙酞氧基质子在较低场 (乙 2 . 24 ~ 2 . 5 1) 呈单峰 。 ` “ C 核磁共振谱在紫杉烷类二菇和
二菇生物碱的结构测定中应用较少 , 有 关 文 献只 有 bac c at in 一 111 , 1 9一羚基 一 b ac c at in 一 I H ,
t a x i n e A 和 t a x a 一4 ( 2 0 ) , 1 1一d i e n e 一s a , g a , 一。 日, 1 3 a 一 t e t r a o l一 5 , 9 , 2 0一 t r i a e e t a t e巧一 e i n n a -
m at e 四个化合物有 ’ 3 C 核磁共振谱的详细数据 。
(二 ) 质谱
有关紫衫烷类二菇化合物的质谱资料在早 期文献中很少报道 , K ur o n o 等口 。 )指出 at x i -
in
n e 衍生物的低挥发性而影 响质谱的测定 ,只给出 at ix n ol 及其衍生物的部分碎片离子峰 , W -
a成 等 “ 。 )报道了紫杉醇及其氧化物的分子离子峰和紫杉醇 甲醇解后二个产物 的 M 一 18 碎 片
峰 。 D e l l a e a s a d e M a r e a n o ` 4 4 )提到 b a e e a t i n一 11 的质谱 ,但仅 给出 M 一 H Z O 一 C 。H l : C O O
的碎片峰 , 没有给出分子离子峰和其他碎片峰 , E l se M S 、的应用受到限制 。 随着质谱技术的发
展 , 多种质谱广泛应用 , 近十年来在此类化合物的结构鉴定中都采用质谱来确定分子量和分
子式 , 对取代基少的化合物还用 E l观 S (电子撞击质谱 ) 测定 ` , 3 , 2 6 , 3 ” ) , 对取代基多 、 有长
侧链或贰类化合物必须采用 F D e M S (场解吸质谱 `’ “ ) 、 F A B se M (S 快速原子轰击质谱 “ “ , “ ) 、
C l e M S (化学电离质谱 “ ` , `。 , 3 ” )和 SI 一M S (二级离子质谱 ) 。 有关这类化合物的裂解规律未见
阐明 。
(三 ) 旋光光谱和园二色谱
D e l a C as a d e M a cr a n 。 等` 5 6 )分析了 12 个紫杉烷类化合物的旋光光谱和园二色谱 , 指
出它们都在 2 14 一 23 0 n m 范 围呈现很强的正 C ot ot n 效应 (相当于 △ 工工发色团的 二` 元 . 跃迁 ,
〔的约 10 “ ) , 第二个 4( 20 )孤立双键有负贡献 。 1C 5 位的直立甲基增强△工工发色团的正 。Ot ot n效
应 , C ` : 位的 a 取代基不引起显著的影响(如正负改变 ) 。 lC 。 位的含氧功能团虽处于丙烯基
的负八区 ,但呈逆八区行为( M il s ’规律 ) ,手性醋基的贡献不使 二* 二 ’ C ot ot n 效应强度有显著
差异 , 在 bac c at in 一 H l 中存在着碳基 、 苯 甲酞基和双键发色团 , 酮基的 n 一 lt . 跃迁在 3 0 4 n m
呈负的贡献 , 苯 甲酞基的贡献不影响双键的 C ot ot n 效应 。
三 . 紫杉烷类二菇和生物碱的生理活性
从红豆杉属植物中得到的紫杉烷类二菇和生物碱 , 有十多个具抗肿瘤活性 , 表 5 列出了
一些化合物的生理活性 , 他们都属于 C 组 , 在 C 。 , C 4 和 C , 。 位 有环氧丙烷结构 。在诸多有抗
癌活性的紫衫烷类化合物中 , 紫衫醇的活性最强 , 它在体外对 P 3 8 , L 1 2 10 , H L 一 60 , P 1 5 34
白血病细胞和 J 7 4 . 2 , B A L M , K 5 6 2 , H e L a , B 16 及人卵巢癌细胞均显示明显的生长抑制作
用 `’ 7一” ) 。体 内实验结果表明对 B : 。 黑色素瘤和 M X 一1 乳腺癌的活性很强 ,对 L X 一 l 肺癌 , C X
一 x 结肠癌 , 结肠癌甩 6 , L 一2 1 0 , P 1 5 3 4 , P 3 8 5 白血病 , L e w i s 肺癌和 肉瘤 S 一5 0 均 有 活
性 ` 2 。 )。 iP o n de l 等将紫衫醇用于 6 种异种移植人体肿瘤的裸小 鼠体 内 , 发现它对移植 于裸小
鼠的人癌原发性乳腺癌 、 子宫 内膜癌 、 卵巢癌 、 肺癌 、 脑瘤及复发性舌癌均有治疗作 用 , 其
中以乳腺癌效果最好 , 子宫内膜癌和卵巢癌对紫杉醇的敏感性相似 , 治疗组动物的肿瘤生长
缓慢 , 但未见消退 , 平均瘤重和体积均较对照组明显缩小 , 对成胶质细胞脑瘤 、 肺腺癌及舌
表皮癌的治疗作用介于上述二类肿瘤之 间 , 在三组受治小 鼠中 , 每组各有 1 鼠肿瘤消退 , 其
余肿瘤生长迟缓`已。 ’ , 以上结果为临床评价紫杉醇提供依据 。紫衫醇抗肿瘤作用机制的研究表
明它对微管的作用与长春新碱和秋水仙碱等相反 , 它促进微管的聚合 、 抑制微管的解聚 , 它
药学学报 A e t aP h r am 朗e 让 t ic as 她 i i a! 9 90; 25 ( 3) : 227 ~24 0 2 37
在体外可增加微管蛋白聚合的速度和产量 、 缩短聚合潜伏期 、 降低微管蛋 白聚合所需的临界
浓度 , 并能拮抗 c a ” 或冷引起的微管解聚 , 使微管蛋白在缺乏微管相关蛋白 、 G T P 或低温等
表 5 . 具杭肿瘤作用的紫杉烷化合物的结构和生理活性
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五.,.姚“ùn,自…,`1几弓O H HO H HO H H O A eO HO A e HHO HH
。 . 体外对 K B细胞生长抑制作用DE . 。 协以m b b
. 体内对 P 38 白血病的生命延长串 T /C (剂量 m g /k g ) ; 。 . 体外对
7J 74
.
2巨噬细胞样细胞的生长抑制作用 ; d . 在缺乏外原G T P条件下的微管集聚 ; e . 参考文献 妞 ; f . 参考文献
3 6 ; 9
. 参考文献 14 ; h . 参考文献 . 13 , 1. 参考文献 6 8 ; j . 参考文献 2 1
药学学报A etaP h r am au e eti eaS in i a e1 90 9;2 5( 3) :272 ~2 0 4
绝义人
条件下产生聚合 , 紫杉醇不但可与游离蛋白结合而促进聚合也可直接结合于微管上使微管稳
定性增 )lJ ( ’ 3 , 。 ’ )。 在有丝分裂过程中需要细胞骨架的解聚而形成纺锤体 , 染色体在纺锤丝的
牵动下向两极移动 , 紫杉醇抑制细胞骨架微管的解聚 , 抑制了纺锤体的形成 , 因而染色体不
能向两极移动而完成有丝分裂 , 紫杉醇和已知的抗肿瘤药长春新碱 、 秋水仙碱和美登素等一
样是有丝分裂纺锤体毒物 , 有抗有丝分裂的作用 , 紫杉醇能完全抑制细胞分裂 , 使 H e L a 细
胞阻断在 G : 后期和 M 期 , 但对 D N A , R N A 或 蛋白合成没有显著影响 ( ’ “ , 。 “ ) 。 紫杉醇稳定
微管结构的特异性作用使对它的研究已超出了抗肿瘤的范围而进一步以它作为工具深入研究
细胞内微管的结构租功能 ` 2 ” 。 紫杉醇 已成为一个新型的有价值的生物探针屯
紫杉醇已在美国和法国进行临床试验 , I 期临床试验证实了它对人体结肠癌和头颈部肿瘤
均有一定疗效 , 对胃癌和卵巢癌有二点作用 , 剂量限制性毒性是白细胞和中性粒细胞减少 ,
毒性反应有恶心 、 呕吐 、 斑秃 、 , 口炎 、 腹泻等 , 大剂量时发生过敏反应 `。 ” , “ ` ) 。现 已通过 I 期临
床获准在 H 期临床中作更广泛的研究` ’ 7 , 日5 )。 紫杉醇有希望成为一个新型的肿瘤化疗药 。
P a r n e s s
,
K i n g s t o n 和 M a g r i `” , “ , , “ 7 )等为 了阐明生理活性的结构特征 , 进行了构效关
、 系的研究 , 他们采用天然分离的和半合成的紫杉醇及其衍生物进行体外和体内的抗癌活性试
验 , 其结果列在表 5 中 。 结果表明紫杉烷环和 C : : 位的醋基侧链对杭癌活性是必须的 , 紫杉
醇比没有侧链的 b ac o at in 一 I H 的活性强 10 0 0 倍以上 。 C , 位差向异构体的活性有差别 , 紫杉
醇 ( 7 日一经基 ) ` 比 7 一` p i 紫杉醇 ( 7 a 一经基 ) 的活性稍高 , C , 位经基 乙酞化后活性降低 , C 7
经基氧化则破坏了紫杉醇的活性 。 1。 位去乙酞会引起活性减弱 。 最近 K i n g st 。 。 : , ` )等合成丫
二个改变环氧丙烷环的化合物 , 它们失去了对 K B 细胞的细胞毒作用 , 由此说明坏氧丙烷也
是抗癌活性所必须的 。
红 豆杉是生长较慢的常绿木本植物 , 紫杉醇在植物中的含量很低 ( < 0 . 02 肠 ) ,而且分离
困难 , 大量提供临床使用有问题 : 另外紫杉醇的水溶度很差 , 为此国外正进行紫杉醇及其类
似物的半合成 、 全合成和结构改造 , 经过 多年的努力紫杉醇及其衍生物的半合成获 得 成 功 。
最近法国 D e in s `“ “ )等从浆果红豆杉的叶 中得到高含量的 1 0一去 乙 酞 b ac o at in 一 I H (l g /巍鲜
叶 ) , 以此为原料半合成得到紫杉醇 , 为提供大量紫杉醇找到了较为丰富的资源 。 M a g 七r i〔6 7 )
等制备了 2 ’ 一 (日一al a n y l) at x o l fo r二at e , 它的水溶度较紫杉醇好 , 但在水中慢慢分解成紫
杉醇 , 在室温 24 h 分解 10 肠 , 在 37 O C , p H 6 . 6 缓冲液 中 20 h 完全分解 , 因而没有实用价值 。 紫杉醇的全合成近十年来做了大量工作 , 但至今没有成功 。 ` 一 令
四 、 结束语
红豆杉属植物中因含有数种抗肿瘤活性成分尤其是含有抗癌活性强 、 结构新颖 、 ,作用抓
制独特的紫杉醇而引人注目 ; 同时 由于紫杉醇含量低和水溶度差二个致命弱点而影 响其发展 。
我国有较多的红豆杉资源 , 有必要对我国的数种红豆杉的各个部位进行较系统的研究 , 分离
紫杉醇寻找其他抗癌有效成分 ; 加强资源调查以获得高含量的植物原料 , 几从中得到紫杉烷类
化合物 , 为今后半合成和结构改造工作提供原料 ; 同时从植物科属亲缘关系考虑扩大研究范
围。
致谢 本文承中国医学科学院药物研究所方起程先生和陈延铺先生审阅 , 并提出宝贵意见 ` 4
硬气
药学学报 A e*a P卜a rm a e e ut iea S ia ia e ] 99 0;2 5( 3) ;2 27 ~24 02 9 3
参 考 文 献
1
. 中国科学院中国植物志编委会 . 中国植物志 . 第七卷 . 第一版 . 北京 : 科学出版社 , 197 8 : 4 , 8、 448 .
2
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L
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A
r c凡 P儿a r用 185 6 ; 9 5: 145 .
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C人仑沉 C o 脚加“ n 1967 ; 120 1 .
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