全 文 ：＊基金项目:国家自然科学基金资助项目(30472167);河北省自然科学基金资助项目(C2005000722)
旋覆花素抑制阿尔茨海默病模型大鼠脑海马组织
COX-2和 iNOS基因表达＊
王英杰 1, 3 ,柴锡庆 1, 2 ,王文胜 1 ,韩　梅 1 ,温进坤 1
(1河北医科大学基础医学研究所 ,省部共建教育部重点实验室 ,石家庄 050017;
2河北化工医药职业技术学院 ,石家庄 050026;3邯郸市第一医院 ,邯郸 056002)
　　[摘要 ] 　目的:观察旋覆花素对 Aβ25 ～ 35海马内注射诱导 Alzheimer病(AD)模型大鼠海马环加氧酶 2
(COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达的影响 ,探讨其对 AD大鼠的治疗作用及机制 。方法:SD大鼠
海马内注射 Aβ25-35制备 AD大鼠模型 ,在造模前 3d和造模后 18d灌胃旋覆花素 26mg·kg-1·d-1 , bid,共
21d。用 Moris水迷宫测定大鼠的学习记忆能力 ,免疫组化及 Westernblot测定大鼠海马 COX-2和 iNOS蛋
白表达 。结果:AD大鼠在定位航行实验中 ,逃避潜伏期延长 ,单位时间内跨越原平台次数减少 ,空间记忆力
受损 ,与正常对照组比较有统计学差异(P<0.05);实验 d2, d3, d4给药组的逃避潜伏期较模型组均显著缩
短 ,与正常对照组接近(P>0.05)。模型组海马 COX-2和 iNOS基因表达较正常对照组显著升高 ,给药组
COX-2和 iNOS基因表达较模型组显著下降(P<0.05)。结论:旋覆花素的抗炎作用可能是其改善 AD大鼠
学习记忆能力的作用机制之一 。
[关键词 ] 　旋覆花素;阿尔茨海默病;环加氧酶 2;诱导型一氧化氮合酶
[中图分类号 ] R338.64;R285.5　[文献标识码 ] A　　[文章编号 ] 1003-3734(2008)15-1318-05
InulicininhibitsexpressionofCOX-2 andiNOSinthe
hippocampusofAlzheimerdiseaserats
WANGYing-jie1, 3 , CHAIXi-qing1, 2 , WANGWen-sheng1 , HANMei1 , WENJin-kun1
(1KeyLaboratorybyProvinceandEducationMinistry, InstituteofBasicMedicine, HebeiMedicalUniversity,
Shijiazhuang050017, China;2HebeiChemicalPharmaceuticalColege, Shijiazhuang050026, China;
3 TheFirststHospitalofHandanCity, Handan056002, China)
[ Abstract] 　Objective:Toinvestigatetheefectofinulicinontheexpressionofcyclo-oxygenase-2(COX-2)
andinduciblenitricoxidesynthase(iNOS)inthehippocampusofAlzheimerdisease(AD)rats, andtoexplorethe
molecularmechanismunderlyinginulicinefect.Methods:Aβ25-35 wasmicroinjectedintothehippocampustoin-
duceADinSprague-Dawley(SD)rats.Rats(n=10)werepretreatedwithintragastricinulicin(26mg·kg-1·
d-1), twiceaday, for21days(3daysbeforeand18daysafterADinduction).Moriswatermazewasusedtoex-
aminespatialandmemoryperformance.TheCOX-2andiNOSproteinsinthehippocampusweredetectedbyimmu-
nohistochemistryandWesternblotanalysis.Results:ThespatialandmemorywereimpairedinADrats;they
showedlongerescapelatencyandlessfrequencytryingtofindtheplatform(P<0.05).Inulicinsignificantlyde-
creasedtheaverageescapelatencyatdays2 to4 inMorriswatermazetest(P<0.05).TheexpressionsofCOX-
2 andiNOSinthehippocampusofADratswereincreased(P<0.05), andtheincreasedexpressionsweresignifi-
cantlyinhibitedbyinulicin(P<0.05).Conclusion:InulicinhasaprotectiveefectinADrats;thisefectisre-
latedtothesuppresionofCOX-2andiNOSexpressions.
[ Keywords] 　innulicin;Alzheimerdisease;cyclo-oxygenase-2;induciblenitricoxidesynthase
　　阿尔茨海默病(Alzheimersdisease, AD)是一种
常见的老年神经变性疾病 ,临床上表现为进行性认
知功能障碍和精神异常。 AD的病因至今尚未明
了 ,其发病机制有多种学说 ,其中以 β -淀粉样蛋白
(Aβ)学说 , tau蛋白过度磷酸化学说和基因突变学
说为主 ,但这些均不能完整地解释 AD的发生。随
着近年对 AD发病机制的研究 ,认识到脑内慢性炎
症反应可能是其重要病理特征之一 ,从而提出了
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　ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.15 中国新药杂志 2008年第 17卷第 15期　
AD的炎症机制。欧亚旋覆花 ,是一种传统的中草
药 ,具有活血化瘀 ,抗炎止痛之功效。旋覆花内酯
(l-o-acetylbritannilactone, ABL)是从欧亚旋覆花的
氯仿提取物中分离出的一种结构上属于苯并呋喃酮
衍生物的单体成分 , 该化合物能有效抑制 RAW
264.7巨噬细胞合成炎性介质一氧化氮(NO)和前
列腺素 E2(PGE2),并发现其作用机制与抑制核转
录因子 κB(NF-κB)活化及诱导型一氧化氮合酶
(iNOS)和环加氧酶 2(COX-2)基因表达有关 [ 1] 。基
于 AD是一种慢性炎症性疾病 ,旋覆花素是旋覆花单
体有效成分的特定组合 ,本实验通过观察旋覆花素对
Aβ诱导的 AD模型大鼠的干预效应 ,探讨其作用机
制 ,旨在确定该有效部位的药用价值和作用途径。
材料与方法
　实验材料
1.1　实验动物　健康雄性 SD大鼠 30只(由河北
省实验动物中心提供 ,动物合格证号:611071),鼠
龄 10 ～ 12月龄 ,体重(364.5±15.0)g。
1.2　试剂与仪器　旋覆花素由河北医科大学药学
院从欧亚旋覆花的氯仿提取物中分离制备(已获专
利授权),含 ABL2.66g·L-1 ,实验时用聚山梨酯-80
(吐温 -80)水溶液溶解。 Aβ25-35购自 Sigma公司;
NF-κB、iNOS抗体购自 SantaCruz公司;免疫组化试
剂盒购自北京中杉金桥生物技术公司;脑立体定向
仪:江湾Ⅰ型 C,上海川沙花木农机厂制造 。
1.3　Aβ25 ～ 35的孵育　用无菌生理氯化钠溶液将
Aβ25 ～ 35稀释成 10g·L-1 , 37℃孵育 72h,使其变为聚
集状态的 Aβ25-35 , 4℃冰箱保存备用。
2　动物分组与海马内注射 Aβ25 ～ 35诱导 AD模型
30只 SD大鼠随机分为 3组:正常对照组 、模型
组和旋覆花素给药组 ,每组 10只 。 3组大鼠均用质
量浓度为 20g·L-1乌拉坦 3mL·kg-1腹腔注射麻醉
后 ,固定于脑立体定向仪上 。参照大鼠脑立体定位
图谱[ 2] ,以前囟为零点 ,穿刺点位于前囟后 3.5mm,
中线右侧旁开 2mm,用牙科钻钻开颅骨 ,以微量注
射器自脑表面垂直进针 3 mm, (AP=-3.5 mm,
ML=2.0mm, DV=3.0mm),模型组和给药组均于
双侧海马 CA1区 5min内缓慢注射 Aβ25 ～ 35各 1 mL
(10mg),留针 5min,正常对照组则注射等量的生理
氯化钠溶液 ,退针缝合伤口。术前 3d及术后 18d,
给药组灌胃旋覆花素 26mg·kg-1·d-1 , bid,模型组
给予等量聚山梨酯-80水溶液 ,正常对照组大鼠正
常饲养 。末次给药后次日用 Morris水迷宫实验测定
大鼠的学习记忆能力 ,完成 Moris水迷宫实验后次
日宰杀大鼠 ,每组取 4只进行免疫组化染色法检测
COX-2和 iNOS蛋白 ,另 4只用于 Westernblot检测 ,
另 2只用于电镜观察。
3　大鼠空间学习记忆能力测试(Morris水迷宫)
参照 Moris水迷宫实验方法测量大鼠学习和记
忆能力。所用水迷宫为一直径 120 cm、高 55 cm的
圆形水池 ,水池内壁被漆为黑色 ,水深 42 cm,距池
壁 35cm处放置一高 40cm,直径 8cm圆台。实验
历时 5d,实验前 1d让大鼠自由游泳 2min,从 d1
起 ,每天分上 、下午两段 ,每段训练 4次 。训练时随
机选择一个入水点 ,将大鼠面向池壁放入水中 ,记录
大鼠寻找并爬上平台时所需时间(即潜伏期),相邻
两次训练间隔为 60s。如果大鼠在 120s内未找到
平台 ,须将其引至平台 ,这时潜伏期记为 120s。在
d5最后一次训练后撤除水下平台 ,在同一入水点将
大鼠面向池壁放入水中 ,测其在 120 s内跨过原平
台相应位置的次数 。
6　免疫组化染色法检测 COX-2和 iNOS蛋白
按照试剂盒说明书进行 。鼠脑石蜡切片常规脱
蜡至水 ,蒸馏水冲洗 ,磷酸盐缓冲液 (PBS)浸泡 5
min,浸入 EDTA缓冲液 (pH=8.0), 电炉加热至
92 ～ 98℃,维持 20min,冷却后 PBS洗涤 1 ～ 2次。
3%过氧化氢室温孵育 5 ～ 10 min, PBS洗 2min×3
次。滴加正常山羊血清封闭液 ,室温孵育 20min,甩
去多余液体。加入用 PBS稀释的 COX-2 抗体
(1∶50)或 iNOS抗体(1∶50), 4℃过夜 , PBS冲洗 3
min×3次。滴加生物素标记二抗 , 37℃温育 15min。
PBS洗 2min×3次。滴加辣根酶标记链霉卵白素工
作液 , 37 ℃温育 10 ～ 15 min, PBS洗 2 min×3次。
DAB室温显色 ,显微镜下控制反应时间。苏木素复
染 20s,自来水洗涤。常规脱水 、透明 、封片 ,镜检。
7　Westernblot检测 COX-2和 iNOS蛋白
分别取 200μg海马组织总蛋白提取物与 5 ×
SDS上样缓冲液混合均匀 , 100℃煮沸 5min,冰上冷
却 ,上样于 PAGE凝胶加样孔内 , 120V恒压电泳至
溴酚蓝至凝胶底部 。 20 V恒压分别 50min和 120
min将凝胶上蛋白转移至 PVDF膜 ,质量浓度为 50
g·L-1的牛奶于 37℃封闭 1h。将膜分别浸入羊多
抗 COX-2(1∶250)、兔多抗 iNOS(1∶300)溶液 , 4℃
结合过夜 。TTBS溶液洗膜 ,将膜浸入辣根过氧化物
酶标记的二抗溶液(1∶10 000), 37℃反应 1h, TTBS
溶液洗膜 ,化学发光法显色。
—1319—
　ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.15 中国新药杂志 2008年第 17卷第 15期　
　图像处理及统计学分析
采用美国 Kodak公司数码成像分析软件对 West-
ern印记显色区带的信号强度进行相对定量分析。数
据采用 SPSS13.0软件进行统计分析 ,计量资料以均
数 ±标准差( x±s)表示 ,组间资料应用单因素方差分
析 ,以 P<0.05表示差异具有统计学意义。
结　　果
　旋覆花素对大鼠学习记忆行为的影响
随着训练时段的增加 ,各组寻找站台的潜伏期越
来越短 ,表明 3组大鼠通过学习 ,均可对水下的站台
产生空间定位记忆。在训练 d1 ～ d4,模型组大鼠的
平均潜伏期显著长于正常对照(P<0.05),而在训练
d5,模型组的平均潜伏期与正常对照组比较无明显
差异 ,原因可能为随着训练次数的增多 ,模型组大鼠
记忆强化所致。与模型组比较 ,给药组的潜伏期在训
练 d2 ～d4均显著缩短(P<0.05),而在d1和 d5无
明显差异(P>0.05)。于 d5最后一次训练后撤除水
下平台 ,在同一入水点将大鼠面向池壁放入水中 ,正常
对照组 、模型组和给药组大鼠在 120s内跨过原平台相
应位置的次数分别为(12.4±2.73), (7.6±1.78)和
(9.8±2.23),给药组较模型组显著增加(P<0.05)。
结果提示旋覆花素对 Aβ25-35所致 AD大鼠模型空间学
习记忆能力障碍有明显的改善作用。结果见图 1。
与正常对照组相比 , a:P<0.05;与模型组相比 ,
b:P<0.05(下同)
图 1　旋覆花素对 AD模型大鼠平均潜伏期
的影响(n=10)
2　旋覆花素对大鼠海马 COX-2表达的影响
免疫组化染色阳性反应物为棕黄色 ,位于细胞
膜和胞质 ,细胞核不着色。正常对照组海马组织
COX-2阳性染色细胞数量少 ,且几乎不着色;模型组
海马组织 COX-2阳性染色细胞数量多 ,着色深;旋
覆花素给药组大鼠 COX-2阳性染色细胞数量较模
型组海马组织减少 ,着色较浅 ,结果见图 2。 Western
blot显示 ,正常对照组海马组织 COX-2表达量低 ,模
型组海马组织表达量显著增高(P<0.05);给予旋
覆花素治疗后 ,大鼠脑海马组织 COX-2表达量明显
下降 ,接近正常对照组(P>0.05),结果见图 3。
A:正常对照组;B:模型组;C:给药组(n=4)
图 2　大鼠海马 CA1区 COX-2免疫组化染色(×400)
A为 Westernblot检测海马组织 COX-2表达(n=4),
B为 COX-2蛋白条带分析(n=4)
图 3　旋覆花素抑制海马组织 COX-2蛋白表达
3　旋覆花素对大鼠海马 iNOS表达的影响
免疫组化染色阳性反应物为棕黄色 ,位于细胞
膜和胞质 ,细胞核不着色 。正常对照组海马组织 iN-
OS阳性染色细胞数量少 ,且几乎不着色;模型组海
马组织 iNOS阳性染色细胞数量多 ,着色深;旋覆花
素组大鼠 iNOS阳性染色细胞数量较模型组海马组
织减少 ,着色较浅 ,但仍比正常对照组数量多 ,着色
深 ,结果见图 4。 Westernblot显示 ,正常对照组海马
组织 iNOS表达量低 ,模型组海马组织表达量显著
增高(P<0.05);给予旋覆花素治疗后 ,大鼠脑海马
组织 iNOS表达量明显下降 ,接近正常对照组(P>
0.05),见图 5。
—1320—
　ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.15 中国新药杂志 2008年第 17卷第 15期　
A:正常对照组;B:模型组;C:给药组(n=4)
图 4　大鼠海马 CA1区 iNOS免疫组化染色(×200)
A为 Westernblot检测海马组织 iNOS表达(n=4),
B为 iNOS蛋白条带分析(n=4)
图 5　旋覆花素抑制海马组织 iNOS蛋白表达
讨　　论
神经元细胞外 Aβ聚集形成老年斑是 AD的典
型病理特征 ,在小胶质细胞存在的情况下 , Aβ1-42对
培养的中脑神经元的毒性作用可明显增加[ 3] 。炎
症介质和胶质细胞活化是 AD脑炎症反应的显著特
征 ,并导致神经元的死亡。伴随着 Aβ1-42沉积 ,
COX-2在 PS2、Tg2576转基因鼠的海马 CA区和齿
状回的表达增多 ,而应用吲哚美辛鼠 COX-2活性
明显下降 ,同时 Aβ聚集也明显减少 [ 4 -5] 。流行病
学研究也显示非甾体类抗炎药(NSAIDs)能显著降
低 AD的发生率 [ 6-8] 。本实验中 , AD模型组大鼠
COX-2表达较正常对照组明显增多 ,给予旋覆花
素处理后 , COX-2表达下降 ,表明旋覆花素可以抑
制 COX-2基因的表达 , 从而抑制 Aβ引起的炎症
反应 。
在 AD大鼠脑内 ,激活的小胶质细胞促进 iNOS
的表达 ,持续产生大量 NO,还可产生 α干扰素以增
加 NO的产量。 NO除作为自由基以及与超氧阴离
子结合形成超氧亚硝酸盐(ONOO-)具有直接毒性
外 ,还可通过激活 COX-2,进一步激活炎症前阶段 ,
产生花生四烯酸的级联放大反应而参与炎症反
应[ 9-10] 。体外实验证实 , Aβ能诱导胶质细胞表达
iNOS,产生大量 NO导致神经元死亡 [ 11] 。在体研究
进一步表明 ,脑内 Aβ注射可导致局部胶质细胞增
生伴 iNOS大量表达 [ 12] ,特异性 iNOS抑制剂可完
全阻断在体条件下的 NO合成 [ 13] 。本实验发现 ,
在体条件下正常对照组大鼠海马 iNOS表达很少 ,
Aβ海马内注射可刺激海马组织 iNOS的表达增
多 ,服用旋覆花素后 ,给药组大鼠脑海马组织 iNOS
表达较模型组大鼠显著降低 。结果表明旋覆花素
可以抑制 Aβ诱导的 AD大鼠脑海马组织的 iNOS
表达。
海马切片 HE染色显示给药组的神经元空泡变
性 、坏死等改变较模型组明显减轻 ,提示旋覆花素抑
制炎症反应的同时可以减弱 Aβ对神经元的毒性作
用。 AD模型组大鼠的学习记忆能力明显下降 ,应
用旋覆花素处理后 ,经水迷宫测试给药组大鼠平
均潜伏期明显减少 ,单位时间内跨越原平台次数
增多 ,表明旋覆花素具有改善 AD大鼠学习记忆的
作用。其作用部分可能是由于旋覆花素的抗炎效
应引起的 。
[作者简介 ] 　王英杰(1973-), 男 , 博士 , 主治医师。联系
电话:15033065828, E-mail:yj86@yahoo.cn。
[通讯作者 ] 　柴锡庆(1958-), 男 , 博士 , 教授 , 博士生导
师。研究方向:老年痴呆。 联系电话:(0311)85110002,
E-mail:xqchai@163.com。
[ 　参　考　文　献　]
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(下转第 1330页)
—1321—
　ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.15 中国新药杂志 2008年第 17卷第 15期　
与胆固醇还有六甲蜜胺的物质的量比达到某一值
时 ,形成的脂质体状态最好 、包封率最高。磷脂浓度
低 ,六甲蜜胺分子不能完全的与磷脂疏水链亲和 ,游
离或者吸附在脂质体表面的药物比较多;磷脂浓度
太高 ,脂质体双层膜易聚集融合 ,不利于包封药物 ,
也不够稳定 。
[作者简介 ] 　高晓非(1982-), 女 , 硕士研究生。联系电
话:(024)23986311, 23917603, E-mail:faith-gao@163.com。
[通讯作者 ] 　邓英杰(1945-),女 , 研究员 , 博士生导师 , 主
要从事药物新剂型研究。 联系电话:(024)23986311,
23917603, E-mail:dengyingjie45@yahoo.com.cn。
[ 　参　考　文　献　]
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