全 文 ：网络出版时间:2013 － 11 － 14 15:16 网络出版地址:http:/ /www． cnki． net /kcms /detail /34． 1086． Ｒ． 20131114． 1516． 009． html
辽东楤木叶总皂苷抗人乳腺癌作用的研究
李凤金1，毕明刚2，武 爽1，牛雯颖1，纪博硕1，尤艳芳1，肖洪彬1
(1．黑龙江中医药大学基础医学院，黑龙江 哈尔滨 150040;2．中国医学科学院药用植物研究所药理毒理中心，北京 100193)
doi:10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2013． 12． 009
文献标志码:A 文章编号:1001 － 1978(2013)12 － 1663 － 05
中国图书分类号:Ｒ － 332;Ｒ284． 1;Ｒ329． 25;Ｒ329． 28;
Ｒ737. 902． 2;Ｒ979． 1
摘要:目的 研究辽东楤木叶总皂苷(ETS)抗人乳腺癌的
作用及可能机制。方法 采用 MTT法检测 ETS对人乳腺癌
MCF-7 细胞增殖的抑制作用。Annexin V-FITC 双染法和 PI
单染法检测 ETS对 MCF-7 细胞凋亡和周期的影响。建立人
收稿日期:2013 － 07 － 27，修回日期:2013 － 08 － 25
基金项目:科技部“重大新药创制”科技重大专项资助项目(No
2011ZX11102)
作者简介:李凤金 (1984 －) ，男，博士，E-mail:wklifengjin@ 163． com;
肖洪彬 (1957 －) ，男，硕士，教授，博士生导师，研究方向:
药理学，通讯作者，Tel:0451-82193409，E-mail:hrbxiao-
hongbin@ 126． com
乳腺癌荷瘤小鼠模型，验证 ETS 的体内抗肿瘤作用。结果
ETS 对人乳腺癌 MCF-7 细胞的增殖有明显的抑制。ETS
可诱导MCF-7 细胞的凋亡，并呈现明显的量效关系。ETS随
剂量的增加，周期阻滞作用逐渐由 S期阻滞向 G0 /G1 期阻滞
转变。ETS对人乳腺癌细胞体内的增长有明显的抑制作用。
结论 ETS体内和体外均具有抗人乳腺癌作用，这些作用可
能与诱导细胞凋亡、改变细胞周期分布有关。
关键词:辽东楤木叶总皂苷;人乳腺癌;细胞增殖;细胞周期;
细胞凋亡;抗肿瘤
辽东楤木(Aralia elata Seem)为五加科(Arali-
aceae)楤木属(Aralia)植物，在我国黑龙江地区、日
本及韩国分布极为广泛［1］。国内外对辽东楤木的
研究主要集中在其根和茎的开发和利用上，而对辽
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Protective effects of Neu-p11 on myocardial ischemia-reperfusion injury in rats
HUANG Liang1，2，ZHANG Chi1，WANG Han-qun2，XIANG Qiong2，SHE Mei-hua3，HE Ping-ping1，YIN Wei-dong1
(1． Institute of Cardiovascular Diseases，2． Dept of Operative Surgery，3． Dept of Biochemistry
and Molecular Biology，University of South China，Hengyang Hunan 421001，China)
Abstract:Aim To study the effect of Neu-p11 on
myocardial ischemia-reperfusion injury in rats． Meth-
ods Thirty male Wistar rats were randomly divided
into three groups:sham group，I /Ｒ group and Neu-p11
group． LDH and CK activity in serum and MDA con-
tent in myocardial tissue were measured． Cell apoptosis
was evaluated by TUNEL assay． Bcl-2 and Bax protein
expressions were detected by Western blot． Ｒesults
Neu-p11 significantly decreased the level of LDH，CK
and MDA content． The myocardial apoptotic index in
Neu-p11 group was markedly lower than that in I /Ｒ
group． And Western blot analysis revealed that the ex-
pression of Bcl-2 significantly increased，while Bax ex-
pression significantly decreased in Neu-p11 group，
compared with those in I /Ｒ group． Conclusion Neu-
p11 shows protective effects against myocardial ische-
mia-reperfusion injury in rats，and the mechanism is
probably related to its anti-apoptotic activity．
Key words:Neu-p11;ischemia / reperfusion;cardio-
myocyte;cell apoptosis;rat;melatonin receptor ago-
nists
·3661·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2013 Dec;29(12) :1663 ～ 6
东楤木叶的开发和研究较少，特别是其抗肿瘤作用
方面的研究［2 － 3］。辽东楤木叶总皂苷(ETS)是从辽
东楤木的新鲜叶片中提取的有效部位，其中三萜皂
苷类化合物含量最多，经结构鉴定其中主要为长春
藤型、齐墩果酸型和刺囊酸型皂苷。本课题早期药
理研究发现，辽东楤木叶总皂苷体外对人肺腺癌
A549、肝癌 BEL-7402、结肠癌 HT-29、膀胱癌 EJ、宫
颈癌 HELA、乳腺癌 MCF-7 等瘤株有不同程度的抗
增殖活性，其中，乳腺癌 MCF-7 细胞对其较为敏感，
但作用机制尚不明确，因此本实验对其抗肿瘤作用
及可能的作用机制进行了研究，为辽东楤木叶的进
一步开发利用提供科学可靠的依据。
1 材料
1． 1 药物 辽东楤木叶总皂苷，由黑龙江中医药
大学附属第一医院提供，ＲPMI 1640 培养基配制用
于体外细胞实验，蒸馏水配制用于体内实验。环磷
酰胺，江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 (批 号:
12052325)。多柔比星(DOX) ，美国辉瑞有限公司
(批号:9QL0141)。
1． 2 瘤株 人乳腺癌 MCF-7 细胞株，购自于中国
医学科学院基础医学研究所基础医学细胞中心。
1． 3 实验动物 未交配♀ Balb /c-n /n 裸小鼠，鼠
龄 4 － 6 周，体质量 16 ～ 20 g，购自于上海斯莱克实
验动物有限公司，许可证号:SCXK(沪)2012 － 0002，
黑龙江中医药大学药物安全性评价中心饲养。
1． 4 主要试剂 ＲPMI 1640 培养基:美国 HY-
CLONE公司;胎牛血清(FBS) :美国 Gibco 公司;
MTT(噻唑蓝) :美国 Sigma 公司;细胞凋亡 Annexin
V-FITC、DNA KIT细胞周期检测试剂盒:美国 BD公
司;生理盐水:吉林省都邦药业股份有限公司。
2 方法
2． 1 ETS 对人乳腺癌 MCF-7 细胞增殖的抑制作
用［4 － 5］ 取对数生长期的 MCF-7 细胞，以 3 × 107 个
·L －1的密度接种于 96 孔培养板中，每孔 100 μl，
37℃二氧化碳培养箱培养 24 h。设空白对照组、正
常对照组、阳性药对照组、受试药 ETS 各剂量组，每
组设 3 个复孔。给药组分别加入含不同浓度(6. 25、
12. 5、25、50、100、200 mg·L －1)ETS 的 ＲPMI 1640
培养基 200 μl，阳性药对照组加入含多柔比星(5 mg
·L －1)的 ＲPMI 1640 培养基 200 μl，正常对照组加
入等体积 ＲPMI 1640 培养基，继续培养 48 h 后，以
MTT法在波长 570 nm 处测定每孔的光密度值
(OD)。细胞抑制率% =(1 －受试药组 OD值 /对照
组 OD值)× 100%。
2． 2 Annexin V-FITC 双染法检测 ETS 对 MCF-7
细胞凋亡的影响［6］ 取对数生长期的 MCF-7 细胞，
以 2 × 108 个·L －1的密度接种于 6 孔板中，给药组
加入含不同浓度(10、20、40 mg·L －1)ETS 的 ＲPMI
1640 培养基 2 ml，正常对照组加入等体积 ＲPMI
1640 培养基。48 h 后分别用 0. 25%胰酶消化成单
细胞悬液，离心收集细胞，按照试剂盒说明先后加入
Annexin V-FITC 5 μl 和 PI 10 μl，室温避光放置 15
min后，用流式细胞仪检测，分析细胞凋亡率，重复 3
次实验。
2． 3 PI 单染法检测 ETS 对 MCF-7 细胞周期的影
响［7］ 按测定细胞凋亡所用方法处理细胞，离心收
集细胞，PBS 洗 1 次，按照试剂盒说明书依次加入
250 μl A、200 μl B、200 μl C 染色液，轻轻混匀，各
4℃避光染色 10 min，用 200 m 尼龙网膜过滤细胞
后，立即用流式细胞仪检测，分析各组细胞周期变
化，重复 3 次实验。
2． 4 ETS 对裸鼠移植性人乳腺癌 MCF-7 细胞生
长的抑制作用及对免疫器官的影响［8 － 9］ Balb /c-
n /n 裸小鼠 30 只，♀，16 ～ 20 g。取对数生长期
MCF-7 细胞，用生理盐水调整细胞浓度约为 1 × 1010
个·L －1，每只 0. 2 ml皮下接种于左侧腋窝处，随机
分为 ETS高(300 mg·kg －1·d －1，ig)、中(150 mg·
kg －1·d －1，ig)、低剂量组(75 mg·kg －1·d －1，ig)、
CTX(环磷酰胺)阳性药对照组(30 mg·kg －1·d －1，
ip)和模型对照组(等体积生理盐水) ，给药 14 d。
于末次给药前称重，给药后 24h，脱颈椎处死小鼠，
剥离皮下瘤体，同时剥离脾脏，称重，计算抑瘤率和
脾脏指数。抑瘤率 /% = (1 － 给药组瘤重 /模型组
瘤重)× 100%;脾脏指数 = 脾脏重量(mg)/体重
(g)
2． 5 统计学处理 SPSS 16. 0 统计学软件处理所
有数据，采用 One-way ANOVA 进行统计学分析，数
据以 珋x ± s表示。
3 结果
3． 1 ETS 对 MCF-7 细胞增殖的抑制作用 不同
浓度 ETS对 MCF-7 细胞的生长有明显的抑制作用，
抑制率分别为 4. 0%、10. 9%、12. 7%、31. 1%、
49. 3%、62. 5%。结果见 Tab 1。
3． 2 ETS 对 MCF-7 细胞凋亡的影响 不同浓度
ETS均能明显的诱导 MCF-7 细胞凋亡，凋亡率分别
为(20. 4 ± 2. 9)%、(60. 8 ± 4. 4)%、(87. 5 ±
2. 9)%。结果见 Tab 2、Fig 1。
3． 3 ETS 对 MCF-7 细胞周期的影响 ETS 可不
同程度的影响 MCF-7 细胞的周期分布，随药物浓度
增加，处于 S 期的细胞比例逐渐减少，同时 G0 /G1
·4661· 中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2013 Dec;29(12)
期细胞比例逐渐增加。结果见 Tab 3、Fig 2。
Tab 1 Inhibitory effect of ETS on proliferation
of MCF-7 cells (珋x ± s，n = 3)
Group
Concentration /
mg·L －1
OD570
Inhibitory
rate /%
Control － 0． 945 ± 0． 012
DOX 5 0． 413 ± 0． 007＊＊ 56． 3
ETS 6． 25 0． 908 ± 0． 031＊＊ 4． 0
12． 5 0． 842 ± 0． 053＊＊ 10． 9
25 0． 825 ± 0． 068＊＊ 12． 7
50 0． 651 ± 0． 020＊＊ 31． 1
100 0． 577 ± 0． 026＊＊ 49． 3
200 0． 354 ± 0． 008＊＊ 62． 5
＊＊P ＜ 0. 01 vs control
Tab 2 Apoptotic effect of ETS on MCF-7 cells (珋x ± s，n = 3)
Group
Concentration /
mg·L －1
Apoptotic
rate /%
ETS 40 87． 5 ± 2． 9＊＊
20 60． 8 ± 4． 4＊＊
10 20． 4 ± 2． 9＊＊
Control － 14． 8 ± 2． 6
＊＊P ＜ 0. 01 vs control
Tab 3 Effect of ETS on cell cycle of MCF-7 cells (珋x ± s，n = 3)
Group
Concentration /
mg·L －1
G0 /G1 /% S /% G2 /M /%
ETS 40 94． 2 ± 0． 4＊＊ 2． 7 ± 0． 6＊＊ 3． 1 ± 0． 8＊＊
20 62． 1 ± 0． 5* 25． 0 ± 0． 3* 12． 9 ± 0． 7*
10 45． 4 ± 2． 3＊＊ 32． 0 ± 2． 6＊＊ 22． 6 ± 0． 8＊＊
Control － 63． 8 ± 1． 4 21． 2 ± 0． 8 14． 7 ± 0． 1
* P ＜0. 05，＊＊P ＜0. 01 vs control
Fig 1 Apoptotic effect of ETS on MCF-7 cells
Fig 2 Effect of ETS on cell cycle of MCF-7 cells
3． 4 ETS 对裸鼠移植性乳腺癌 MCF-7 细胞生长
的抑制作用及对免疫器官的影响 不同浓度 ETS
对裸鼠移植性人乳腺癌 MCF-7 的生长有明显的抑
制作用，抑瘤率分别为 39. 27%、43. 41%、50. 00%，
低于环磷酰胺的 50. 19%。同时发现，与模型组比
较，环磷酰胺组裸鼠体重、脾脏重及指数均降低，且
差异有显著性(P ＜ 0. 01) ，而 ETS 各剂量组裸鼠体
重、脾脏重及指数略低于模型组，但差异无显著性
(P ＞ 0. 05)。结果见 Tab 4。
4 讨论
抗肿瘤药物主要的作用包括抑制细胞增殖、调
节细胞周期分布和诱导细胞凋亡三方面［10］。实验
数据显示，辽东楤木叶总皂苷 10 mg·L －1时可明显
诱导 MCF-7 细胞凋亡，总凋亡率达 20. 4%，且随剂
量增加，晚期凋亡率呈逐渐增加的趋势，说明 ETS
大剂量时对 MCF-7 细胞具有直接的杀伤作用。同
时发现，辽东楤木叶总皂苷可不同程度地影响 MCF-
7 细胞的周期分布，随药物浓度增加，药物的作用逐
渐由 S期阻滞向 G0 /G1 期阻滞作用转变。
为证实体外实验结果，建立裸鼠移植瘤模型，来
评价辽东楤木叶总皂苷抗肿瘤作用。结果表明，给
药剂量为 75 mg·kg －1时，辽东楤木叶总皂苷呈现
出较强的抑瘤作用，抑瘤率达 39. 27%，且随剂量增
加，抑瘤作用逐渐增强。同时发现，与环磷酰胺组比
较，辽东楤木叶总皂苷各剂量组裸鼠体重、免疫器官
重量均呈现不同程度的增加，表明其对机体免疫功
能的损伤较小。
·5661·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2013 Dec;29(12)
Tab 4 The inhibitory effect of ETS on human breast cancer in nude mice and effects on immune organs (珋x ± s，n = 6)
Group Dose /mg·kg －1 Tumor weight /g Inhibitory rate /% Spleen weight /mg Spleen index /mg·g － 1
ETS 300 0． 93 ± 0． 17＊＊ 50． 00 130． 15 ± 13． 18 11． 52 ± 1． 22
150 1． 07 ± 0． 09＊＊ 43． 41 126． 68 ± 15． 80 11． 34 ± 1． 04
75 1． 15 ± 0． 26＊＊ 39． 27 120． 98 ± 23． 94 11． 33 ± 2． 03
CTX 30 0． 94 ± 0． 16＊＊ 50． 19 87． 15 ± 24． 13＊＊ 8． 43 ± 1． 56＊＊
Control － 1． 89 ± 0． 28 － 135． 90 ± 42． 36 12． 13 ± 2． 84
＊＊P ＜ 0. 01 vs control
综上所述，辽东楤木叶总皂苷在体外和体内均
能抑制 MCF-7 细胞的增殖和诱导 MCF-7 细胞的凋
亡。表明辽东楤木叶总皂苷在治疗乳腺癌方面可能
具有较大的应用价值。
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Total saponins from leaves of Aralia elata Seem exhibit antitumor effects
on human breast cancer in vitro and vivo
LI Feng-jin1，BI Ming-gang2，WU Shuang1，NIU Wen-ying1，JI Bo-shuo1，
YOU Yan-fang1，XIAO Hong-bin1
(1． School of Basic Medical Sciences，Heilongjiang University of Chinese Medicine ，Harbin 150040，China;2． Ｒesearch Center for
Pharmacology and Toxicology，Institute of Medicinal Plant Development，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing 100193，China)
Abstract:Aim To investigate the antitumor effects of
total saponins from leaves of Aralia elata Seem (ETS)
on human breast cancer in vitro and vivo and explore its
underlying mechanism． Methods Cell proliferation
was determined by using MTT assay． Annexin V-FITC
and PI staining were used to detect cell apoptosis and
cycle． To confirm the antitumor effects of ETS，nude
mice models were established ． Ｒesults Cell prolifer-
·6661· 中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2013 Dec;29(12)
ation was inhibited in MCF-7 cells treated with ETS af-
ter 48h． ETS could induce MCF-7 cell apoptosis，
while arrestting cell at S phase at the dose of 10 mg·
L －1 and G0 /G1 phase at the dose of 40 mg· L
－1 ．
Conclusions ETS exhibit strongly antitumor effects in
vitro and vivo，and the underlying mechanism may be
related with the induction of cell apoptosis and the
change of cell cycle．
Key words:total saponins from leaves of aralia elata
seem;human breast cancer;cell proliferation;cell cy-
cle;cell apoptosis;antitumor
网络出版时间:2013 － 11 － 14 15:16 网络出版地址:http:/ /www． cnki． net /kcms /detail /34． 1086． Ｒ． 20131114． 1516． 010． html
全脑缺血 /再灌注大鼠皮层 PGI2 和 TXA2时程变化特征
杨 彬，余丽娟，王 佳，赵 磊，胡馨月，纪超男，魏玉玲，阳群芳，蒋青松，杨俊卿
(重庆医科大学药理学教研室，重庆市生物化学与分子药理学重点实验室，重庆 400016)
doi:10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2013． 12． 010
文献标志码:A 文章编号:1001 － 1978(2013)12 － 1667 － 05
中国图书分类号:Ｒ － 332;Ｒ322． 81;Ｒ329． 24;Ｒ338． 64;
Ｒ743． 310． 22
摘要:目的 观察 PGI2、TXA2 含量及 PGI2 /TXA2 比值在全
脑缺血 /再灌注大鼠皮层中的时程变化特征。方法 采用夹
闭双侧颈总动脉，右侧颈总静脉抽血再回输建立大鼠全脑缺
血 /再灌注模型。多普勒激光脑血流仪监测大鼠在缺血 /再
灌注手术过程中的脑血流变化。Morris 水迷宫检测大鼠空
间学习记忆能力。HE染色观察大鼠皮层神经元形态结构变
化。ELISA测定大鼠皮层中 PGI2、TXA2 含量。结果 大鼠
在全脑缺血过程中脑血流降低 74. 45%。与假手术组比较，
全脑缺血 /再灌注组大鼠寻台潜伏期明显增加，皮层神经元
出现明显核固缩，细胞层次紊乱，神经细胞数目明显减少，并
随再灌注时间延长而损伤加重。PGI2、TXA2、PGI2 /TXA2 比
值在再灌注 2 h内明显低于假手术组，再灌注 6 h 时明显升
高，PGI2、TXA2 峰值在 48 h，PGI2 /TXA2 比值峰值在 7 d。结
论 全脑缺血 /再灌注损伤诱导大鼠皮层 PGI2 和 PGI2 /
TXA2 比值明显增加，并具有时间依赖性特征。
关键词:全脑缺血 /再灌注;PGI2;TXA2;PGI2 /TXA2;皮层;
神经元
中枢神经系统炎症因子及其相关酶的表达与缺
血性脑损伤有着密切关系，脑缺血损伤时，表达上调
的 COX-2 催化花生四烯酸(arachidonic acid，AA)形
成系列前列腺素类似物(prostaglandins，PGs) ，在脑
收稿日期:2013 － 07 － 30，修回日期:2013 － 09 － 15
基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(No 81100905)
作者简介:杨 彬(1987 －) ，女，硕士生，研究方向:神经精神药理
学，E-mail:y7b7c5@ 163． com;
杨俊卿(1969 －) ，男，博士，教授，博士生导师，通讯作者，
Tel:023-68485161，E-mail:qqqjy@ sohu． com
缺血的病理生理过程中，扮演着重要角色，因而以
COX-2 为药物干预靶点，选择性 COX-2 抑制剂可获
得明显的神经保护作用［1］。然而，近期的药物流行
病学调查显示，长期服用 COX-2 抑制剂可增加患者
致死性心脑血管事件的风险，可能是 COX-2 抑制剂
在降低 PGI2 产生的同时，不能抑制 TXA2 生成，而
致 PGI2 /TXA2 平衡失调
［2］。因此，众多学者认为与
COX-2 高位阻断策略相比，低位干预可能会获得更
佳的治疗效果，因而 COX-2 下游 PGs信号通路中的
某些特异性靶点已成为研究热点［3］。
PGI2 和 TXA2 是 PGs 家族中重要的成员，PGI2
通过激动血管内皮和血小板的 IP受体，调节血管舒
张和抑制血小板聚集;TXA2通过激动血管内皮和血
小板的 TP 受体，引起血管收缩，血小板聚集;PGI2 /
TXA2 比例平衡在心脑血管疾病方面起重要作
用［4］。关于 PGI2、TXA2 的报道多集中在心血管方
面，而在神经元中作用研究相对较少。Fang 等［5］研
究发现大鼠局部脑缺血损伤后，PGI2 合酶在梨状皮
层、海马 CA1 区神经元都有高表达，皮层和海马神
经元存在特异性 IP受体亚型，但其表达特征和信号
通路至今尚不清楚［6］，因而 PGI2 和 TXA2 在缺血性
脑损伤的具体作用及机制仍未完全阐明。本研究通
过建立大鼠全脑缺血 /再灌注(global cerebral ische-
mia reperfusion，GCI /Ｒ)损伤模型，观察 PGI2、TXA2
和 PGI2 /TXA2 比值在 GCI /Ｒ 大鼠皮层神经元的时
程变化特征，拟为深入探讨 GCI /Ｒ脑损伤机制提供
理论基础。
1 材料与方法
1． 1 材料
1． 1． 1 动物及分组 64 只清洁级 Sprague-Dawley
♂大鼠，体质量 200 ～ 250 g，由重庆医科大学动物试
·7661·中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin 2013 Dec;29(12) :1667 ～ 71